Ингибирующие cdk-киназы пиримидины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
Патент 2330024
Авторы
- БРУМБИ Томас (DE)
- ЗИМАЙСТЕР Герхард (DE)
- ЛЮКИНГ Ультрих (DE)
- ПРИН Олаф (DE)
- ХУВЕ Кристоф (DE)
- ШЕФЕР Мартина (DE)
- ЯУТЕЛАТ Рольф (DE)
Правообладатели
Классы МПК
- A61P35 - Противоопухолевые средства
- A61K31/505 - пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм
- A61K31/506 - не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца
- C07D239/34 - один атом кислорода
- C07D239/42 - один атом азота (с нитрогруппами C07D239/30; бензолсульфамидопиримидины C07D239/69)
- C07D239/48 - два атома азота
- C07D401/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы
- C07D403/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы
- C07D405/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы
- C07D409/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы
- C07D417/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы
Ингибирующие cdk-киназы пиримидины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
Иллюстрации
Изобретение относится к новым пиримидинам общей формулы (I), обладающим свойствами ингибитора CDK-киназы. Соединения могут найти применение для лечения рака, аутоиммунных заболеваний, вызванной химиотерапевтическими средствами алопеции и воспаления слизистой оболочки, сердечно-сосудистых заболеваний, инфекционных заболеваний, хронических нейродегенеративных и вирусных инфекций. В общей формуле (I)
R1 обозначает водород, галоген, C1-С6алкил, R2 обозначает С1-С10алкил, С2-С10алкенил, или С3-С10циклоалкил, который может быть моно-, би- или трициклическим, либо обозначает одно- либо многозамещенный идентичными или различными заместителями из числа гидроксигруппы, галогена, C1-С6алкоксигруппы, C1-С6алкилтиогруппы, -NH-(СН2)n-С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкила, C1-С6гидроксиалкила, С1-С6алкокси-С1-С6алкила, С1-С6алкокси-С1-С6алкокси-С1-С6алкила, -NHC1-С6алкила, -N(С1-С6алкила)2, C1-С6алканоила, -CONR3R4, -COR5, С1-С6алкилОАс, где Ас означает С1-С4алкилСО-группу, карбоксигруппы, фенила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2-гетероатома в кольце, выбранных из азота, -(СН2)n-фенила, -(СН2)n-5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2-гетероатома в кольце, выбранных из азота, фенил-(СН2)n-R5, -(CH2)nРО3(R5)2 и группы -R6 и -NR3R4С1-С10алкил, или С3-С10циклоалкил, при этом фенил, С3-С10циклоалкил, гетероарил, -(СН2)n-фенил и -(СН2)n-гетероарил в свою очередь необязательно могут быть одно- либо многозамещены идентичными или различными заместителями из числа галогена, гидроксигруппы, C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы, бензоксигруппы и группы -CF3, а кольцо С3-С10циклоалкила и C1-С10алкил необязательно могут быть прерваны одним или несколькими атомами азота, кислорода и/или серы и/или указанное кольцо может быть прервано одной или двумя группами =С=O или R2 обозначает группу
Х обозначает кислород или группу -NH-, либо один из А и В независимо означает водород, а другой означает водород, гидроксигруппу, C1-С3алкил, С1-С6алкокси, группу SR7, SO2R7, CO(OH)R7, CR7(OH)R7, C1-C6алкил-P(O)OR3OR4, COR7 либо А и В совместно образуют С3-6-циклоалкильное кольцо, которое необязательно может быть прервано 1-3 атомами азота, кислорода и/или серы и/или может быть прервано =С=O или =SO2 группами, и/или необязательно может содержать одну или несколько возможных двойных связей, Х обозначает кислород или группу -NH-, либо один из А и В независимо означает водород, а другой означает водород, гидроксигруппу, C1-С3алкил, С1-С6алкокси, группу SR7, SO2R7, CO(OH)R7, CR7(OH)R7, C1-С6алкил-P(O)OR3OR4, COR7 либо А и В совместно образуют С3-6-пиклоалкильное кольцо, которое необязательно может быть прервано 1-3 атомами азота, кислорода и/или серы и/или может быть прервано =С=O или =SO2 группами, и/или необязательно может содержать одну или несколько возможных двойных связей, значения R3-R10 указаны в формуле изобретения. 8 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.
Реферат
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединения общей формулы (I)
в которой R1 обозначает водород, галоген, C1-С6алкил,
R2 обозначает C1-С10алкил, С2-С10алкенил, или С3-С10циклоалкил, который может быть моно-, би- или трициклическим либо обозначает одно- либо многозамещенный идентичными или различными заместителями из числа гидроксигруппы, галогена, C1-С6алкоксигруппы, C1-С6алкилтиогруппы, -NH-(СН2)n-С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкила, C1-С6гидроксиалкила, С1-С6алкокси-С1-С6алкила, C1-С6алкокси-С1-С6алкокси-С1-С6алкила, -NHC1-С6алкила, -N(С1-С6алкила)2, C1-С6алканоила, -CONR3R4, -COR5, C1-С6алкилОАс, карбоксигруппы, фенила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2-гетероатома в кольце, выбранных из азота,
-(СН2)n-фенила, -(CH2)n-5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2-гетероатома в кольце, выбранных из азота, фенил-(СН2)n-R5, -(CH2)nPO3(R5)2 и группы -R6 и -NR3R4С1-С10алкил или С3-С10циклоалкил, при этом фенил, С3-С10циклоалкил, гетероарил, -(СН2)n-фенил и -(СН2)n-гетероарил, в свою очередь, необязательно могут быть одно- либо многозамещены идентичными или различными заместителями из числа галогена, гидроксигруппы, C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы, бензоксигруппы и группы -CF3, а кольцо С3-С10циклоалкила и C1-С10алкил необязательно могут быть прерваны одним или несколькими атомами азота, кислорода и/или серы и/или указанное кольцо может быть прервано одной или двумя группами =С=O, или
R2 обозначает группу
Х обозначает кислород или группу -NH-, либо
один из А и В независимо означает водород, а другой означает водород, гидроксигруппу, C1-С3алкил, C1-С6алкоксигруппу или группу SR7, SO2R7, CH(OH)R7, CR7(OH)R7, С1-С6алкил-Р(O)OR3OR4, COR7, либо А и В совместно образуют С3-6-циклоалкильное кольцо, которое необязательно может быть прервано 1-3 атомами азота, кислорода и/или серы, и/или может быть прервано =С=O или =SO2, и/или необязательно может содержать одну или несколько возможных двойных связей,
R3 и R4 в каждом случае независимо друг от друга обозначают водород, фенил, бензилоксигруппу, С1-С12алкил, C1-С6алкоксигруппу, С2-С4алкенилоксигруппу, С3-С6циклоалкил, гидроксигруппу, гидрокси-С1-С6алкил, дигидрокси-С1-С6алкил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членный гетероцикло-С3-С10алкил, содержащий в гетероциклическом кольце 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, 5-6-членный гетероарил- C1-С3алкил, содержащий в гетероарильном кольце 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, необязательно замещенный цианогруппой С3-С6циклоалкил-С1-С3алкил или необязательно одно- либо многозамещенный идентичными или различными заместителями из числа фенила, пиридила, фенилоксигруппы, С3-С6циклоалкила, C1-С6алкила и C1-С6алкоксигруппы C1-С6алкил, при этом фенил, в свою очередь, может быть одно- или многозамещен идентичными или различными заместителями из числа
галогена, C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы и группы -SO2NR3R4 либо обозначают группу -NR3R4, или
R3 и R4 совместно образуют С3-С6циклоалкильное кольцо, которое необязательно может быть прервано одним или несколькими атомами азота, кислорода и/или серы и/или может быть прервано одной или несколькими группами =С=O,
R5 обозначает гидроксигруппу, фенил, C1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, бензоксигруппу, C1-С6алкилтиогруппу или C1-С6алкоксигруппу,
R6 обозначает С3-С6циклоалкильное кольцо, имеющее указанное выше значение,
R7 обозначает галоген, гидроксигруппу, C1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, имеющий указанное выше значение, или группу -NR3R4 либо обозначает одно- либо многозамещенный идентичными или различными заместителями из числа гидроксигруппы, C1-С6алкоксигруппы, галогена, фенила, -NR3R4 и фенила, который, в свою очередь, может быть одно- либо многозамещен идентичными или различными заместителями из числа галогена, гидроксигруппы, C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы, гало-С1-С6алкила и C1-С10алкил или С3-С10циклоалкил,
R8, R9 и R10 в каждом случае независимо друг от друга обозначают водород, гидроксигруппу, C1-С10алкил, и
n обозначает 0-6,
за исключением соединений, когда А и В - Н, Х обозначает NH, R2 - C2алкил, R1 обозначает -СН2R5, R5 обозначает гидроксигруппу,
а также их изомеры, диастереомеры, энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения общей формулы (I) по п.1, в которой
R1 обозначает водород, галоген, C1-С6алкил,
R2 обозначает C1-С10алкил, С2-С10алкенил или С3-С10циклоалкил либо обозначает одно- либо многозамещенный идентичными или различными заместителями из числа гидроксигруппы, галогена, C1-С6алкоксигруппы, C1-С6алкилтиогруппы, -NH-(CH2)n-C3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкила, C1-С6гидроксиалкила, С1-С6алкокси-С1-С6алкила, С1-С6алкокси-С1-С6алкокси-С1-С6алкила, -NHC1-С6алкила, -N(C1-C6алкила)2, -C1-С6алканоила, -CONR3R4, -COR5, C1-С6алкилОАс, карбоксигруппы, фенила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2-гетероатома в кольце, выбранных из азота, -(СН2)n-фенила, -(СН2)n-5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2-гетероатома в кольце, выбранных из азота, фенил-(СН2)n-R5, -(CH2)nPO3(R5)2 и группы -R6 и -NR3R4 C1-С10алкил или С3-С10циклоалкил, при этом фенил, С3-С10циклоалкил, арил, гетероарил, -(СН2)n-фенил и -(СН2)n-гетероарил, в свою очередь, необязательно могут быть одно- либо многозамещены идентичными или различными заместителями из числа галогена, гидроксигруппы, C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы, бензоксигруппы и группы -CF3 и кольцо С3-С10циклоалкила и C1-С10алкил необязательно могут быть прерваны одним или несколькими атомами азота, кислорода и/или серы и/или указанное кольцо может быть прервано одной или двумя группами =С=O, или
R2 обозначает группу
Х обозначает кислород либо группу -NH-, либо один из А и В независимо обозначает водород, а другой означает водород, гидроксигруппу, C1-С3алкил, C1-С6алкоксигруппу или группу -S-СН3, -SO2-C2H4-OH, -СО-СН3, -S-CHF2, -S-(CH2)nCH(OH)CH2NR3R4, -CH2P(O)OR3R4, -S-CF3, -SO2CF3, -SO2-(CH2)n-N-R3R4, -SO2-NR3R4, -SO2R7, -СН-(ОН)-СН3 либо
А и В совместно могут образовывать группу
, , , ,
, , , ,
,
R3 и R4 в каждом случае независимо друг от друга обозначают водород, фенил, бензилоксигруппу, С1-С12алкил, C1-С6алкоксигруппу, С2-С4алкенилоксигруппу, С3-С6циклоалкил, гидроксигруппу, гидрокси-С1-С6алкил, дигидрокси-С1-С6алкил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членный гетероцикло-С3-С10алкил, содержащий в гетероциклическом кольце 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, 5-6-членный гетероарил-С1-С3алкил, содержащий в гетероарильном кольце 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, необязательно замещенный цианогруппой С3-С6циклоалкил-С1-С3алкил или необязательно одно- либо многозамещенный идентичными или различными заместителями из числа фенила, пиридила, фенилоксигруппы, С3-С6циклоалкила, C1-С6алкила и C1-С6алкоксигруппы C1-С6алкил, при этом фенил, в свою очередь, может быть одно- или многозамещен идентичными или различными заместителями из числа галогена, C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы и группы -SO2NR3R4, или одну из групп
, , , ,
, , ,
, , ,
,
R5 обозначает гидроксигруппу, фенил, C1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, бензоксигруппу, C1-С6алкилтиогруппу или C1-С6алкоксигруппу,
R7 обозначает галоген, гидроксигруппу, C1-С6алкил, -NR3R4, либо группу
,
R8, R9 и R10 в каждом случае независимо друг от друга обозначают водород, гидроксигруппу, C1-С6алкил, и
n обозначает 0-6,
а также их изомеры, энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединения общей формулы (I) по п.1 или 2, в которой
R1 обозначает водород, галоген, C1-С3алкил,
R2 обозначает -СН(СН3)-(СН2)n-R5, -СН-(СН2OH)2, -(CH2)nR7, -СН(С3Н7)-(СН2)n-R5, -CH(C2H5)-(CH2)n-R5, -СН(СН3)СОСН3, -СН(СН3)-С(ОН)(СН3)2, -СН(СН(ОН)СН3)ОСН3, -CH(C2H5)CO-R5, -(CH2)n-COR5, -(СН2)n-СО-С1-С6алкил, -(CH2)n-C(OH)(CH3)-фенил, -CH(CH3)-C(CH3)-R5, -CH(CH3)-C(CH3)(C2H5)-R5, -СН(ОСН3)-СН2-R5, -CH2-CH(OH)-R5, -CH(OCH3)-CHR5-CH3, -СН(СН3)-СН(ОН)-СН2-СН=СН2, -СН(С2Н5)-СН(ОН)-(СН2)n-СН3, -СН(СН3)-СН(ОН)-(СН2)n-СН3, -СН(СН3)-СН(ОН)-СН(СН3)2, -(СН2OAC)2, -(CH2)n-R6, -(СН2)n-(CF2)n-FC3, -CH(CH2)n-(R5)2, -CH(CH2OH)-фенил, -CH(CH2OH)-CH(OH)-(CH2)nR5, -CH(CH2OH)-CH(OH)-фенил, -CH(CH2OH)-C2H4-R5, -CH(Ph)-(CH2)n-R5, -(CH2)n-COR5, -(CH2)nPO3(R5)2, -(CH2)n-COR5, -СН((CH2)nOR5)СО-R5, -(CH2)nCONHCH((CH2)nR5)2, -(CH2)nNH-COR5, -CH(CH2)nR5-(CH2)n-С3-С10циклоалкил, -(СН2)n-С3-С10циклоалкил, С3-С10циклоалкил, необязательно одно- либо многозамещенный идентичными или различными заместителями из числа гидроксигруппы, и -NR3R4С1-С6алкил, С3-С10циклоалкил, -(CH2)n-O-(CH2)n-R5, -(CH2)n-NR3R4, -СН(С3Н7)-(СН2)n-ОС(O)-(СН2)n-СН3, -(CH2)n-R5, -С(СН3)2-(СН2)n-R5, -C(CH2)n(CH3)-(CH2)nR5, -C(CH2)n-(CH2)nR5, -CH(трет-бутил)-(CH2)n-R5, -ССН3(С3Н7)-(СН2)nR5, -СН(С3Н7)-(СН2)n-R5, -СН(С3Н7)-COR5, -СН(С3Н7)-(СН2)n-ОС(O)-NH-Ph, -СН((СН2)n(С3Н7))-(СН2)nR5, -СН(С3Н7)-(СН2)n-OC(O)-NH-Ph(OR5)3, -NR3R4, -NH-(CH2)n-NR3R4, R5-(CH2)n-С*Н-CH(R5)-(CH2)n-R5, -(СН2)n-CO-NH-(CH2)n-CO-R5, -OC(O)NH-C1-C6алкил или -(CH2)n-СО-NH-(CH2)n-СН-((CH2)nR5)2 или обозначает С3-С10циклоалкил, который замещен группой
,
либо обозначает группу
, , , , , , , , ,
или группу
,
Х обозначает кислород либо группу -NH-,
R2 обозначает группу
один из А и В независимо обозначают водород, а другой обозначает водород, гидроксигруппу, C1-С3алкил, С1-С6алкоксигруппу или группу -S-СН3, -SO2-C2H4-OH, -S-CHF2, -S-(CH2)nCH(OH)CH2NR3R4, -СН2РО(ОС2Н5)2, -S-CF3, -SO2CF3, -SO2-(CH2)n-NR3R4 -SO2-NR3R4, -SO2R7, -СН(ОН)-СН3, -СООН, -СН((СН2)nR5)2, -(CH2)nR5, -СОО-С1-С6алкил, -CONR3R4 либо
А и В совместно могут образовывать группу
, , , ,
, , , ,
,
R3 и R4 в каждом случае независимо друг от друга обозначают водород, фенил, бензилоксигруппу, С1-С12алкил, C1-С6алкоксигруппу, С2-С4алкенилоксигруппу, С3-С6циклоалкил, гидроксигруппу, гидрокси-С1-С6алкил, дигидрокси-С1-С6алкил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членный гетероцикло-С3-С10алкил, содержащий в гетероциклическом кольце 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, 5-6-членный гетероарил-С1-С3алкил, содержащий в гетероарильном кольце 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, необязательно замещенный цианогруппой С3-С6циклоалкил-С1-С3алкил или необязательно одно- либо многозамещенный идентичными или различными заместителями из числа фенила, пиридила, фенилоксигруппы, С3-С6циклоалкила, C1-С6алкила и C1-С6алкоксигруппы C1-С6алкил, при этом фенил, в свою очередь, может быть одно- либо многозамещен идентичными или различными заместителями из числа галогена, C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы и группы -SO2NR3R4 или обозначает группу -NR3R4
либо одну из групп
, , , ,
, , ,
, , ,
,
R5 обозначает гидроксигруппу, фенил, C1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, бензоксигруппу, С1-С6алкилтиогруппу или C1-С6алкоксигруппу,
R7 обозначает галоген, гидроксигруппу, C1-С6алкил, -NR3R4 или группу
,
R8, R9 и R10 обозначают водород, гидроксигруппу, C1-С6алкил и
n обозначает 0-6,
а также их изомеры, диастереоизомеры, энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли.
4. Применение соединения общей формулы (Ia)
в которой D обозначает галоген, а X, R1 и R2 имеют указанные для общей формулы (I) значения,
в качестве промежуточного продукта для получения соединения общей формулы (I).
5. Применение соединений общей формулы (Ia) по п.4, в которой D обозначает хлор, а X, R1 и R2 имеют указанные для общей формулы (I) значения.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора CDK-2 киназы, содержащая соединение общей формулы (I)
в которой R1 обозначает галоген или C1-С3алкил,
Х обозначает кислород или -NH,
А обозначает водород,
В обозначает гидроксигруппу, -СОалкил-R7, -S-CHF2, -S(CH2)nCH(OH)CH2NR3R4, -S-CF3 или -СН-(ОН)-СН3 либо
А и В независимо друг от друга могут образовывать группу
,
R2, R3, R4, R7 и R8 имеют указанные в п.1 для общей формулы (I) значения, включая его изомеры, диастереомеры, энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли.
7. Применение соединений общей формулы (I) по п.1 или 2 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака, аутоиммунных заболеваний, вызванных химиотерапевтическими средствами алопеции и воспаления слизистой оболочки, сердечно-сосудистых заболеваний, инфекционных заболеваний, хронических-нейродегенеративных и вирусных инфекций.
8. Применение по п.7, отличающееся тем, что под раком подразумеваются солидные опухоли и лейкемия, под аутоиммунными заболеваниями подразумеваются псориаз и алопеция, под инфекционными заболеваниями подразумеваются вызванные одноклеточными паразитами заболевания, под хроническими нейродегенеративными заболеваниями подразумеваются болезнь Хантингтона, а под вирусными инфекциями подразумеваются гепатит и ВИЧ-заболевания.
9. Лекарственное средство, обладающее свойствами ингибитора CDK-2 киназы, содержащие по меньшей мере одно соединение по п.1 или 2.
10. Лекарственное средство по п.9, предназначенное для лечения рака, аутоиммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, инфекционных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний и вирусных инфекций.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора CDK-2 киназы, содержащая соединение по п.1 или 2 в сочетании с приемлемыми используемыми для ее приготовления дополнительными веществами и носителями.
12. Применение соединений общей формулы (I) по п.1 или 2 в качестве ингибиторов циклинзависимых киназ CDK2.
13. Применение соединений общей формулы (I) по п.1 или 2 для получения фармацевтической композиции в форме, пригодной для энтерального, парентерального или перорального введения.
Приоритеты 29.05.2001 и 11.03.2002 в равной степени относятся ко всем пп.1-13 формулы изобретения.