[4-(5-аминометил-2-фторфенил)-пеперидин-1-ил]-(4-бром-3-метил-5-пропокситиофен-2-ил)-метанон гидрохлорид как ингибитор триптазы тучных клеток

[4-(5-аминометил-2-фторфенил)-пеперидин-1-ил]-(4-бром-3-метил-5-пропокситиофен-2-ил)-метанон гидрохлорид как ингибитор триптазы тучных клеток

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к замещенному арилметиламиновому соединению, его получению, лекарственному препарату, включающему такое соединение, его использованию и его интермедиатам.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Воспалительные процессы с вовлечением тучных клеток, в частности астма, становятся все более серьезной проблемой здравоохранения. Астма часто характеризуется прогрессивным развитием гиперреактивной реакции трахеи и бронхов как на иммуноспецифические аллергены, так и на общие химические или физические стимулы, которая приводит к формированию хронического воспаления. Лейкоциты, содержащие рецепторы IgE, особенно тучные клетки и базофилы, присутствуют в эпителии и выстилающей гладкой мышечной ткани бронхов. Такие лейкоциты первоначально активируются посредством связывания специфических вдыхаемых антигенов с рецепторами IgE, а затем высвобождают ряд химических медиаторов. Например, дегрануляция тучных клеток приводит к выделению протеогликанов, пероксидазы, арилсульфатазы В, химазы и триптазы, что вызывает сужение бронхиол.

Триптаза хранится в секреторных гранулах тучных клеток и является основной секреторной протеазой тучных клеток человека. Триптаза вовлечена в разнообразные биологические процессы, в том числе деградацию сосудорасширяющих и бронхорелаксирующих нейропептидов (Caughey et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, стр. 133-137; Franconi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, стр. 947-951; Tam et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, стр. 27-32) и модуляцию бронхиального ответа на гистамин (Sekizawa et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, стр. 175-179).

Поэтому ингибиторы триптазы могут быть полезны в качестве противовоспалительных агентов (K Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 1999, 2(5), стр. 463-474), особенно при лечении хронической астмы (M.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, стр. 311-317), а также могут быть полезны при лечении или профилактике аллергического ринита (S. J. Wilson et al., Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, стр. 220-227), синдрома хронической раздражимости кишечника (S.C. Bischoff et al., Histopathology, 1996, 28, стр. 1-13), псориаза (A. Naukkarinen et al., Arch. Dermatol. Res., 1993, 285, стр. 341-346), конъюктивита (A.A.Irani et al., J. Allergy Clin. Immunol., 1990, 86, стр. 34-40), атопического дерматита (A. Jarvikallio et al., Br. J. Dermatol., 1997, 136, стр. 871-877), ревматоидного артрита (L.C. Tetlow et al., Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, стр. 549-555), остеоартрита (M.G. Buckley et al., J. Pathol., 1998, 186, стр. 67-74), подагрического артрита, ревматоидного спондилита и болезней разрушения суставных хрящей.

Кроме того, было показано, что триптаза является эффективным митогеном для фибробластов, что указывает на ее участие в легочном фиброзе при астме и интерстициальных легочных процессах (Ruoss et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, стр. 493-499).

Поэтому ингибиторы триптазы могут быть полезны при лечении или профилактике фиброзных заболеваний (J.A. Cairns and A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, стр. 1313-1321), например фиброза, склеродермии, легочного фиброза, цирроза печени, фиброза миокарда, нейрофибром и гипертрофических рубцов.

Кроме того, ингибиторы триптазы могут быть полезны при лечении или профилактике инфаркта миокарда, инсульта, стенокардии и других последствий разрыва атеросклеротических бляшек (M. Jeziorska et al., J. Pathol., 1997, 182, стр. 115-122).

Было также обнаружено, что триптаза активирует простромелизин, который, в свою очередь, активирует коллагеназу, тем самым, инициируя разрушение хряща и периодонтальной соединительной ткани соответственно.

Поэтому ингибиторы триптазы могут быть полезны при лечении или профилактике артрита, периодонтальных заболеваний, диабетической ретинопатии и роста опухолей (W.J. Beil et al., Exp. Hematol., (1998) 26, стр. 158-169). Ингибиторы триптазы также могут быть полезны при лечении анафилакции (L.B. Schwarz et al., J. Clin. Invest., 1995, 96, стр. 2702-2710), рассеянного склероза (M. Steinhoff et al., Nat. Med. (N. Y.), 2000, 6(2), стр. 151-158), пептических язв и синцитиальных вирусных инфекций.

Замещенные арилметиламины, представленные соединениями формулы (A), их получение, фармакологические препараты, содержащие такие соединения, и их фармацевтическое использование при лечении болезненных состояний, которые могут корректироваться ингибированием триптазы, изложены в находящейся на рассмотрении патентной заявке США № 09/843126. В общую информацию о соединениях формулы (А) в патентной заявке США № 09/843126 включено и соединение настоящего изобретения формулы I. Вместе с тем в патентной заявке США с № 09/843126 конкретно не раскрывается информация о соединении формулы I.

Соответственно, существует потребность в новом и полезном соединении, которое обладает особенно ценными фармацевтическими свойствами в своей способности ингибировать триптазу. Такое соединение должно с легкостью найти применение в лечении пациентов, страдающих болезнями, которые можно облегчить введением ингибитора триптазы, например воспалительные состояния с участием тучных клеток, воспаление и заболевания или расстройства, связанные с деградацией сосудорасширяющих и бронхорелаксирующих нейропептидов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I

или пролекарству, фармацевтически приемлемой соли или сольвату указанного соединения.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I в качестве ингибитора триптазы, предусматривающему введение соединения в состав, включающий триптазу. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I для лечения пациентов, страдающих или подверженных физиологическим заболеваниям, при которых необходимо повышение уровня ингибитора триптазы, при этом такое лечение предусматривает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по пункту 1.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы I.

Краткое описание чертежей

Аспекты, особенности и преимущества настоящего изобретения будут более понятны из последующих подробных описаний, рассматриваемых в совокупности с сопроводительными чертежами, которые приводятся исключительно для иллюстрации и не носят ограничительного характера для настоящего изобретения, к ним относятся следующие.

Фиг.1: уровни соединения I в плазме, бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) и легких, измеренные через 2 часа после введения соединения I в дозе 1 мг/кг перорально. Значения представляют собой среднее ± стандартная ошибка для 6-8 животных.

Фиг.2: уровни соединения I в плазме и легких, измеренные через 24 часа после введения. Значения представляют собой среднее ± стандартная ошибка для 3-4 животных.

ПОЛНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Используемые выше и во всем тексте настоящего описания и прилагаемой формулы изобретения термины, если не указано иначе, имеют следующие принятые значения.

Использованный в настоящем описании термин «соединение настоящего изобретения» и эквивалентные ему выражения охватывают соединение формулы I, как это описано выше, и включает пролекарство, фармацевтически приемлемую соль и сольват, например гидрат. Точно так же ссылка на интермедиаты, независимо от того, включены ли они сами в формулу изобретения, охватывают соли и сольваты в случаях, где это допускается контекстом. Для полной ясности конкретные случаи, где это допускается контекстом, иногда указываются в тексте, но такие случаи носят чисто иллюстративный характер и не предполагают исключения других случаев, где контекстом допускается подобное толкование.

Термин «лечение» или «лечить», используемый в настоящем документе, включает профилактическую терапию, а также лечение диагностированного состояния больного.

«Пациент» означает человека или другое млекопитающее.

«Эффективное количество» призвано описывать количество соединения, эффективного в создании желательного терапевтического эффекта.

«Пролекарство» означает соединение, которое пригодно для введения пациенту, не обладает нежелательной токсичностью, не вызывает раздражения, аллергической реакции и т.п. и в ходе метаболических процессов в организме (например, гидролиза) может превращаться в соединение настоящего изобретения. Подробное обсуждение пролекарств приводится в T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, а также в Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, обе работы в силу ссылки включены в настоящий документ.

Конкретные или предпочтительные варианты осуществления

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I для лечения пациентов, страдающих физиологическими заболеваниями, которые можно облегчить введением пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Конкретные варианты осуществления для физиологических заболеваний, которые можно лечить с помощью соединения настоящего изобретения, включают, но, конечно же, не ограничиваются перечисленным, воспалительные заболевания, например воспаление суставов, артрит, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, подагрический артрит, травматический артрит, краснушный артрит, псориатический артрит и другие хронические воспалительные заболевания суставов. Другие варианты осуществления для физиологических заболеваний, которые можно лечить с использованием настоящего изобретения, включают такие физиологические заболевания, как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), обострение ХОЗЛ, разрушение суставного хряща, глазной конъюктивит, весенний конъюктивит, синдром повышенной раздражимости кишечника, астма, аллергический ринит, интерстициальные легочные процессы, фиброз, склеродермия, легочный фиброз, цирроз печени, фиброз миокарда, нейрофибромы, гипертрофические рубцы, различные дерматологические заболевания, например атопический дерматит и псориаз, инфаркт миокарда, инсульт, стенокардия и другие последствия разрыва атеросклеротических бляшек, а также периодонтальное заболевание, диабетическая ретинопатия, рост опухолей, анафилаксия, рассеянный склероз, пептические язвы и синцитиальные вирусные инфекции.

В одном из конкретных вариантов осуществлений настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I для лечения пациентов, страдающих астмой, которое предусматривает введение пациенту физиологически эффективного количества вещества.

В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I для лечения пациентов, страдающих ХОЗЛ, которое предусматривает введение пациенту физиологически эффективного количества вещества.

В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I для лечения пациентов, страдающих обострением ХОЗЛ, которое предусматривает введение пациенту физиологически эффективного количества вещества.

В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I для лечения пациентов, страдающих аллергическим ринитом, которое предусматривает введение пациенту физиологически эффективного количества вещества.

В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I для лечения пациентов, страдающих воспалением суставов, которое предусматривает введение пациенту физиологически эффективного количества вещества.

В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I для лечения пациентов, страдающих синдромом повышенной раздражимости кишечника, которое предусматривает введение пациенту физиологически эффективного количества вещества.

Кроме того, настоящее изобретение распространяется на фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I, второе соединение, выбранное из группы, включающей бета-адренергический агонист, антихолинергическое средство, противовоспалительный кортикостероид и противовоспалительный агент, а также их фармацевтически приемлемый носитель. В такой композиции соединение формулы I и второе соединение присутствуют в количествах, которые обеспечивают терапевтически эффективную активность, то есть аддитивный или синергетический эффект. К конкретным воспалительным заболеваниям или нарушениям, которые можно лечить такой фармацевтической композицией, среди прочих, относится астма.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения пациентов, страдающих воспалительными нарушениями, который предусматривает введение пациенту соединения формулы I и второго соединения, выбранного из группы, включающей бета-адренергический агонист, антихолинергическое средство, противовоспалительный кортикостероид и противовоспалительный агент. В таком способе соединение формулы I и второе соединение присутствуют в количествах, которые обеспечивают терапевтически эффективную активность, то есть аддитивный или синергический эффект. В таком способе настоящего изобретения соединение настоящего изобретения может вводиться пациенту перед вторым соединением, а второе соединение может вводиться пациенту перед соединением настоящего изобретения или соединение настоящего изобретения и второе соединение могут вводиться одновременно. Конкретные примеры адренергических агонистов, антихолинергических средств, противовоспалительных кортикостероидов и противовоспалительных агентов, применяющихся в соответствии с данным способом, описаны ниже.

Фармакологические препараты

Как отмечалось выше, соединение настоящего изобретения проявляет полезную фармакологическую активность и соответственно может включаться в состав фармацевтических композиций и использоваться в лечении пациентов, страдающих определенными медицинскими нарушениями. Таким образом, в соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение предусматривает фармацевтические композиции, состоящие из соединения изобретения и его фармацевтически приемлемого носителя. Термин «фармацевтически приемлемый», который используется в настоящем документе, предпочтительно означает утвержденный директивным органом правительства, в частности федерального правительства или правительства штата, или внесенный в Фармакопею США или другую общепринятую фармакопею для использования на животных и, в особенности, на человеке. Пригодные фармацевтические носители описаны в книге E.W. Martin "Remington's Pharmaceutical Sciences".

В соответствии с настоящим изобретением фармацевтические композиции могут готовиться по общепринятым методикам с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или наполнителей. К вспомогательным веществам, среди прочего, относятся разбавители, наполнители, связующие, дезинтегрирующие вещества, облегчающие скольжение вещества, смазывающие вещества, поверхностно-активные вещества, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители. Составы могут иметь форму таблеток, капсул, пилюль, составов с замедленным высвобождением, гранул, порошков, водных растворов или суспензий, инъекционных растворов, эликсиров или сиропов и могут содержать один или несколько агентов, выбираемых из группы, содержащей подсластители, отдушки, красители или стабилизаторы, с тем чтобы получать фармацевтически приемлемые препараты. Выбор носителя и содержание активного вещества в носителе обычно определяется в соответствии с растворимостью и химическими свойствами активного соединения, конкретным способом введения и положениями, которые должны соблюдаться в фармацевтической практике. Например, для приготовления таблеток могут использоваться наполнители, такие как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, желатинированный крахмал, немодифицированный крахмал, силикативированная микрокристаллическая целлюлоза, маннитол, сорбитол, ксилитол, декстраты, фруктоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальцийфосфат дигидрат, безводный дикальцийфосфат, сульфат кальция, наряду со связующими, такими как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, желатинированный крахмал, крахмал, полиэтиленгликоли, полиэтиленоксид, поликарбофилы, желатин и камедь, и дезинтегрирующие агенты, такие как натриевая соль кроскармелозы, натриевая соль гликолята крахмала, кросповидон, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты в сочетании со смазывающими веществами, такими как стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, гидрогенизированное растительное масло, минеральное масло, полиэтиленгликоли, эфиры глицерина и жирных кислот, лаурилсульфат натрия и облегчающие скольжение вещества, такие как двуокись кремния, тальк, крахмал, наряду с некоторыми поверхностно-активными веществами, такими как лаурилсульфат натрия, эфиры сорбитана, полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, полоксамер, полиоксиэтиленовый эфир, докузат натрия, полиэтоксилированное касторовое масло и бензалконий хлорид. Для приготовления капсулы удобно использовать наполнители, такие как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, прежелатинированный крахмал, немодифицированный крахмал, силикативированная микрокристаллическая целлюлоза в чистом виде или смесь двух или более наполнителей с добавлением или без добавления связующих, которые приведены выше, наряду с подходящим поверхностно-активным агентом (агентами), дезинтегрирующими веществами, облегчающими скольжение веществами, смазывающими веществами и пр., как это указано выше. При использовании водных суспензий они могут содержать эмульгаторы или вещества, которые способствуют образованию суспензий. Могут также использоваться разбавители, например сахароза, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин и хлороформ или их смеси. Такими фармацевтически приемлемыми носителями могут также быть стерилизованная вода и масла, в том числе нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и подобные им масла. При внутривенном введении лекарственного препарата предпочтительным носителем является вода. Физиологические растворы и водные растворы декстрозы и глицерина также могут использоваться в качестве жидких носителей, особенной для инъекционных растворов. К подходящим фармацевтическим наполнителям относятся маннитол, альбумин человеческой сыворотки, крахмал, глюкоза, лактоза, желатин, солод, рис, мука, мел, силикагель, карбонат магния, стеарат магния, стеарат натрия, глицеринмоностеарат, тальк, хлорид натрия, сухое снятое молоко, глицерин, пропилен, гликоль, вода, этанол и подобные им вещества. Такие препараты могут иметь форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, лекарственных форм с длительным высвобождением вещества и им подобных.

Естественно, фармацевтическая композиция настоящего изобретения будет содержать терапевтически эффективное количество действующего вещества наряду с соответствующим количеством носителя, с тем чтобы обеспечить форму для надлежащего введения пациенту. Несмотря на то что внутривенная инъекция является очень эффективной формой введения, могут использоваться и другие способы, например инъекция или пероральное, назальное или парентеральное введение, которые обсуждаются ниже.

Методы лечения

Соединение формулы I обладает способностью ингибировать триптазу в соответствии с тестами, описанными в литературе и изложенными ниже в настоящем описании, и результаты таких тестов предположительно коррелируют с фармакологической активностью в организме человека и других млекопитающих. Таким образом, еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или содержащей его композиции для лечения пациентов, страдающих или подверженных болезненным состояниям, которые можно облегчить посредством введения ингибитора триптазы. Например, соединение формулы I полезно для лечения воспалительных заболеваний, таких как воспаление суставов, в том числе артрит, ревматоидный артрит и другие виды артрита, такие как ревматоидный спондилит, подагрический артрит, травматический артрит, краснушный артрит, псориатический артрит, остеоартрит или иное хроническое воспалительное заболевание суставов или заболевания разрушения суставного хряща, глазной конъюктивит, весенний конъюктивит, синдром повышенной раздражимости кишечника, астма, аллергический ринит, интерстициальные легочные процессы, фиброз, склеродермия, легочный фиброз, цирроз печени, фиброз миокарда, нейрофибромы, гипертрофические рубцы, различные дерматологические заболевания, например атопический дерматит и псориаз, инфаркт миокарда, инсульт, стенокардия и другие последствия разрыва атеросклеротических бляшек, а также периодонтальное заболевание, диабетическая ретинопатия, рост опухолей, анафилаксия, рассеянный склероз, пептические язвы или синцитиальные вирусные инфекции.

Согласно другим вариантам осуществления изобретения в нем приводится способ лечения пациента, человека или животного, страдающего или подверженного заболеваниям, которые можно облегчить введением ингибитора триптазы, например, заболевания, которые были описаны выше в настоящем документе, и такое лечение предусматривает введение пациенту эффективного количества соединения изобретения или препарата, содержащего соединение изобретения.

Комбинированная терапия

Как пояснялось выше, в сочетании с соединением формулы I могут использоваться другие фармацевтически активные вещества в зависимости от болезни, лечение которой проводится. Например, при лечении астмы могут включаться бета-адренергетические агонисты, такие как альбутерол, тербуталин, формотерол, фенотерол или преналин, а также антихолинергические средства, такие как ипратропий бромид, противовоспалительные кортикостероиды, такие как беклометазон дипропионат, триамцинолон ацетонид, флюнизолид или дексаметазон и противовоспалительные агенты, такие как натрия кромогликат и недокромил-натрий. Таким образом, настоящее изобретение распространяется на фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I и второе соединение, которое выбирается из группы, включающей бета-адренергический агонист, антихолинергическое средство, противовоспалительный кортикостероид и противовоспалительный агент, а также их фармацевтически приемлемый носитель. Конкретные фармацевтические носители, применяющиеся для данной фармацевтической композиции, описаны в настоящем описании.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения пациентов, страдающих от астмы, который предусматривает введение пациенту соединения настоящего изобретения и второго соединения, выбранного из группы, включающей бета-адренергический агонист, антихолинергическое средство, противовоспалительный кортикостероид и противовоспалительный агент. В таком комбинированном методе соединение настоящего изобретения может вводиться перед вторым соединением, соединение настоящего изобретения может вводиться после второго соединения или соединение настоящего изобретения и второе соединение могут вводиться одновременно.

Способы доставки

В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы I или фармацевтическая композиция, включающая данное соединение, могут вводиться пациенту парентерально, через слизистую оболочку, например, перорально, назально, пульмонально или ректально, или же чрескожным образом.

Пероральная доставка

В настоящем описании предлагаются для использования пероральные твердые дозированные формы, общее описание которых приводится в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.1990 (Mack Publishing Co. Easton PA 18042), глава 89, который в силу ссылки на него включается в настоящее описание. К твердым дозированным формам относятся таблетки, капсулы, пилюли, пастилки или лепешки, облатки или пеллеты. Для составления таких препаратов может использоваться липосомальное или протеиноидное инкапсулирование (как, например, протеиноидные микросферы, представленные в патенте U.S. Patent № 4925673). Может использоваться липосомальное инкапсулирование, и могут быть получены производные липосом и различных полимеров (например, патент U.S. Patent No. 5013556). Описание возможных твердых дозированных форм для терапевтического применения приводится в Marshall, K. In: Modern Pharmaceutics Edited by G.S. Banker and C.T. Rhodes, глава 10, 1979, которая в качестве ссылки включается в настоящее описание. В общем случае состав будет включать соединение настоящего изобретения и инертные ингредиенты, которые обеспечивают защиту от среды желудка и высвобождение биологически активного материала, то есть соединения настоящего изобретения, в кишечнике.

Кроме того, конкретно предлагаются пероральные дозированные формы соединения настоящего изобретения. Такое соединение может быть химически модифицировано, с тем чтобы пероральная доставка была бы более эффективной. В общем случае предложенная химическая модификация включает присоединение по крайней мере одного функционального фрагмента к самой молекуле компонента, причем такой функциональный фрагмент обеспечивает (а) ингибирование протеолиза и (b) усвоение в кровоток из желудка или кишечника. Кроме того, желательно повысить общую стабильность соединения настоящего изобретения и увеличить время циркуляции в организме. К примерам таких функциональных фрагментов относятся полиэтиленгликоль, сополимеры этиленгликоля и пропиленгликоля, карбоксиметилцеллюлоза, декстран, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и полипролин. Abuchowski and Davis, 1981, "Soluble Polymer-Enzyme Adducts" In: Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, NY, pp. 367-383; Newmark et al., 1982, J. Appl. Biochem. 4:185-189. К другим полимерам, которые могут быть использованы, относятся поли-1,3-диоксолан и поли-1,3,6-триоксокан. Как отмечалось выше, предпочтительными для фармацевтического применения являются функциональные фрагменты, содержащие полиэтиленгликоль.

Для соединения настоящего изобретения местом высвобождения может быть желудок, тонкий кишечник (двенадцатиперстная кишка, тощая кишка или подвздошная кишка) или толстый кишечник. Специалистам в данной области известны доступные составы, которые не будут растворяться в желудке, но будут высвобождать вещество в двенадцатиперстной кишке или в другой области кишечника. Предпочтительно высвобождение позволит избежать отрицательных воздействий среды желудка либо посредством защиты соединения настоящего изобретения, либо за счет высвобождения вещества вне среды желудка, например в кишечнике.

Чтобы обеспечить абсолютную устойчивость в желудке, необходимо покрытие, непроницаемое по крайней мере до рН 5,0. Примерами наиболее распространенных инертных ингредиентов, которые используются в качестве энтеральных покрытий, являются тримеллитат ацетилцеллюлозы (ТАЦ), гидроксипропилметилцеллюлозы фталат (ГПМЦФ), ГПМЦФ 50, ГПМЦФ 55, поливинилацетат фталат (ПВАФ), Eudragit L30D, Aquateric, фталат ацетилцеллюлозы (ФАЦ), Eudragit L, Eudragit S и шеллак. Такие покрытия могут использоваться в форме смешанных пленок.

Покрытия или смесь покрытий могут также использоваться на таблетках, которые не предназначены для защиты от среды желудка. К ним могут относиться сахарные покрытия или покрытия, которые облегчают проглатывание таблетки. Капсулы могут состоять из твердой оболочки (например, желатин) для доставки сухого терапевтического средства, то есть порошка; для жидких форм может использоваться мягкая желатиновая оболочка. Материалом оболочки для облаток может быть густой крахмал или другая съедобная бумага. Для приготовления пилюль, лепешек, формованных таблеток или таблетированных порошков могут использоваться методики концентрации влаги.

Терапевтическое средство может входить в состав препарата в виде агрегатов мелких частиц в форме гранул или пеллет с размером частиц около 1 мм. Состав материала для введения в виде капсул может также представлять собой порошок, слегка прессованные вкладки или даже таблетки. Терапевтическое средство может быть приготовлено посредством прессования.

Могут включаться красители и отдушки. Например, может готовиться лекарственная форма соединения настоящего изобретения (например, инкапсулирование в липосомах или микросферах), а затем вноситься в пищевой продукт, например охлажденный напиток, содержащий красители и отдушки.

Можно разбавлять или увеличивать объем терапевтического средства за счет инертного материала. К таким разбавителям могут относиться углеводы, особенно маннитол, альфа-лактоза, безводная лактоза, целлюлоза, сахароза, модифицированные декстраны и крахмал. Некоторые неорганические соли могут также использоваться в качестве наполнителей, в том числе трифосфат кальция, карбонат магния и хлорид натрия. Ряд промышленно выпускаемых разбавителей включает Fast-Flo, Emdex, STA-Rx 1500, Emcompress и Avicell.

Дезинтегрирующие вещества могут включаться в состав терапевтического средства в виде твердой дозированной формы. К материалам, используемым в качестве дезинтегрирующих средств, среди прочих, относятся промышленно выпускаемые дезинтегрирующие средства на основе крахмала, например Explotab. Могут применяться натриевая соль гликолята крахмала, амберлит, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, ультрамилопектин, альгинат натрия, желатин, апельсиновая цедра, кислая карбоксиметилцеллюлоза, природная губка и бентонит. Другой формой дезинтегрирующих веществ являются нерастворимые катионобменные смолы. Камеди в порошке могут использоваться в качестве дезинтегрирующих веществ и связующих, и к ним могут относиться такие порошковые камеди как агар, карайя или трагакант. В качестве дезинтегрирующих веществ также полезно применять альгиновую кислоту и ее натриевую соль.

Связующие могут использоваться для формования терапевтического средства в твердую таблетку, и к таким связующим относятся материалы из природных продуктов, например камедь, трагакант, крахмал и желатин. Среди других связующих - метилцеллюлоза (МЦ), этилцеллюлоза (ЭЦ) и карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ). Для гранулирования терапевтического средства могут использоваться поливинилпирролидон (ПВП) и гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) в спиртовых растворах.

В состав терапевтического средства может включаться снижающий трение агент, с тем чтобы предотвратить слипание в процессе приготовления состава. Смазывающие вещества могут использоваться в качестве прослойки между терапевтическим средством и стенкой матрицы, и к ним, среди прочих, могут относиться стеариновая кислота, в том числе ее магниевые и кальциевые соли, политетрафторэтилен (ПТФЭ), жидкий парафин, растительные масла и воски. Могут также применяться растворимые смазывающие вещества, например лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, полиэтиленгликоль различного молекулярного веса, Carbowax 4000 и 6000.

Могут добавляться облегчающие скольжение вещества, которые улучшают текучесть лекарства при приготовлении состава и способствуют реорганизации при формовании. К облегчающим скольжение веществам относятся крахмал, тальк, пирогенный кремнезем и гидратированный алюмосиликат.

Чтобы способствовать растворению терапевтического средства в водной среде, в качестве смачивателя может добавляться поверхностно-активное вещество. К поверхностно-активным веществам могут относиться анионные детергенты, например лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия и диоктилсульфонат натрия. Возможно применение катионных детергентов, которые могут включать бензалконий хлорид и бензетомий хлорид. Перечень возможных неионогенных детергентов, которые могут входить в состав препарата в качестве поверхностно-активных веществ, включает лауромакрогол 400, полиоксилстеарат 40, полиоксиэтиленовое производное гидрогенизированного касторового масла 10, 50 и 60, глицерилмоностеарат, полисорбат 40, 60, 65 и 80, сахарный эфир жирных кислот, метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза. Такие поверхностно-активные вещества могут присутствовать в составе препарата соединения настоящего изобретения как в чистом виде, так и в смеси в различных соотношениях.

К добавкам, которые в состоянии усилить усвоение соединения настоящего изобретения, относятся, например, жирные кислоты: олеиновая кислота, линолевая кислота и линоленовая кислота. Желательным может быть препарат для перорального применения с регулируемым высвобождением действующего вещества. Лекарство может включаться в инертную матрицу, которая обеспечивает высвобождение либо за счет диффузии, либо посредством механизмов выщелачивания, например, камеди. В состав препарата также могут входить медленно распадающиеся матрицы. Ряд энтеральных покрытий также обладают замедленным эффектом высвобождения.

Другой формой регулируемого высвобождения данного терапевтического средства является метод, основанный на терапевтической системе OROS (Alza Corp.), то есть препарат заключается в полупроницаемую мембрану, которая позволяет воде проникать внутрь и за счет осмотических эффектов выталкивать препарат через единственный тонкий просвет.

Для приготовления препарата могут использоваться другие покрытия. К ним относятся разнообразные сахара, которые могут наноситься в ванне для покрытий. Терапевтический препарат может также вводиться в таблетке с пленочным покрытием, и применяемые для этого материалы подразделяются на 2 группы. К первой относятся неэнтерические материалы, и она включает метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилгидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, провидон и полиэтиленгликоли. Вторую группу образуют энтерические материалы, которые обычно представлены эфирами фталевой кислоты.

Для обеспечения оптимального пленочного покрытия может использоваться смесь материалов. Пленочное покрытие может наноситься в ванне для покрытий или в псевдоожиженном слое, или покрытием путем прессования.

Пульмональная доставка

В настоящем документе также предлагается пульмональная доставка соединения настоящего изобретения как индивидуально, так и в виде фармацевтической композиции. Соединение доставляется в легкие млекопитающих при вдыхании и через выстилающий легочный эпителий переносится в кровоток. Другие сообщения об этом включают Adjei et al., 1990, Pharmaceutical Research, 7:565-569; Adjei et al., 1990, International Journal of Pharmaceutics, 63:135-144 (лейпролид ацетат); Braquet et al., 1989, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 13 (suppl. 5):143-146 (эндотелин-1); Hubbard et al., 1989, Annals of Internal Medicine, Vol. III, pp. 206-212 (a1- антитрипсин); Smith et al., 1989, J.Clin. Invest. 84:1145-1146 (a-1-протеиназа); Oswein et al., 1990, "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March (рекомбинантный гормон роста человека); Debs et al., 1988, J. Immunol. 140:3482-3488 (интерферон-гамма и фактор некроза опухоли альфа) и Platz et al., U.S. Patent No. 5284656 (колониестимулирующий фактор гранулоцитов). Метод и состав для пульмональной доставки препаратов системного воздействия описан в патенте U.S. Patent № 5451569, выданном 19 сентября 1995 года Wong et al.

Для практического использования в настоящем изобретении предлагается широкий круг механических устройств, предназначенных для пульмональной доставки терапевтических препаратов, в том числе, среди прочих, аэрозольных аппаратов, дозирующих ингаляторов и порошковых ингаляторов, все они известны специалистам в данной области.

Некоторые конкретные примеры промышленно выпускаемых устройств, пригодных для практического применения в настоящем изобретении, включают аэрозольный аппарат Ultravent, производимый Mallinckrodt, Inc., St. Louis, Missouri; аэрозольный аппарат Acorn II, выпускаемый Marquest Medical Products, Englewood, Colorado; дозирующий ингалятор Ventolin, который производится Glaxo Inc., Research Triangle Park, North Carolina, а также порошковый ингалятор Spinhaler, выпускаемый Fisons Corp., Bedford, Massachusetts, и многие другие.

Все подобные устройства требуют использования препаратов, пригодных для дозирования соединения настоящего изобретения. Каждый препарат,