Новые пиридиновое производное и пиримидиновое производное (1)

Новые пиридиновое производное и пиримидиновое производное (1)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новому пиридиновому производному и новому пиримидиновому производному, их солям или гидратам, обладающим ингибиторной активностью по отношению к рецептору фактора роста гепатоцитов, противоопухолевой активностью, ингибиторной активностью по отношению к ангиогенезу, ингибиторной активностью по отношению к раковым метастазам и т.п.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описано, что сверхэкспрессия рецептора фактора роста гепатоцитов (далее упоминается как "HGFR") наблюдается в опухолях разных видов, таких как рак поджелудочной железы, рак желудка, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, рак простаты, рак легкого, рак почек, опухоль мозга или рак яичников (непатентный документ 1). Полагают, что HGFR, экспрессирующийся в указанных раковых клетках, участвует в злокачественном развитии раковых тканей (аберрантный рост, инвазия или рост метастаз), поскольку HGFR вызывает аутофосфорилирование внутриклеточной тирозинкиназы, которое происходит конститутивно или в результате стимуляции фактором роста гепатоцитов (далее упоминается как HGF).

Также описано, что HGFR экспрессируется в клетках эндотелия сосудов и участвует в опухолевом ангиогенезе, поскольку HGF стимулирует пролиферацию и миграцию клеток эндотелия сосудов, опосредованную HGFR (непатентный документ 2).

Кроме того, описано, что NK4, пептидный антагонист HGF, блокирует сигнал HGF-HGFR, ингибируя инвазию раковых клеток и опухолевый ангиогенез (непатентные документы 3 и 4).

Следовательно, полагают, что соединение, обладающее ингибиторной активностью по отношению к HGFR, можно использовать в качестве противоопухолевого средства, ингибитора ангиогенеза или ингибитора роста раковых метастаз.

Низкомолекулярные соединения, обладающие ингибиторной активностью по отношению к HGFR, раскрываются в патентных документах 1, 2 и 3. Однако в патентном документе 1 раскрываются индолиноновые производные, в патентном документе 2 раскрываются хинолиновые производные и хиназолиновые производные, а в патентном документе 3 раскрываются производные имидазола; таким образом, соединения, раскрытые в указанных документах, явно отличаются по структуре от пиридиновых производных и пиримидиновых производных настоящего изобретения.

В патентном документе 4 раскрываются производные пиридина и пиримидина, подобные по структуре соединениям настоящего изобретения. Однако в патентном документе 4 не раскрывается ингибиторная активность описываемых в нем соединений, а также соединений настоящего изобретения, по отношению к HGFR.

[Патентный документ 1] WO 02/096361

[Патентный документ 2] WO 03/000660

[Патентный документ 3] WO 03/087026

[Патентный документ 4] WO 02/032872

[Непатентный документ 1] Oncology Reports, 5, 1013-1024 (1998)

[Непатентный документ 2] Advances in Cancer Research, 67, 257-279 (1995)

[Непатентный документ 3] British Journal of Cancer, 84, 864-873 (2001)

[Непатентный документ 4] Cancer Sci., 94, 321-327 (2003)

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Объектом настоящего изобретения является соединение, обладающее противоопухолевой активностью, ингибиторной активностью по отношению к ангиогенезу или ингибиторной активностью по отношению к раковым метастазам, причем данная активность обусловлена ингибированием абберантного клеточного роста, морфологических изменений и гипермобильности посредством модулирования активности HGFR in vivo.

В результате кропотливых исследований по указанной выше теме авторы настоящего изобретения успешно синтезировали новые пиридиновые производные и пиримидиновые производные, представленные формулой (I), их соли или гидраты, и обнаружили, что данные соединения, их соли или гидраты обладают замечательной ингибиторной активностью по отношению к HGFR, а также противоопухолевой активностью, ингибиторной активностью по отношению к ангиогенезу или ингибиторной активностью по отношению к раковому метастазированию, что и составило предмет настоящего изобретения.

А именно, настоящее изобретение предлагает следующее.

[1] Соединение, представленное нижеследующей формулой, его соль или гидрат:

где R¹ обозначает C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, C_1-6алкокси, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу или группу, представленную формулой -NR^11aR^11b, причем R¹ может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B, где R^11a и R^11b могут быть одинаковыми или разными и каждый из них обозначает водород, C_1-6алкил, C_3-6алкенил, C_3-6алкинил, C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, C_1-6алкокси, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, причем R^11a и R^11b могут быть замещены заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B;

R² и R³ обозначают водород;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или разными и каждый из них обозначает водород, галоген, гидроксил, циано, трифторметил, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_1-6алкокси, амино, моно-C_1-6алкиламино, ди-C_1-6алкиламино или группу, представленную формулой -CO-R¹², где R¹² обозначает водород, гидроксил, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, амино, моно-C_1-6алкиламино или ди-C_1-6алкиламино;

R⁸ обозначает водород или C_1-6алкил;

R⁹ обозначает C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, C_3-10циклоалкил-C_1-6алкил, C_6-10арил-C_1-6алкил, C_1-6алкокси, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, 5-10-членный гетероарил-C_1-6алкил, 3-10-членный неароматический гетероциклический C_1-6алкил или группу, представленную формулой -NR^11aR^11b, причем R⁹ может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B, где R^11a и R^11b имеют указанное выше значение;

V¹ и V² могут быть одинаковыми или разными и каждый из них обозначает кислород или серу;

W обозначает группу, представленную формулой -N(R^W3)-, где R^W3 обозначает водород или C_1-6алкил;

X обозначает группу, представленную формулой -C(R¹⁰)=, или азот, где R¹⁰ обозначает водород, галоген, циано, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил или группу, представленную формулой -CO-R¹², где R¹² имеет указанное выше значение; и

Y обозначает кислород, серу, сульфинил, сульфонил или группу, представленную формулой -N(R^Y)-, где R^Y обозначает водород или C_1-6алкил,

где замещающая группа A включает в себя галоген, гидроксил, меркапто, нитро, циано и оксо;

где замещающая группа B включает в себя C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, C_1-6алкокси, C_3-6алкенилокси, C_3-6алкинилокси, C_3-10циклоалкокси, C_6-10арилокси, 5-10-членный гетероарилокси, 4-10-членную неароматическую гетероциклическую оксигруппу, C_1-6алкилтио, C_3-6алкенилтио, C_3-6алкинилтио, C_3-10циклоалкилтио, C_6-10арилтио, 5-10-членный гетероарилтио, 4-10-членную неароматическую гетероциклическую тиогруппу и группу, представленную формулой -T¹-T²-T³, причем каждая группа из замещающей группы B может быть замещена заместителем, выбранным из замещающей группы C, где T¹ обозначает прямую связь или C_1-6алкилен, T² обозначает карбонил, сульфинил, сульфонил, группу, представленную формулой -C(=O)-O-, группу, представленную формулой -O-C(=O)-, группу, представленную формулой -SO₂-O-, группу, представленную формулой -O-SO₂-, группу, представленную формулой -NR^T1-, группу, представленную формулой -C(=O)-NR^T1-, группу, представленную формулой -NR^T1-C(=O)-, группу, представленную формулой -SO₂-NR^T1-, или группу, представленную формулой -NR^T1-SO₂-, T³ обозначает водород, C_1-6алкил, C_3-6алкенил, C_3-6алкинил, C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, а R^T1 обозначает водород или C_1-6алкил; и

где замещающая группа C включает в себя галоген, гидроксил, меркапто, нитро, циано, оксо, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, C_1-6алкокси и C_1-6алкилтио.

[2] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ обозначает C_1-6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B, описанной в пункте [1].

[3] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ обозначает C_1-6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из замещающей группы D,

где замещающая группа D включает в себя амино, моно-C_1-6алкиламино и ди-C_1-6алкиламино.

[4] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ обозначает 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B, описанной в пункте [1].

[5 Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ обозначает группу, представленную формулой (II):

где a обозначает целое число от 1 до 4,

или группу, представленную формулой (III):

где b обозначает целое число от 1 до 3, а Z обозначает кислород, серу, карбонил, сульфонил или группу, представленную формулой -NR^Z-, где R^Z обозначает водород или C_1-6алкил,

причем группы, представленные формулами (II) или (III), могут быть замещены заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B, описанной в пункте [1].

[6] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ обозначает азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, азепан-1-ил, пиперазин-1-ил, диазепан-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил или 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, причем каждая из вышеуказанных групп может быть замещена заместителем, выбранным из замещающей группы E,

где замещающая группа E включает в себя галоген, гидроксил, меркапто, циано, формил, оксо, C_1-6алкил, C_3-10циклоалкил, C_1-6алкокси, амино, моно-C_1-6алкиламино, ди-C_1-6алкиламино, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, диазепанил и группу, представленную формулой -T⁴-T⁵, где T⁴ обозначает карбонил или сульфонил, а T⁵ обозначает C_1-6алкил, C_3-10циклоалкил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, гидроксил, C_1-6алкокси, амино, моно-C_1-6алкиламино или ди-C_1-6алкиламино,

где каждая группа из замещающей группы E может быть замещена гидроксилом, C_1-6алкилом, ди-C_1-6алкиламино, азетидинилом или пирролидинилом.

[7] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ обозначает азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, азепан-1-ил, пиперазин-1-ил, диазепан-1-ил или морфолин-4-ил, причем каждая из вышеуказанных групп может быть замещена заместителем, выбранным из замещающей группы E',

где замещающая группа E' включает в себя метил, этил, диметиламино, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил и пиперазинил,

где каждая группа из замещающей группы E' может быть замещена гидроксилом, метилом, диметиламино, азетидинилом или пирролидинилом.

[8] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ обозначает группу, представленную формулой -NR^11aR^11b, где R^11a и R^11b имеют такое же значение, как и в пункте [1].

[9] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ обозначает группу, представленную формулой -NR^11cR^11d, где R^11c обозначает водород или C_1-6алкил, а R^11d обозначает C_1-6алкил или группу, представленную формулой (IV):

где c обозначает целое число от 1 до 3, а Z¹ обозначает кислород, серу, карбонил, сульфонил или группу, представленную формулой -NR^Z1-, где R^Z1 обозначает водород или C_1-6алкил, а R^11d может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B, описанной в пункте [1].

[10] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ обозначает группу, представленную формулой -NR^11eR^11f, где R^11e обозначает водород или C_1-6алкил, а R^11f обозначает C_1-6алкил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил или тетрагидропиран-4-ил, причем R^11f может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы E, указанной в пункте [6].

[11] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ обозначает группу, представленную формулой -NR^11gR^11h, где R^11g обозначает водород или метил, а R^11h обозначает н-пропил, н-бутил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил или тетрагидропиран-4-ил, причем R^11h может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы E",

где замещающая группа E" включает в себя метил, этил, н-пропил, ацетил, диметиламино, диэтиламино, азетидинил, пирролидинил и пиперазинил,

где каждая группа из замещающей группы E" может быть замещена метилом или диметиламино.

[12] Соединение по любому из пунктов [1]-[11], его соль или гидрат, где R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или разными, причем каждый из них обозначает водород, галоген или C_1-6алкил.

[13] Соединение по любому из пунктов [1]-[12], его соль или гидрат, где R⁸ обозначает водород.

[14] Соединение по любому из пунктов [1]-[13], его соль или гидрат, где V¹ обозначает кислород.

[15] Соединение по любому из пунктов [1]-[14], его соль или гидрат, где X обозначает группу, представленную формулой -C(R^10a)=, где R^10a обозначает водород, галоген или циано.

[16] Соединение по любому из пунктов [1]-[14], его соль или гидрат, где X обозначает азот.

[17] Соединение по любому из пунктов [1]-[16], его соль или гидрат, где Y обозначает кислород.

[18] Соединение по любому из пунктов [1]-[17], его соль или гидрат, где V² обозначает серу.

[19] Соединение по любому из пунктов [1]-[17], его соль или гидрат, где W обозначает группу, представленную формулой -NH-, а V² обозначает серу.

[20] Соединение по любому из пунктов [1]-[17], его соль или гидрат, где V² обозначает кислород.

[21] Соединение по любому из пунктов [1]-[17], его соль или гидрат, где W обозначает группу, представленную формулой -NH-, а V² обозначает кислород.

[22] Соединение по любому из пунктов [1]-[21], его соль или гидрат, где R⁹ обозначает C_1-6алкил, C_3-10циклоалкил, C_3-10циклоалкил-C_1-6алкил, C_6-10арил-C_1-6алкил, 5-10-членный гетероарил-C_1-6алкил или 3-10-членный неароматический гетероциклический-C_1-6алкил, а R⁹ может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B, описанной в пункте [1].

[23] Соединение по любому из пунктов [1]-[21], его соль или гидрат, где R⁹ обозначает C_3-10циклоалкил-C_1-6алкил или C_6-10арил-C_1-6алкил, причем R⁹ может быть замещен заместителем, выбранным из замещающей группы A или замещающей группы B, описанной в пункте [1].

[24] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пункту [1], его соль или гидрат.

[25] Ингибитор рецептора фактора роста гепатоцитов, содержащий соединение по пункту [1], его соль или гидрат.

[26] Ингибитор ангиогенеза, содержащий соединение по пункту [1], его соль или гидрат.

[27] Противоопухолевое средство, содержащее соединение по пункту [1], его соль или гидрат.

[28] Противоопухолевое средство по пункту [27], где опухоль представляет собой рак поджелудочной железы, рак желудка, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, рак простаты, рак легких, рак почек, рак мозга или рак яичников.

[29] Ингибитор ракового метастазирования, содержащий соединение по пункту [1], его соль или гидрат.

[30] Способ профилактики или лечения заболевания, основанный на ингибировании рецептора фактора роста гепатоцитов, который включает в себя введение пациенту фармакологически эффективной дозы соединения по пункту [1], его соли или гидрата.

[31] Способ профилактики или лечения заболевания, основанный на ингибировании ангиогенеза, который включает в себя введение пациенту фармакологически эффективной дозы соединения по пункту [1], его соли или гидрата.

[32] Способ профилактики или лечения опухоли, который включает в себя введение пациенту фармакологически эффективной дозы соединения по пункту [1], его соли или гидрата.

[33] Способ профилактики или лечения опухоли по пункту [32], где опухоль представляет собой рак поджелудочной железы, рак желудка, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, рак простаты, рак легких, рак почек, рак мозга или рак яичников.

[34] Способ профилактики или лечения ракового метастазирования, который включает в себя введение пациенту фармакологически эффективной дозы соединения по пункту [1], его соли или гидрата.

[35] Применение соединения по пункту [1], его соли или гидрата, в промышленном получении ингибитора рецептора фактора роста гепатоцитов.

[36] Применение соединения по пункту [1], его соли или гидрата, в промышленном получении ингибитора ангиогенеза.

[37] Применение соединения по пункту [1], его соли или гидрата, в промышленном получении противоопухолевого средства.

[38] Применение по пункту [37], где опухоль представляет собой рак поджелудочной железы, рак желудка, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, рак простаты, рак легких, рак почек, рак мозга или рак яичников.

[39] Применение соединения по пункту [1], его соли или гидрата, в промышленном получении ингибитора ракового метастазирования.

Ниже приводится определение используемых в данном документе символов и терминов, а также подробное описание настоящего изобретения.

Некоторые структурные формулы соединений, приведенные в настоящем описании для удобства, представляют только одну изомерную форму, однако данное изобретение охватывает все геометрические изомеры, а также оптические изомеры на основе асимметричных атомов углерода, стереоизомеры и таутомеры, а также смеси данных изомеров, которые относятся к указанным структурам, не ограничиваясь какими-либо формулами, приведенными для удобства. Таким образом, соединения данного изобретения включают в себя все оптически активные или рацемические формы соединений, содержащих асимметричные атомы углерода, без особых ограничений по данному изобретению. Если соединения могут существовать в полиморфных кристаллических формах, ограничения по данным формам также отсутствуют, и соединения могут находиться в одной кристаллической форме, или в смеси разных кристаллических форм, в то же время в объем настоящего изобретения включены ангидраты и гидраты соединений данного изобретения.

Так называемый метаболит, который представляет собой соединение, образующееся из соединения настоящего изобретения в результате метаболизма в живом организме посредством окисления, восстановления, гидролиза, конъюгации и других процессов, а также так называемое пролекарство, которое представляет собой соединение, превращающееся в результате метаболизма в живом организме посредством окисления, восстановления, гидролиза, конъюгации и других процессов, в соединение настоящего изобретения, тоже входят в объем формулы настоящего изобретения.

Термин "соль" включает в себя соль неорганической кислоты, соль органической кислоты, соль неорганического основания, соль органического основания и соль кислой или основной аминокислоты, среди которых предпочтительной является фармакологически приемлемая соль.

Предпочтительная соль неорганической кислоты включает в себя, например, соль хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты и фосфорной кислоты. Предпочтительная соль органической кислоты включает в себя, например, соль уксусной кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, стеариновой кислоты, бензойной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты.

Предпочтительная соль неорганического основания включает в себя, например, соль щелочного металла, такую как соль натрия и соль калия, соль щелочноземельного металла, такую как соль кальция и соль магния, соль алюминия и соль аммония. Предпочтительная соль органического основания включает в себя, например, соль диэтиламина, диэтаноламина, меглумина и N,N-дибензилэтилендиамина.

Предпочтительная соль кислой аминокислоты включает в себя, например, соль аспарагиновой кислоты и глутаминовой кислоты. Предпочтительная соль основной аминокислоты включает в себя, например, соль аргинина, лизина и орнитина.

Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или иод.

Термин "C_1-6алкил" обозначает алкил с прямой или разветвленной цепью, который содержит от 1 до 6 атомов углерода и включает в себя, в качестве конкретных примеров, метил, этил, 1-пропил (н-пропил), 2-пропил (изо-пропил), 2-метил-1-пропил (изо-бутил), 2-метил-2-пропил (т-бутил), 1-бутил (н-бутил), 2-бутил (втор-бутил), 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2-метил-3-пентил, 3-метил-3-пентил, 2,3-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2,2-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, 3,3-диметил-2-бутил, и 2,3-диметил-2-бутил.

Термин "C_2-6алкенил" обозначает алкенил с прямой или разветвленной цепью, который содержит одну двойную связь, от 2 до 6 атомов углерода, и включает в себя, в качестве конкретных примеров, этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, пентенил и гексенил.

Термин "C_3-6алкенил" обозначает алкенил с прямой или разветвленной цепью, который содержит одну двойную связь, от 3 до 6 атомов углерода, и включает в себя, в качестве конкретных примеров, 2-пропенил (аллил), 2-бутенил, 3-бутенил, пентенил и гексенил.

Термин "C_2-6алкинил" обозначает алкинил с прямой или разветвленной цепью, который содержит одну тройную связь, от 2 до 6 атомов углерода, и включает в себя, в качестве конкретных примеров, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, пентинил и гексинил.

Термин "C_3-6алкинил" обозначает алкинил с прямой или разветвленной цепью, который содержит одну тройную связь, от 3 до 6 атомов углерода, и включает в себя, в качестве конкретных примеров, 2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, пентинил и гексинил.

Термин "C_1-6алкилен" обозначает двухвалентную группу, образовавшуюся в результате отщепления еще одного любого атома водорода от "C_1-6алкила", определенного выше, и включает в себя, в качестве конкретных примеров, метилен, 1,2-этилен, 1,1-этилен, 1,3-пропилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен.

Термин "C_3-10циклоалкил" обозначает моно- или ди-циклицескую насыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, и включает в себя, в качестве конкретных примеров, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, бицикло[2.1.0]пентил, бицикло[3.1.0]гексил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[4.1.0]гептил, бицикло[2.2.1]гептил (норборнил), бицикло[3.3.0]октил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[4.3.0]нонил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[4.4.0]децил (декалил) и бицикло[3.3.2]децил.

Термин "C_6-10арил" обозначает ароматическую углеводородную циклическую группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, и включает в себя, в качестве конкретных примеров, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил и гепталенил.

Термин "гетероатом" обозначает азот, кислород или серу.

Термин "5-10-членный гетероарил" обозначает ароматическую циклическую группу, содержащую от 5 до 10 атомов, образующих цикл, и от 1 до 5 гетероатомов, и включает в себя, в качестве конкретных примеров, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, фуразанил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, пуринил, птеридинил, хинолил, изохинолил, нафтилидинил, хиноксалинил, циннолинил, хиназолинил, фталазалинил, имидазопиридил, имидазотиазолил, имидазоксазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, бензотиадиазолил, бензоксадиазолил, пиридопиримидинил, бензофурил, бензотиенил и тиенофурил.

Предпочтительные примеры "5-10-членного гетероарила" включают в себя фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил и пиримидинил.

Термин "3-10-членная неароматическая гетероциклическая группа" обозначает

(1) моноциклическую или бициклическую неароматическую гетероциклическую группу,

(2) содержащую от 3 до 10 атомов в цикле,

(3) содержащую от 1 до 2 гетероатомов среди атомов цикла,

(4) необязательно содержащую от 1 до 2 двойных связей в цикле,

(5) необязательно содержащую от 1 до 3 карбонильных, сульфинильных или сульфонильных групп в цикле.

Если группа содержит атом азота в цикле, азот может образовывать связь, не участвующую в формировании цикла. Данная группа включает в себя, в качестве конкретных примеров, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, азоканил, пиперазинил, диазепанил, диазоканил, диазабицикло[2.2.1]гептил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, диоксанил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, оксазолидинил и тиазолидинил.

Предпочтительные примеры "3-10-членной неароматической гетероциклической группы" включают в себя азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, пиперазинил, диазепанил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, тетрагидрофурил и тетрагидропиранил.

Термин "4-10-членная неароматическая гетероциклическая группа" обозначает

(1) моноциклическую или бициклическую неароматическую гетероциклическую группу,

(2) содержащую от 4 до 10 атомов в цикле,

(3) содержащую от 1 до 2 гетероатомов среди атомов цикла,

(4) необязательно содержащую от 1 до 2 двойных связей в цикле,

(5) необязательно содержащую от 1 до 3 карбонильных, сульфинильных или сульфонильных групп в цикле.

Если группа содержит атом азота в цикле, азот может образовывать связь, не участвующую в формировании цикла. Данная группа включает в себя, в качестве конкретных примеров, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, азоканил, пиперазинил, диазепанил, диазоканил, диазабицикло[2.2.1]гептил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, оксетанил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, диоксанил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, оксазолидинил и тиазолидинил.

Предпочтительные примеры "4-10-членной неароматической гетероциклической группы" включают в себя азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, пиперазинил, диазепанил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, тетрагидрофурил и тетрагидропиранил.

Термин "C_3-10циклоалкил-C_1-6алкил" обозначает группу, полученную в результате замещения одного любого атома водорода вышеуказанной группы "C_1-6алкил" определенной выше группой "C_3-10циклоалкил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклооктилметил, циклононилметил, циклодецилметил, бицикло[2.2.1]гептилметил (норборнилметил), и бицикло[4.4.0]децилметил (декарилметил).

Термин "C_6-10арил-C_1-6алкил" обозначает группу, полученную в результате замещения одного любого атома водорода вышеуказанной группы "C_1-6алкил" определенной выше группой "C_6-10арил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, бензил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, фенэтил, 1-нафтилэтил, и 2-нафтилэтил.

Термин "5-10-членный гетероарил-C_1-6алкил" обозначает группу, полученную в результате замещения одного любого атома водорода вышеуказанной группы "C_1-6алкил" определенной выше группой "5-10-членный гетероарил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, фурилметил, тиенилметил, пирролилметил, имидазолилметил, триазолилметил, тетразолилметил, тиазолилметил, пиразолилметил, оксазолилметил, изоксазолилметил, изотиазолилметил, фуразанилметил, тиадиазолилметил, оксадиазолилметил, пиридилметил, пиразинилметил, пиридазинилметил, пиримидинилметил, триазинилметил, фурилэтил, тиенилэтил, пирролилэтил, имидазолилэтил, триазолилэтил, тетразолилэтил, тиазолилэтил, пиразолилэтил, оксазолилэтил, изоксазолилэтил, изотиазолилэтил, фуразанилэтил, тиадиазолилэтил, оксадиазолилэтил, пиридилэтил, пиразинилэтил, пиридазинилэтил, пиримидинилэтил и триазинилэтил.

Предпочтительные примеры "5-10-членного гетероарил C_1-6алкила" включают в себя фурилметил, тиенилметил, пирролилметил, имидазолилметил, тиазолилметил, пиразолилметил, оксазолилметил, изоксазолилметил, изотиазолилметил, пиридилметил, пиримидинилметил, фурилэтил, тиенилэтил, пирролилэтил, имидазолилэтил, тиазолилэтил, пиразолилэтил, оксазолилэтил, изоксазолилэтил, изотиазолилэтил, пиридилэтил и пиримидинилэтил.

Термин "3-10-членный неароматический гетероциклический-C_1-6алкил" обозначает группу, полученную в результате замещения одного любого атома водорода вышеуказанной группы "C_1-6алкил" определенной выше "3-10-членной гетероциклической группой", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, азиридинилметил, азетидинилметил, пирролидинилметил, пиперидинилметил, азепанилметил, азоканилметил, пиперазинилметил, диазепанилметил, диазоканилметил, морфолинилметил, тиоморфолинилметил, 1,1-диоксотиоморфолинилметил, оксиранилметил, оксетанилметил, тетрагидрофурилметил, тетрагидропиранилметил, диоксанилметил, тетрагидротиенилметил, тетрагидротиопиранилметил, оксазолидинилметил, тиазолидинилметил, азиридинилэтил, азетидинилэтил, пирролидинилэтил, пиперидинилэтил, азепанилэтил, азоканилэтил, пиперазинилэтил, диазепанилэтил, диазоканилэтил, морфолинилэтил, тиоморфолинилэтил, 1,1-диоксотиоморфолинилэтил, оксиранилэтил, оксетанилэтил, тетрагидрофурилэтил, тетрагидропиранилэтил, диоксанилэтил, тетрагидротиенилэтил, тетрагидротиопиранилэтил, оксазолидинилэтил и тиазолидинилэтил.

Предпочтительные примеры "3-10-членного неароматического гетероциклического-C_1-6алкила" включают в себя азетидинилметил, пирролидинилметил, пиперидинилметил, азепанилметил, пиперазинилметил, диазепанилметил, морфолинилметил, тиоморфолинилметил, тетрагидрофурилметил, азетидинилэтил, пирролидинилэтил, пиперидинилэтил, азепанилэтил, пиперазинилэтил, диазепанилэтил, морфолинилэтил, тиоморфолинилэтил и тетрагидрофурилэтил.

Термин "C_1-6алкокси" обозначает группу, полученную в результате добавления кислорода к концевому фрагменту вышеуказанной группы "C_1-6алкил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, метокси, этокси, 1-пропокси (н-пропокси), 2-пропокси (изо-пропокси), 2-метил-1-пропокси (изо-бутокси), 2-метил-2-пропокси (трет-бутокси), 1-бутокси (н-бутокси), 2-бутокси (втор-бутокси), 1-пентилокси, 2-пентилокси, 3-пентилокси, 2-метил-1-бутокси, 3-метил-1-бутокси, 2-метил-2-бутокси, 3-метил-2-бутокси, 2,2-диметил-1-пропокси, 1-гексилокси, 2-гексилокси, 3-гексилокси, 2-метил-1-пентилокси, 3-метил-1-пентилокси, 4-метил-1-пентилокси, 2-метил-2-пентилокси, 3-метил-2-пентилокси, 4-метил-2-пентилокси, 2-метил-3-пентилокси, 3-метил-3-пентилокси, 2,3-диметил-1-бутокси, 3,3-диметил-1-бутокси, 2,2-диметил-1-бутокси, 2-этил-1-бутокси, 3,3-диметил-2-бутокси и 2,3-диметил-2-бутокси.

Термин "C_1-6алкилтио" обозначает группу, полученную в результате добавления серы к концевому фрагменту вышеуказанной группы "C_1-6алкил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, метилтио, этилтио, 1-пропилтио (н-пропилтио), 2-пропилтио (изо-пропилтио), 2-метил-1-пропилтио (изо-бутилтио), 2-метил-2-пропилтио (трет-бутилтио), 1-бутилтио (н-бутилтио), 2-бутилтио (втор-бутилтио), 1-пентилтио, 2-пентилтио, 3-пентилтио, 2-метил-1-бутилтио, 3-метил-1-бутилтио, 2-метил-2-бутилтио, 3-метил-2-бутилтио, 2,2-диметил-1-пропилтио, 1-гексилтио, 2-гексилтио, 3-гексилтио, 2-метил-1-пентилтио, 3-метил-1-пентилтио, 4-метил-1-пентилтио, 2-метил-2-пентилтио, 3-метил-2-пентилтио, 4-метил-2-пентилтио, 2-метил-3-пентилтио, 3-метил-3-пентилтио, 2,3-диметил-1-бутилтио, 3,3-диметил-1-бутилтио, 2,2-диметил-1-бутилтио, 2-этил-1-бутилтио, 3,3-диметил-2-бутилтио и 2,3-диметил-2-бутилтио.

Термин "C_3-6алкенилокси" обозначает группу, полученную в результате добавления кислорода к концевому фрагменту вышеуказанной группы "C_3-6алкенил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, 2-пропенилокси (аллилокси), 2-бутенилокси, 3-бутенилокси, пентенилокси и гексенилокси.

Термин "C_3-6алкенилтио" обозначает группу, полученную в результате добавления серы к концевому фрагменту вышеуказанной группы "C_3-6алкенил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, 2-пропенилтио (аллилтио), 2-бутенилтио, 3-бутенилтио, пентенилтио и гексенилтио.

Термин "C_3-6алкинилокси" обозначает группу, полученную в результате добавления кислорода к концевому фрагменту вышеуказанной группы "C_3-6алкинил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, 2-пропинилокси, 2-бутинилокси, 3-бутинилокси, пентинилокси и гексинилокси.

Термин "C_3-6алкинилтио" обозначает группу, полученную в результате добавления серы к концевому фрагменту вышеуказанной группы "C_3-6алкинил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, 2-пропинилтио, 2-бутинилтио, 3-бутинилтио, пентинилтио и гексинилтио.

Термин "C_3-10циклоалкокси" обозначает группу, полученную в результате добавления кислорода к концевому фрагменту вышеуказанной группы "C_3-10циклоалкил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.

Термин "C_3-10циклоалкилтио" обозначает группу, полученную в результате добавления серы к концевому фрагменту вышеуказанной группы "C_3-10циклоалкил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио, циклогептилтио и циклооктилтио.

Термин "C_6-10арилокси" обозначает группу, полученную в результате добавления кислорода к концевому фрагменту вышеуказанной группы "C_6-10арил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, фенокси, 1-нафтокси, 2-нафтокси, инденилокси, азуленилокси и гепталенилокси.

Термин "C_6-10арилтио" обозначает группу, полученную в результате добавления серы к концевому фрагменту вышеуказанной группы "C_6-10арил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, фенилтио, 1-нафтилтио, 2-нафтилтио, инденилтио, азуленилтио и гепталенилтио.

Термин "5-10-членный гетероарилокси" обозначает группу, полученную в результате добавления кислорода к концевому фрагменту вышеуказанной группы "5-10-членный гетероарил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, фурилокси, тиенилокси, пирролилокси, имидазолилокси, триазолилокси, тиазолилокси, пиразолилокси, оксазолилокси, изоксазолилокси, изотиазолилокси, фуразанилокси, тиадиазолилокси, оксадиазолилокси, пиридилокси, пиразинилокси, пиридазинилокси, пиримидинилокси и триазинилокси.

Термин "5-10-членный гетероарилтио" обозначает группу, полученную в результате добавления серы к концевому фрагменту вышеуказанной группы "5-10-членный гетероарил", и включает в себя, в качестве конкретных примеров, фурилтио, тиенилтио, пирролилтио, имидазолилтио, триазолилтио, тиазолилтио, пиразолилтио, оксазолилтио, изоксазолилтио, изотиазолилтио, фуразанилтио, тиадиазолилтио, оксадиазолилтио, пиридилтио, пиразинилтио, пиридазинилтио, пиримидинилтио и триазинилтио.

Термин "4-10-членная неароматическая гетероциклическая оксигруппа" обозначает группу, полученную в результате добавления кислорода к концевому фрагменту вышеуказанной "4-10-членной неароматической гетероциклической группы", и включает в себя, в качестве конкретных примеров,