Фармацевтическая композиция, включающая лумиракоксиб

Фармацевтическая композиция, включающая лумиракоксиб

Реферат

Данное изобретение относится к композициям для лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний и к способам лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний.

В частности, данное изобретение относится к композиции для лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, к композиции, включающей примерно 65% активного агента и пригодной для введения один раз в день, к композиции, включающей в качестве активного агента ингибирующее циклооксигеназу-2 соединение, отличающееся высокой эффективностью ингибирования циклооксигеназы-2 и высокой степенью специфичности ингибирования преимущественно циклооксигеназы-2 при сопоставлении с циклооксигеназой-1. Примером такого соединения служит 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота.

Нестероидные противовоспалительные агенты обычно вводят 2-4 раза в день. Относительно короткий период полувыведения большинства нестероидных противовоспалительных агентов, таких как аспирин, ибупрофен, напроксен и диклофенак, означают, что однократное и даже двукратное введение в день невозможны, если агент не находится в лекарственной форме с регулируемым или продленным высвобождением. Относительно высокие дозы, необходимые для достижения однократного дневного курса общеизвестных нестероидных противовоспалительных агентов, могли бы также привести к побочным эффектам, если бы вводились в лекарственной форме с незамедлительным высвобождением, поэтому существует общее представление о том, что введение один раз в день в лекарственной форме с незамедлительным высвобождением едва ли достижимо.

Неожиданно было идентифицировано соединение, которое может применяться в режиме, основанном на однократном введении в день, и при таком режиме не будет приводить к нежелательному уровню побочных эффектов, в частности не будет причиной неприемлемого уровня побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. В заявке WO 99/11605, опубликованной 11 марта 1999 года, раскрывается 5-алкил-2-ариламинофенилуксусные кислоты и их производные в качестве мощных селективных ингибиторов циклооксигеназы-2. Было найдено, что 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота обладает неожиданным сочетанием отличительных свойств, что делает возможным разработку состава и применение композиции непредвиденным способом. Данный активный агент при введении один раз в день в форме одной таблетки в 400 мг с незамедлительным высвобождением, где активный агент составляет примерно 65% мас. таблетки, обеспечивает эффективную противовоспалительную терапию в течение 24-часового периода без применения наполнителей фармацевтического состава и технологии, обеспечивающих продленное высвобождение, и в форме таблетки, которая по размеру удобна для глотания. Так как было найдено, что лекарственное вещество 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота и ее фармацевтически приемлемые соли обладают плохой сжимаемостью, то неожиданным и непредвиденным оказалось, что в качестве лекарственной формы удалось создать таблетку с нагрузкой препарата между примерно 60% и примерно 70%.

Краткое содержание изобретения

По первому аспекту изобретение направлено на создание композиции для лечения зависимого от циклооксигеназы-2 нарушения или состояния, композиции, включающей:

таблетку незамедлительного высвобождения, содержащую примерно 400 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, где таблетка включает между примерно 60% мас. и 70% мас. 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

По второму аспекту изобретение направлено на создание композиции для лечения зависимого от циклооксигеназы-2 нарушения или состояния композиции, включающей:

(а) таблетку незамедлительного высвобождения, содержащую примерно 400 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, где таблетка включает между примерно 60% мас. и 70% мас. 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, и

(б) печатные инструкции с указанием того, что одна или несколько фармацевтических композиций незамедлительного высвобождения, включающие 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту, вводят перорально один раз в день.

По третьему аспекту изобретение направлено на способ лечения зависимого от циклооксигеназы-2 нарушения или состояния, включающий:

введение примерно 400 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в форме одной таблетки незамедлительного высвобождения, где таблетка содержит между примерно 60% мас. и 70% мас. 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, перорально один раз в день человеку, нуждающемуся в таком лечении.

Подробное описание изобретения

Все патенты, заявки на патенты и другие публикации, упоминаемые в контексте, тем самым намеренно включены во всей их полноте путем цитирования. В случае противоречия между настоящим описанием и материалом, включенным путем цитирования, настоящее описание является регулирующим.

Настоящее изобретение направлено на создание композиции для лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, композиции, включающей ингибирующее циклооксигеназу-2 соединение, отличающееся:

(а) высокой эффективностью ингибирования циклооксигеназы-2, измеряемой способностью соединения в однократной терапевтической дозе обеспечивать облегчение от боли, возникающей при остеоартрите;

(б) периодом полувыведения 3-6 ч; и

(в) высокой степенью специфичности ингибирования преимущественно циклооксигеназы-2 при сопоставлении с циклооксигеназой-1, как определено в анализах на клетках in vitro и описано в заявке WO 99/11605.

Одним из таких соединений является 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)-фенилуксусная кислота, полезность и способы синтеза которой раскрываются в заявке WO 99/11605.

Таким образом, настоящее изобретение направлено на создание таблетки незамедлительного высвобождения, включающей примерно 400 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, где таблетка содержит между примерно 60% мас. и примерно 70% мас. 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли. В особом варианте воплощения изобретения таблетка содержит примерно 65% мас. 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно композиция незамедлительного высвобождения не содержит достаточного количества нерастворимых в воде или полимерных компонентов для придания композиции свойств продленного высвобождения.

Как обсуждается в заявке WO 99/11605, класс соединений, включающий 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту, применим для ослабления боли, лихорадки и воспаления при различных состояниях, включая ревматическую лихорадку, симптомы, ассоциированные с гриппом или другими вирусными инфекциями, обычную простуду, боли в области поясницы и шеи, дисменорею, головную боль, включая мигрень, зубную боль, растяжения и деформации, миозит, невралгию, синовит, артрит, включая остеоартрит и ревматоидный артрит, дегенеративные суставные заболевания, подагру и анкилозирующий спондилоартрит, бурсит, ожоги и травмы после хирургического и стоматологического вмешательств.

Вследствие своей высокой ингибирующей активности в отношении циклооксигеназы-2 (СОХ-2) и/или своей селективности ингибирования СОХ-2 по сравнению с циклооксигеназой-1 (СОХ-1) 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)-фенилуксусная кислота применима также в качестве альтернативы общеизвестным нестероидным противовоспалительным препаратам (NSAID'S), особенно в тех случаях, когда такие (NSAID'S) могут быть противопоказаны, как например пациентам с пептическими язвами, гастритом, регионарным энтеритом, язвенным колитом, дивертикулитом или с анамнезом рецидивирующих желудочно-кишечных повреждений; желудочно-кишечным (GI) кровотечением, нарушениями свертываемости крови, включая анемию, такую как гипопротромбинемию, гемофилию или другими проблемами, ассоциированными с кровотечением (включая те, которые относятся к сниженной или нарушенной функции тромбоцитов); болезнью почек (например, нарушенной почечной функции); тем, которым предстоит хирургическая операция или принимающим антикоагулянты; и тем, которые подвержены индуцируемой NSAID астме.

Фармацевтические композиции незамедлительного высвобождения по настоящему изобретению, применяемые в наборах и способах по изобретению, представляют собой лекарственную форму таблеток "незамедлительного высвобождения". Таблетки по изобретению не имеют ни фармакокинетических, ни физических характеристик лекарственной формы продленного высвобождения. Так, таблетка по изобретению будет быстро распадаться или растворяться, предпочтительно в пределах одного часа с момента введения, и введение таблетки по изобретению будет приводить к быстрому повышению концентрации в плазме крови 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)-фенилуксусной кислоты. Предпочтительно концентрация 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты в плазме крови будет достигать максимума в пределах 2-6 ч после перорального введения и затем будет падать довольно быстро благодаря относительно короткому (3-6 ч) времени полувыведения 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты.

Лекарственные формы, не имеющие свойства незамедлительного высвобождения, которые не охватываются объемом изобретения и не используются в нем, включают среди прочего лекарственные формы отсроченного высвобождения и длительного высвобождения. Лекарственные формы замедленного высвобождения могут далее подразделяться на формы пролонгированного высвобождения и контролируемого высвобождения. Системами отсроченного высвобождения являются те, в которых применяется повторное прерывистое дозирование препарата из одной или нескольких стандартных форм с незамедлительным высвобождением, включенных в одну лекарственную форму. Примеры форм отсроченного высвобождения включают таблетки и капсулы повторного действия и таблетки с растворимым в кишечнике покрытием, где высвобождение в определенное время достигается с помощью создающего барьер покрытия. Лекарственные формы отсроченного высвобождения не обеспечивают или не поддерживают равномерных концентраций препарата в плазме крови, но скорее обеспечивают перемежающиеся максимумы и минимумы концентраций препарата в плазме крови, которые оба являются подходящими в терапевтическом диапазоне препарата.

Лекарственные формы длительного высвобождения включают лекарственные формы, при которых достигается медленное высвобождение препарата в течение продолжительного периода времени. Если лекарственная форма длительного высвобождения может поддерживать постоянную концентрацию препарата в плазме крови, она упоминается в контексте как форма "регулируемого высвобождения". Если она не поддерживает постоянную концентрацию препарата в плазме крови, но поддерживает концентрацию препарата в терапевтическом диапазоне в течение более длительного периода времени, чем это было бы достижимо с лекарственной формой незамедлительного высвобождения, она упоминается в контексте как форма "пролонгированного высвобождения". Таким образом, лекарственные формы регулируемого высвобождения поддерживают относительно постоянную максимальную концентрацию препарата в плазме крови в течение продолжительного периода времени, обычно 12-24 ч; это не относится к композициям по настоящему изобретению.

Обычно пероральные лекарственные формы длительного высвобождения основаны на системе диффузии, системе растворения, осмотической системе или ионообменной системе.

В диффузионных системах скорость высвобождения препарата определяют по его диффузии через нерастворимый в воде полимер. Существует два типа диффузионных устройств: резервуарные устройства, в которых образец препарата окружен полимерной мембраной, и матричные устройства, в которых растворенный или диспергированный препарат равномерно распределен по всей инертной полимерной матрице. Обычные способы, применяемые для изготовления приспособлений резервуарного типа, включают микроинкапсуляцию частиц препарата и нанесение прессованием покрытия на все таблетки или частицы. Как правило, частицы с покрытием, полученные с помощью микроинкапсуляции, образуют систему, в которой препарат содержится в пленке покрытия, а также в сердцевине микрокапсулы. Некоторые вещества, обычно используемые в качестве нерастворимого в воде покрытия, поодиночке или в комбинации, представляют собой задубленный желатин, метилцеллюлозу или этилцеллюлозу, полигидроксиметакрилат, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилацетат и воск.

Матричные устройства обычно изготавливают смешением препарата с матричным материалом и затем прессованием смеси в таблетки. При использовании восковых матриц препарат, как правило, диспергируют в расплавленном воске, который затем застывает, подвергается гранулированию и прессованию в матричные "сердцевины". Матричные системы обычно содержат первоначальную дозу препарата, нанесенную слоем на "сердцевину" препарата-матрицы. Основными типами материалов, используемых в приготовлении матричных устройств, являются нерастворимые пластики, гидрофильные полимеры и соединения жирного ряда. Пластиковые матрицы включают метилакрилат-метилметакрилат, поливинилхлорид и полиэтилен. Гидрофильные полимеры включают метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу в натриевой форме. Соединения жирного ряда включают воск, такой как карнаубский воск и тристеароилглицерин.

Большинство лекарственных форм длительного высвобождения, основанных на растворении, представляют собой или инкапсулированные системы растворения или матричные системы растворения. Инкапсулированные растворяющиеся лекарственные формы могут быть получены или нанесением медленно растворимых полимеров на частицы либо гранулы препарата различной толщины, или микроинкапсуляцией. Общим способом микроинкапсуляции является коацервация, которая включает добавление гидрофильного вещества к коллоидной дисперсии. Гидрофильное вещество, которое покрывает суспендированные частицы, может быть выбрано из огромного разнообразия природных и синтетических полимеров, включая шеллаки, воск, крахмалы, ацетат-фталат (или бутират) целлюлозы или поливинилпирролидон. Как только покрывающее вещество растворяется, весь препарат внутри микрокапсулы незамедлительно становится доступным для растворения и абсорбции, позволяя регулировать высвобождение препарата путем корректирования толщины и скорости растворения покрытия. Если используются три или четыре значения толщины покрытий микрокапсул, которые составляют лекарственную форму, препараты будут высвобождаться в различные, заранее определенные сроки, обеспечивая при отсроченном высвобождении пульсирующий эффект. Если используется широкий диапазон слоев, то может быть достигнута более постоянная концентрация препарата в крови. Инкапсулированные частицы могут быть спрессованы в таблетки или помещены в капсулы.

Лекарственные формы длительного высвобождения на основе матричного растворения получают путем приготовления частиц, включающих препарат и медленно растворимые полимерные частицы. Такие частицы могут быть получены при замораживании препарата с полимером или воском и замораживании орошением частиц или при охлаждении препарата с покрывающей смесью и просеивании. Альтернативно может быть использован способ водной дисперсии, где смесь препарата с наносимым полимером распыляют или помещают в воду, и образующиеся частицы собирают. Частицы препарата с нанесенным полимером затем прессуют в таблетки.

Лекарственные формы, которые зависят от осмотических градиентов, также были применены для обеспечения длительного высвобождения препарата. Обычно такие лекарственные формы включают мембрану, проницаемую для воды, но не для препарата, которая окружает "сердцевину" препарата. Мембрана имеет небольшое отверстие для доставки. Вода протекает через полупроницаемую мембрану, растворяет препарат, который затем выталкивается из лекарственной формы через отверстие для доставки. Веществами, которые могут быть использованы в качестве полупроницаемой мембраны, являются поливиниловый спирт, полиуретан, ацетат целлюлозы, этилцеллюлоза и поливинилхлорид.

Таблетки незамедлительного высвобождения предназначаются для перорального применения.

Неожиданно было найдено, что 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)-фенилуксусная кислота обладает достаточно продолжительным сроком действия у людей, что однократная пероральная доза 400 мг препарата в сутки в форме таблетки незамедлительного высвобождения, которая включает 65% мас. 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты, обеспечит эффективную безопасную противовоспалительную терапию в течение 24-часового периода. Если не углубляться в теорию, то клинические данные позволяют предположить, что воздействие 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты на проявление боли не связано напрямую с концентрацией в плазме, но скорее может определяться концентрациями препарата в компартменте, где выявляется эффект. Такой препарат особенно полезен в терапии хронических заболеваний, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, а также болезнь Альцгеймера и профилактика рака толстой кишки, при которых необходимо принимать препарат каждый день в течение всего срока жизни пациента, поскольку соблюдение режима лечения намного легче при приеме препарата один раз в день.

Было найдено, что 400 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или ее соли являются эффективной обезболивающей дозой. Одна таблетка 400 мг, которую легко проглотить, облегчает соблюдение режима лечения с применением дозы 400 мг один раз в день.

Пригодная таблетка 400 мг должна будет иметь ломкость, меньшую или равную 1%, такую как примерно между 0,1% и примерно 0,6% или примерно между 0,4% и 0,6%; твердость примерно между 130 Н и примерно 260 Н; время дезинтеграции меньше, чем примерно 10 мин; будет высвобождать по меньшей мере 70% препарата за 60 мин при 37°С в 1000 мл фосфатного буфера при рН 8 с 0,1% твином 80; и потребуется сила выталкивания из таблеточного пресса, в котором она формируется, менее чем примерно 1000 Н.

Устойчивость таблетки к дроблению, истиранию или разрушению в условиях хранения, обработки, транспортировки и манипулирования перед применением зависит от ее твердости. Прибором, используемым для измерения твердости таблетки или прочности на раздавливание, служит прибор Шлейюнигера. Определения твердости производят на всем протяжении цикла операций с таблеткой, чтобы выявить необходимость корректировки давления на таблетирующем аппарате. Если таблетка слишком твердая, она может не разрушиться в требуемый период времени или может потребоваться инструкция по растворению; если она слишком мягкая, то не будет выдерживать манипуляции при последующей обработке, такой как операции по нанесению покрытия или упаковке, или дроблению. Нормативами твердости для таблеток по изобретению являются целевое воздействие 190 Н с диапазоном примерно 170-220 Н для среднего значения из 20 "сердцевин", с отдельным диапазоном примерно 130-260 Н.

Как использовано в контексте, временем дезинтеграции является то количество времени, в течение которого таблетка достигает состояния, когда любой остаток таблетки, за исключением нерастворимого покрытия или оболочки капсулы, остающийся на фильтре прибора для исследования, представляет собой мягкую массу, не имеющую ощутимо твердой сердцевины.

Прибор для исследования состоит из блока проволочного сетчатого устройства, имеющего форму корзины, вмещающей шесть незамкнутых сверху и снизу пластиковых трубок, и снизу трубки снабжены фильтром 10 меш, низкого химического стакана на 1000 мл для иммерсионной жидкости, термостатического устройства для нагрева жидкости в интервале 35-39°С и приспособления для поднятия и опускания корзины в иммерсионную жидкость с постоянной периодичностью скорости 29-32 цикла в минуту на расстояние не менее чем 5,3 см и не более чем 5,7 см. Объем жидкости в сосуде таков, что при ходе вверх высшая точка проволочной сетки остается по крайней мере на 2,5 см ниже поверхности жидкости и погружается не менее чем на 2,5 см от дна сосуда при ходе вниз. Время, требуемое для хода вверх, равно времени, требуемому для хода вниз, и изменение направления хода является плавным переходом, а не резким изменением направления движения. Корзиночный блок движется вертикально вдоль своей оси. Нет существенного горизонтального движения или отклонения оси от вертикали. Для исследования дезинтеграции в каждую из шести трубок корзины помещают таблетку, и прибор функционирует с использованием поддерживаемой при 37°С воды в качестве иммерсионной жидкости. Конечная точка исследования является индикаторной, когда любой сохранившийся остаток представляет собой мягкую массу, не имеющую ощутимо мягкой сердцевины.

Таблетки по изобретению обладают такими свойствами высвобождения препарата, что в растворяющей среде, состоящей из 1000 мл фосфатного буфера (рН 8,0) с 0,1% твином 80, при перемешивании при 50 об/мин по меньшей мере 70% препарата растворяется за 60 мин. Наиболее предпочтительно 75% препарата растворяется за 15 мин.

Пример 1

Для создания композиции с высокой лекарственной нагрузкой 400 мг активного вещества оценивали параллельно методики грануляции с высоким сдвигом и грануляции с распылением. Лекарственное вещество гранулировали с раствором повидона. Использовали концентрации повидона 4% (лекарственная нагрузка 96%) и 8% (лекарственная нагрузка 92%). Грануляты сушили и дробили, просеивая через сито 20 меш (0,84 мм). Части гранулятов, которые удерживались на уровне 60 меш (0,25 мм) и 80 меш (0,175 мм), смешивали и подвергали сжатию на прессе Carver. Использовали круглое с плоской гранью 11 мм и скошенным краем приспособление и силу сжатия в диапазоне 2-20 кН (килоньютон), чтобы получить компрессионный профиль. Увеличение прочности на растяжение оценивали с помощью определения жесткости прессованной порошковой заготовки при измельчении. Увеличение силы от 2 кН до 10 кН приводило к более жестким прессованным порошковым заготовкам с прочностью на растяжение в диапазоне 78 Н до 137 Н. Оценки проводили два раза. Прочность на растяжение прессованных порошковых заготовок, гранулированных с 8% повидоном, немного выше, чем прессованных заготовок, гранулированных с 4% повидоном. Однако при обеих концентрациях не было существенного различия в значениях жесткости, наблюдаемых между гранулами, которые были получены или при грануляции с распылением или при грануляции с высоким сдвигом.

Далее проводили эксперименты по переработке данных гранул в подходящие лекарственные формы и оценивали сжимаемость. Поскольку требовалось сделать таблетку как можно меньше, оценивали три разных уровня лекарственной нагрузки. Изучали лекарственную нагрузку с использованием 85%, 75% и 65% активного ингредиента. Это осуществляли по методикам как грануляции со сдвигом, так и грануляции распылением. Лекарственное вещество гранулировали с раствором повидона. Затем гранулят сушили и измельчали. Следующие компоненты прибавляли экстрагранулярно к измельченным гранулятам: микрокристаллическую целлюлозу (РН 102), кроскармеллозу в натриевой форме и стеарат магния. Смеси подвергали сжатию на прессе Beta, используя соответствующие инструментальные габариты, и изучали сжимаемость.

Первой оценивали самую высокую лекарственную нагрузку при 85% активного ингредиента. Полученные профили сжатия демонстрировали, что способ грануляции с высоким сдвигом при увеличении применяемой силы приводит к более жестким таблеткам. Силы сжатия более чем 12 килоньютон (кН) вызывали расслоение 85% активных таблеток. Для сравнения расслоение наблюдалось при силе более чем 9 кН для образца, полученного грануляцией с распылением. Обе лекарственные формы с лекарственной нагрузкой 85% приводили к высоким показателям ломкости при превышении 2% после 200 падений. Ломкость служит мерой хрупкости таблеток и измеряется путем взвешивания таблеток до и после того, как они были подвергнуты "падению", и делением разницы между массой таблетки до падения и массой таблетки после падения на массу таблетки до падения, и умножением на 100. Ломкость измеряли, используя определитель ломкости, который представляет собой вращающийся барабан, при каждом обороте которого находящиеся в нем таблетки отбрасываются на расстояние 6 дюймов. Обычно в каждом тесте на ломкость использовали примерно 20 таблеток. Приемлемую ломкость описывали как не превышающую 1%. Соответственно сжимаемость была неудовлетворительной при лекарственной нагрузке 85%.

Оценивали лекарственную нагрузку при 75% и 65% активного ингредиента. Серия, полученная при грануляции с высоким сдвигом, при использованной силе сжатия имела лучшую сжимаемость, чем серия грануляции с распылением. Таблетки слоились при измельчении при силе 16 кН для способа грануляции с высоким сдвигом по сравнению с образованием слоев при силе 12 кН для серии грануляции с распылением. Хотя значения ломкости были еще неприемлемо высоки после 500 падений, данные этих экспериментов допускают, что лекарственная нагрузка 65% может обеспечить таблетки с удовлетворительными свойствами сжатия. Грануляция с высоким сдвигом при лекарственной нагрузке 65% выбрана для дальнейшего создания лекарственной формы.

Оценка лекарственных форм в виде таблеток по 400 мг была основана на стандартной массе сердцевин 615 мг, содержащих 400 мг лекарственного вещества, которое составляет лекарственную нагрузку 65,04%, с повидоном в качестве связующего вещества. Дезинтегрирующее вещество (кроскармеллоза в форме натриевой соли) распределяется равномерно в интрагранулярной и экстрагранулярной части. Экстрагранулярная часть дезинтегрирует таблетки в гранулы, а интрагранулярная часть уменьшает гранулы до еще более мелких частиц, благоприятствуя растворению и высвобождению. Наполнитель, микрокристаллическую целлюлозу (РН 102), прибавляли экстрагранулярно, как стеарат магния, используемый в качестве смазывающего вещества. Изучали три составных элемента лекарственной формы на трех разных уровнях и оценивали пять характеристик. Они приведены в таблице 1.

Таблица 1.
Переменные составляющие лекарственной формы и характеристики
Составные элементы	Уровни	Характеристики
Связующее вещество (поливинилпирролидон, повидон К30)	4%, 6%, 8%	Сжимаемость
Дезинтегрирующее вещество (кроскармеллоза в натриевой форме, Ac-Di-Sol®)	2%, 4%, 1,5%	Сила выталкивания
Смазывающее вещество (стеарат магния)	0,5%, 1%, 1,5%	Время дезинтеграции Скорость растворения

Таблетки получали путем первоначального растворения связующего поливинилпирролидона в воде. Прибавляли лекарственное вещество и кроскармеллозу в натриевой форме в миксер Gral и перемешивали. Данную смесь гранулировали, используя раствор поливинилпирролидона. Полученный влажный гранулят сушили в сушильном аппарате с кипящим слоем и просеивали, используя осциллирующее сито 18 меш. Микрокристаллическую целлюлозу (авицел РН-102, NF) и кроскармеллозу в натриевой форме просеивали с использованием сита 18 меш, смешивали с просеянным высушенным гранулятом поливинилпирролидона, лекарственного вещества и кроскармеллозы в натриевой форме. Затем полученную смесь смешивали со стеаратом магния, который был просеян через сито 18 меш. Образующуюся конечную смесь затем подвергали сжатию на таблеточной прессе. Экспериментальную разработку из восьми циклов проводили с двумя повторяющимися циклами (цикл 7 и 8). В таблице 2 показаны экспериментальные циклы.

Таблица 2.
Экспериментальные циклы
№ эксперимента	Связующее вещество (%)	Дезинтегрирующее вещество (%)	Смазывающее вещество (%)
1	4	6	1
2	8	2	1
3	7,5	2	1,5
4	4,5	6	0,5
5	8	2,5	0,5
6	4	5,5	1,5
7	6	4	1
8	6	4	1

Следующие условия процедуры выдерживали одинаково для всех восьми экспериментов. Они включали:

оборудование:	Миксер Gral 10L, сушилка GPCG,
	измельчитель Frewitt, V-смеситель, пресс Beta;
количество воды:	18,5% мас. от суммы лекарственного
	вещества, кроскармеллозы в натриевой форме и повидона;
скорость прибавления	3 мин 30 сек для всех серий;
связующего вещества:
время грануляции:	Между 30 сек и 5 мин;
температура высушивания:	50°С
остаточная влага:	0,5-2% [потеря при высушивании (LOD), %]
измерение меш:	стандарт США №18 (1,0 мм)
инструмент для таблеток	овалоид 17×6,7 мм с NVTRD без выпуклости
	на одной стороне и 984 на другой стороне
таблеточный пресс	пресс Бета с системой гравитационной подачи
скорость таблеточного пресса	75-80 об/мин

Для получения профилей сжатия таблетки прессовали при различных воздействиях. Силы сжатия и выталкивания контролировали при прессовании, используя таблеточный пресс, оснащенный измерительной аппаратурой. Оценивали также ломкость, время дезинтеграции и растворение сердцевин. В таблице 3 приведены данные для восьми экспериментов при воздействии 13-16 кН.

Таблица 3.
Данные физической характеристики экспериментальных циклов
Сила сжатия (кН)	Твердость (Н)	Сила выталкивания (Н)	Время дезинтеграции (мин:сек)	Растворение при 15 мин(%)	Растворение при 60 мин(%)	Ломкость (%)
14,9	195	590	1:48-2:42	81,9	93,4	1,26
14,8	166	546	9:30-10:18	73,7	85,1	1,30
14,5	177	511	8:32-10:13	73,1	83,9	1,03
15,2	187	648	3:05-3:50	81,8	89.5	0,90
14,6	188	583	8:45-9:20	67,5	87,0	0,40
13,9	167	542	2:07-2:28	74,6	90,0	2,45
13,9	186	526	5:15-5:58	75:6	90.1	1,02
13,6	175	516	4:47-5:32	78,5	87,6	0,83

Ломкость измеряли после 500 падений, и приемлемый стандарт растворения составил 70% за 60 мин. Наблюдали, что связывающее вещество и дезинтегрирующее вещество оказывали значительное воздействие на время дезинтеграции, растворение, твердость и силы выталкивания. Несмотря на разные уровни связующего вещества и дезинтегрирующего вещества, все партии проходили испытание на растворение (точка Q, означающая 70% высвобождения препарата за 60 мин). Уровни смазывающего вещества оказывали значительное воздействие на ломкость после 500 падений, но не оказывали значительного воздействия на силы выталкивания. Для дальнейшего определения оптимальных характеристик ломкость, оптимизированная в качестве такой характеристики, считалась наиболее важной для успешного масштабирования и создания таблеток с устойчивым покрытием. Ломкость менее чем 1% (предпочтительно около 0,4-0,6%) после 500 падений является объектом для оптимизации. В таблице 4 перечислены ограничения по приемлемым свойствам таблетки.

Таблица 4.
Ограничения по свойствам таблетки
Характеристики	Ограничения
Ломкость	Менее чем 1%
Твердость	Выше чем 147 Н
Время дезинтеграции	Менее чем 9 мин
Растворение (через 15 мин)	75% высвобождения препарата за 15 мин
Сила выталкивания	Менее чем 1000 Н

Таблица 5.
Оптимизированные уровни агентов и прогнозируемые характеристики
Оптимизированные уровни агентов	Прогнозируемые характеристики
Связующее вещество 6,55%	Ломкость 0,5%
Дезинтегрирующее вещество 4,26%	Твердость 193 Н
Смазывающее вещество 0,42%	Растворение 75% через 15 мин

Оптимизированная лекарственная форма производится при содержании связующего вещества 6,55%, дезинтегрирующего вещества 4,26% и смазывающего вещества 0,42%, что обеспечивает свойства, приведенные ниже в таблице 6.

Таблица 6.
Наблюдаемые и прогнозируемые значения характеристик оптимизированной лекарственной формы при силе сжатия 14 кН
Характеристики	Наблюдаемые
Ломкость	0,72%
Твердость	179 Н (170-190)
Сила выталкивания	688 Н
Время дезинтеграции (мин:сек)	6:54-7:28
Растворение через 15 мин	75,5%

Оптимизированная лекарственная форма в дальнейшем подвергается напряженному в отношении ломкости состоянию путем повышения концентрации смазывающего вещества до 0,75%. Твердость, растворение и время дезинтеграции не испытывают влияния повышения концентрации смазывающего вещества. Однако ломкость выше при компрессионной силе 14 кН. Повышение силы сжатия до 16 кН приводит к приемлемой ломкости (0,47%).

Оптимизированная лекарственная форма приведена в таблице 7 с данными о составе в % мас./мас. и мг/дозу. Это большая серия с объемом 50000 таблеток, изготовленных в миксере Gral на 75 л. Исходя из данных, полученных при разработке серий, небольшие изменения в концентрациях наполнителей не окажут влияния на общие свойства продукта.

Таблица 7.
Оптимизированный состав композиции
% мас./мас.	Ингредиент	мг/дозу
Грануляция
65,04	Лекарственное вещество	400,0
2,15	Кроскармеллоза в натриевой форме NF (Ac-Di-Sol®)	13,20
6,60	Повидон К30, Фармакопея США	40,60
18,12	Очищенная вода. Фармакопея США*	Qs
Смешивание
23,56	Микрокристаллическая целлюлоза NF (авицел® РН-102)	144,90
2,15	Кроскармеллоза в натриевой форме NF (Ac-Di-Sol®)	13,20
0,50	Магния стеарат NF (растительный источник)	3,10
Нанесение пленки
84,44	Опадри®, Global White 00F 18296	15,20
13,90	Опадри®, Global Red 00F 15613	2,50
1,51	Опадри®, Global Black 00F 17713	0,3
	Очищенная вода. Фармакопея США*	Qs
Масса покрытой пленкой таблетки	633,00
* Не появляется в конечном продукте. Процент прибавляемой воды, используемой для грануляции, основывается на сухой массе лекарственного вещества и кроскармеллозы в натриевой форме.

Серию гранулировали, как описано выше для разработки серий. Гранулят сушили до остаточной влажности в пределах 1,5-2,5% потери при высушивании (LOD). Методика лекарственной формы такая же, как для разработки серий, как описано выше, за исключением дополнительного этапа нанесения пленки с опадри® в аппарате для нанесения покрытия. Порошки для покрытия (опадри) смешивали с очищенной водой для получения 15% мас./мас. суспензии для нанесения покрытия. Таблетки покрывали пленкой кроющей суспензии в аппарате для нанесения покрытия, используя на входе температуру воздуха 60-75°С. Основываясь на данных по ломкости, использовали заданную твердость 190 Н (170-210 Н), которая соответствовала силе 18 кН (16-20 кН), чтобы спрессовать остаток серии, результатом чего была приемлемая ломкость (менее чем 0,5%) и время дезинтеграции менее чем 5 мин. Сила выталкивания была приблизительно 800 Н на протяжении всего цикла сжатия. Это показывает, что смазка была адекватно введена в смесь. Никакого скола/прилипания не наблюдалось на штампуемых поверхностях после 225 мин цикла сжатия. Таким образом, меньшего размера таблетка с высокой лекарственной нагрузкой (65%) достижима при использовании технологии грануляции с высоким сдвигом, использовании овалоидного инструмента 17×6,7 мм для получения таблеток с приемлемыми твердостью, ломкостью, временем дезинтеграции и характеристиками растворения.

Кроме того, составы таблеток могут содержать 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)бензиловый спирт