Новые соли противосудорожных соединений

Новые соли противосудорожных соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящая заявка является частичным продолжением непредварительной заявки Соединенных Штатов, регистрационный № 10/188924, зарегистрированной 03 июля 2002, которая заявляет приоритет предварительной заявки Соединенных Штатов с регистрационным № 60/303962, зарегистрированной 09 июля 2001, содержание которых включено в настоящую заявку в качестве ссылки.

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтически приемлемым солям производных, обладающих противосудорожным действием, способам получения фармацевтических композиций, содержащих указанные соли.

В патенте США № 4513006, который включен в описание в качестве ссылки, описан класс новых противоэпилептических соединений. Одно из этих соединений, сульфамат 2,3,4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-β-D-фруктопиранозы, известный как топирамат, в клинических испытаниях эпилепсии человека проявил себя в качестве эффективного дополнительного лечебного средства или в качестве монотерапии при лечении простого и комплексного частичного эпилептического припадка и вторично генерализованных эпилептических припадков (E. Faught, B.J. Wilder, R.E. Ramsey, R.A. Reife, L.D. Kramer, G. Pledger, R.M. Karim, et al., Epilepsia, 36 (S4) 33, (1995); S.K. Sachdeo, R.C. Sachdeo, R.A. Reife, P. Lim and G.Plegder, Epilepsia, 36 (S4) 33, (1995)). В патентах США № 4513006, № 5242942 и № 5384327, которые включены в описание в качестве ссылки, описаны способы получения этих новых противоэпилептических соединений.

Топирамат в настоящее время продается для лечения эпилепсии с простыми и комплексными частичными эпилептическими припадками с вторичными генерализованными эпилептическими припадками или без них в Великобритании, Финляндии, Соединенных Штатах и Швеции и обращения в Контролирующие органы за разрешением их применения в настоящее время рассматривается во многих странах во всем мире.

Ehrenberg et al. в патенте США № 5998380 описывает фармацевтически приемлемые производные следующей формулы (А):

где заместители являются такими, как они описаны в патенте США № 5998380.

Термин фармацевтически приемлемое производное означает любой фармацевтически приемлемый сложный эфир или соль такого эфира соединений формулы (А) или любых других соединений, которые при введении реципиенту способны образовывать (непосредственно или косвенно) соединение формулы (А) или его активный в качестве противомигреневого средства метаболит или остаток.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (А) включают в себя соли, образованные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают в себя хлористоводородную, бромистоводородную, серную, азотную, перхлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, хотя сами не являются фармацевтически приемлемыми, могут использоваться при получении солей, применимых в качестве промежуточных продуктов при получении соединений, используемых в способе согласно патенту, и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Соли, образованные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрия), щелочноземельных металлов (например, магния), аммония и NR₄ (где R представляет собой С_1-4алкил).

McElroy, S. L. в заявке РСТ WO 00/50020 описал фармацевтически приемлемые соли соединений следующей формулы (В):

где заместители раскрыты в заявке РСТ WO 00/50020.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (В) включают, например, соли щелочных металлов, таких как натрий и калий; соли аммония; соли моноалкиламмония; соли диалкиламмония; соли триалкиламмония; соли тетраалкиламмония и соли трометамина. В объем соединений включены также гидраты и другие сольваты соединения формулы (В).

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (В) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (В) с подходящим основанием и выделением образованной соли.

Dewey et al. в заявке РСТ WO 00/07583 описал фармацевтически приемлемые соли топирамата. Как указано в описании, фармацевтически приемлемые соли включают в себя солеобразующие кислоты и основания, которые по существу не повышают токсичности соединения. Некоторые примеры подходящих солей включают соли минеральных кислот, таких как хлористоводородная, иодистоводородная, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, а также соли органических кислот, таких как винная, уксусная, лимонная, яблочная, бензойная, гликолевая, глюконовая, гулоновая, янтарная, арилсульфоновая, например п-толуолсульфоновая, кислоты и тому подобное.

В настоящей заявке описаны новые формы солей соединений, обладающих противосудорожным действием, в том числе новые формы солей топирамата, эти формы являются пригодными при получении фармацевтических препаратов.

Настоящее изобретение относится к новым формам солей соединения формулы (I)

где соли образуются по сульфаматной группе соединения формулы (I). Предпочтительно соли образуются заменой, по меньшей мере, одного водорода на сульфаматной группе соединения формулы (I). Более предпочтительно соли образуются заменой одного водорода на сульфаматной группе соединения формулы (I).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения раскрываются новые формы солей топирамата, соединения формулы (Ia)

где соли образованы по сульфаматной группе соединения формулы (Ia).

В варианте осуществления изобретение относится к солям щелочных металлов и магния соединения формулы (I), образованным по сульфаматной группе соединения формулы (I). Предпочтительным соединением формулы (I) является соединение формулы (Ia).

В варианте осуществления изобретение относится к натриевой соли соединения формулы (I). В другом варианте осуществления изобретение относится к калиевой соли соединения формулы (I). Еще в одном варианте осуществления изобретение относится к литиевой соли соединения формулы (I). Еще в одном варианте осуществления изобретение относится к магниевой соли соединения формулы (I).

В одном варианте осуществления изобретения раскрывается натриевая соль топирамата (соединения формулы (Ia)). В другом варианте осуществления раскрывается калиевая соль топирамата (соединения формулы (Ia)). Еще в одном варианте осуществления раскрывается литиевая соль топирамата (соединения формулы (Ia)). Еще в одном варианте осуществления раскрывается магниевая соль топирамата (соединения формулы (Ia)).

В варианте осуществления настоящего изобретения раскрывается холиновая соль соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящего изобретения раскрывается холиновая соль топирамата (соединения формулы (Ia)).

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения указанных солей соединения формулы (I). В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения указанных солей топирамата (соединения формулы (Ia)).

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам солей натрия, калия и холина топирамата, соединения формулы (Ia).

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей любую из солей, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель.

Примером композиции по изобретению является фармацевтическая композиция, полученная объединением любой из солей, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя.

Изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему объединение любой из солей, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя.

Изобретение также относится к использованию любой из солей, описанных в описании, при получении лекарственного средства для лечения эпилепсии у субъекта, нуждающегося в этом.

Используемый в описании, если не оговорено особо, термин «антирастворитель» должен относится к растворителю, который не растворяет определенное вещество и который добавляют к раствору указанного вещества, чтобы вызвать осаждение указанного вещества.

Используемый в описании термин «алкил», независимо от того, используют ли его как таковой или как часть группы-заместителя, включает в себя неразветвленные или разветвленные углеродные цепи. Алкильные радикалы включают в себя, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и тому подобное. Если не оговорено особо, термин «низший», применяемый с алкилом, означает углеродную цепь, содержащую 1-4 атомов углерода.

Используемый в описании, если не оговорено особо, термин «алкокси» должен означать кислородсодержащий простой эфирный радикал вышеописанных алкильных групп с неразветвленной или разветвленной цепью, например метокси, этокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и тому подобное. Если не оговорено особо, термин «низший», используемый с алкокси, означает кислородсодержащий простой эфирный радикал углеродной цепи, содержащей 1-4 атома углерода.

Новые кристаллические формы солей соединения формулы (Ia) настоящего изобретения были охарактеризованы соответствующими порошковыми рентгенограммами (XRD) с использованием рентгеновского порошкового дифрактометра на основе Phillips PW3710 с использованием длиннофокусного источника радиации Cu K_α с большим разрешением и следующих условий системы:

а) излучение Cu K_α, 1,5406 Å, 40 кВ, 30 мА,

b) оптика: 1/12° щелевая расходимость пучка лучей, 0,2 мм принимающая щель,

с) заполненный газообразным ксеноном пропорциональный детектор,

d) сканирование от 2 до 35° 2θ при скорости сканирования 0,0163° 2θ/сек (ступенчатое сканирование по узлам 0,020° 2θ),

е) общепринятый держатель образца Philips.

Настоящее изобретение относится к новым солям соединения формулы (I), предпочтительно к новым формам солей соединения формулы (Ia); новым кристаллическим формам солей натрия, калия и холина соединения формулы (Ia) и способам получения солей соединения формулы (I). В частности, новыми солями соединения формулы (I) являются соли щелочных металлов, магния или холина, в которых катион щелочного металла, катион магния или катион холина заменяет, по меньшей мере, один атом водорода, предпочтительно один атом водорода, на сульфаматной части соединения формулы (I). Более конкретно, солями являются соли натрия, калия, лития, магния и холина соединения формулы (I), у которых катион натрия, калия, лития, магния или холина заменяет, по меньшей мере, один атом водорода, предпочтительно один атом водорода, на сульфаматной части соединения формулы (I).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединением формулы (I) является соединение формулы (Ia).

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ получения солей щелочных металлов соединения формулы (I), включающий

а) взаимодействие соединения формулы (I) с гидридом щелочного металла, гидроксидом щелочного металла, низшим алкоксидом щелочного металла, амидом щелочного металла или, если щелочным металлом является литий, в альтернативном случае с алкиллитием и

b) осаждение продукта.

Более конкретно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидридом щелочного металла в безводных условиях или с гидроксидом щелочного металла, или с низшим алкоксидом щелочного металла предпочтительно в безводных условиях, или с амидом щелочного металла в безводных условиях в органическом растворителе, или, когда щелочным металлом является литий, в альтернативном случае с алкиллитием в безводных условиях и продукт осаждают, получая при этом соответствующую соль щелочного металла.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ получения магниевых солей соединения формулы (I), включающий

а) взаимодействие соединения формулы (I) с низшим алкоксидом магния в безводных условиях и

b) осаждение продукта.

Более конкретно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с низшим алкоксидом магния в безводных условиях в органическом растворителе и продукт осаждают, получая при этом соответствующую соль магния.

В одном варианте осуществления изобретения предлагается натриевая соль соединения формулы (I). Натриевая соль соединения формулы (I) предпочтительно является солью, в которой натриевый катион замещает один из атомов водорода сульфамата соединения формулы (I).

Натриевой солью соединения формулы (I) предпочтительно является натриевая соль топирамата, соединения формулы (Ia).

Натриевая соль топирамата предпочтительно является соединением формулы (II)

где катион натрия заменяет один из атомов водорода сульфамата соединения формулы (Ia).

В следующем варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ получения натриевой соли соединения формулы (I), предпочтительно топирамата, соединения формулы (Ia), включающий

а) взаимодействие соединения формулы (I) с гидридом натрия, гидроксидом натрия, низшим алкоксидом натрия или амином натрия в органическом растворителе или, в альтернативном случае, взаимодействие соединение формулы (I) с гидроксидом натрия или низшим алкоксидом натрия в спирте и

b) осаждение продукта.

Более конкретно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидридом натрия в безводных условиях в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, толуол, трет-бутилметиловый эфир (МТВЕ) и тому подобное, предпочтительно ТГФ, и продукт осаждают.

В альтернативном случае соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидроксидом натрия в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, МТВЕ, этилацетат, изопропилацетат, метанол, этанол и тому подобное, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и тому подобное, и продукт осаждают.

Еще в одном альтернативном случае соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с низшим алкоксидом натрия, таким как метоксид натрия, этоксид натрия, пропоксид натрия, трет-бутоксид натрия и тому подобное, предпочтительно метоксидом натрия, предпочтительно в безводных условиях в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, МТВЕ, этилацетат, изопропилацетат, метанол, этанол и тому подобное, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и тому подобное, предпочтительно в смеси метанол/изопропилацетат, и продукт осаждают.

Еще в одном альтернативном варианте соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с амидом натрия в безводных условиях в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O и тому подобное, и продукт осаждают.

Продукт, натриевая соль, может быть осаждена антирастворителем, таким как гексан, пентан, гептан, циклогексан и тому подобное, предпочтительно гексан, предпочтительно при пониженной температуре в диапазоне приблизительно от 25 до приблизительно -20°С. В альтернативном варианте продукт, натриевая соль, может быть осаждена выпариванием растворителя.

Продукт, натриевая соль, может быть кристаллизована или перекристаллизована из органического растворителя, такого как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат и тому подобное, или из смеси спирта и органического растворителя, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат и тому подобное, предпочтительно из этилацетата или изопропилацетата; необязательно нагреванием до полного растворения твердого вещества; добавлением воды, предпочтительно в количестве, равном или большем чем приблизительно 2 эквивалента, более предпочтительно в количестве, равном приблизительно 3-5 эквивалентам, наиболее предпочтительно в количестве, равном приблизительно 3 эквивалентам, и охлаждением.

В альтернативном случае продукт, натриевая соль, может быть кристаллизована или перекристаллизован из органического растворителя, такого как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат и тому подобное, или из смеси спирта и органического растворителя, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат и тому подобное, предпочтительно из этилацетата; нагреванием до полного растворения твердого вещества и затем охлаждением.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается калиевая соль соединения формулы (I). Предпочтительно калиевая соль соединения формулы (I) является солью, в которой катион калия заменяет один атом водорода сульфамата соединения формулы (I).

Калиевой солью соединения формулы (I) предпочтительно является калиевая соль топирамата, соединения формулы (Ia).

Предпочтительно калиевой солью топирамата, соединения формулы (Ia), является соединение формулы (III)

где катион калия заменяет один атом водорода сульфамата соединения формулы (Ia).

Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ получения калиевой соли соединения формулы (I), предпочтительно топирамата, соединения формулы (Ia), включающий

а) взаимодействие соединения формулы (I) с гидридом калия, гидроксидом калия, низшим алкоксидом калия или амидом калия в органическом растворителе или, в альтернативном случае, когда соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидроксидом калия или низшим алкоксидом калия, в спирте и

b) осаждение продукта.

Более конкретно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидридом калия в безводных условиях в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, МТВЕ, толуол и тому подобное, предпочтительно ТГФ, и продукт осаждают.

В альтернативном случае соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидроксидом калия в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, МТВЕ, этилацетат, изопропилацетат, метанол, этанол и тому подобное, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и тому подобное, предпочтительно в спирте, таком как этанол, и продукт осаждают.

Еще в одном альтернативном случае соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с низшим алкоксидом калия, таким как метоксид калия, этоксид калия, пропоксид калия, трет-бутоксид калия и тому подобное, предпочтительно с этоксидом калия, предпочтительно в безводных условиях в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, МТВЕ, метанол, этанол и тому подобное, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и тому подобное, предпочтительно в этаноле, и продукт осаждают.

Еще в одном альтернативном варианте соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с амидом калия в безводных условиях в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O и тому подобное, и продукт осаждают.

Продукт, калиевая соль, может быть осажден антирастворителем, таким как гексан, пентан, гептан, циклогексан и тому подобное, предпочтительно гексан, предпочтительно при пониженной температуре в диапазоне приблизительно от 25 до приблизительно -20°С. В альтернативном варианте продукт, калиевая соль, может быть осажден выпариванием растворителя.

Продукт, калиевая соль, может быть кристаллизован или перекристаллизован из органического растворителя, такого как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат, метанол, этанол, изопропиловый спирт и тому подобное, или из смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат и тому подобное, предпочтительно из смеси этилацетат/метанол или этанола, нагреванием до полного растворения твердого вещества и охлаждением.

В другом варианте осуществления изобретения имеется литиевая соль соединения формулы (I). Предпочтительно литиевая соль соединения формулы (I) является солью, в которой катион лития заменяет один атом водорода сульфамата соединения формулы (I).

Соединением формулы (I) предпочтительно является литиевая соль топирамата, соединения формулы (Ia).

Предпочтительно литиевой солью топирамата является соединение формулы (IV)

где катион лития заменяет один атом водорода сульфамата соединения формулы (Ia).

Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ получения литиевой соли соединения формулы (I), предпочтительно топирамата, соединения формулы (Ia), включающий

а) взаимодействие соединения формулы (I) с гидридом лития, гидроксидом лития, низшим алкоксидом лития, алкиллитием или амидом лития в органическом растворителе или, в альтернативном случае, когда соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидроксидом лития или низшим алкоксидом лития в спирте и

b) осаждение продукта.

Более конкретно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидридом лития в безводных условиях в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, МТВЕ и тому подобное, предпочтительно ТГФ, и продукт осаждают.

В альтернативном случае соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидроксидом лития в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, МТВЕ, этилацетат, изопропилацетат, метанол, этанол и тому подобное, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и тому подобное, предпочтительно в безводных условиях, и продукт осаждают.

Еще в одном альтернативном случае соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с низшим алкоксидом лития, таким как метоксид лития, этоксид лития, пропоксид лития, трет-бутоксид лития и тому подобное, предпочтительно в безводных условиях в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, МТВЕ, метанол, этанол и тому подобное, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и тому подобное, и продукт осаждают.

Еще в одном альтернативном варианте соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с алкиллитием, таким как метиллитий, этиллитий, н-бутиллитий и тому подобное, предпочтительно н-бутиллитий, в безводных условиях в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, МТВЕ и тому подобное, и продукт осаждают.

Еще в одном альтернативном варианте соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с амидом лития в безводных условиях в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O и тому подобное, и продукт осаждают.

Продукт, литиевая соль, может быть осажден выпариванием растворителя.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается магниевая соль соединения формулы (I). Предпочтительно магниевая соль соединения формулы (I) является солью, в которой катион магния заменяет один атом водорода сульфамата соединения формулы (I).

Магниевой солью соединения формулы (I) предпочтительно является магниевая соль топирамата, соединения формулы (Ia).

Предпочтительно магниевой солью топирамата является соединение формулы (V):

где катион магния заменяет один атом водорода сульфамата двух молекул соединения формулы (Ia).

Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ получения магниевой соли соединения формулы (I), предпочтительно топирамата, соединения формулы (Ia), включающий

а) взаимодействие соединения формулы (I) с низшим алкоксидом магния в безводных условиях в органическом растворителе и

b) осаждение продукта.

Более конкретно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с низшим алкоксидом магния, таким как метоксид магния, этоксид магния, трет-бутоксид магния и тому подобное, предпочтительно метоксидом магния, в безводных условиях в органическом растворителе, таком как этилацетат, изопропилацетат, ТГФ, Et₂O, МТВЕ, метанол, этанол и тому подобное, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и тому подобное, предпочтительно в метаноле, и продукт осаждают.

Продукт, магниевая соль, может быть осажден антирастворителем, таким как гексан, пентан, гептан, циклогексан и тому подобное, предпочтительно гексан, предпочтительно при пониженной температуре в диапазоне приблизительно от 25 до приблизительно -20°С. В альтернативном варианте продукт, магниевая соль, может быть осажден охлаждением раствора до температуры в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно -20°С. Еще в одном альтернативном случае продукт, магниевая соль, может быть осажден выпариванием растворителя.

Используемый в описании термин «холин» будет означать катион холина, более конкретно (2-гидроксиэтил)триметиламмония (С₅H₁₄NO). Термин «гидроксид холина» будет означать гидроксид (2-гидроксиэтил)триметиламмония (С₅H₁₅NO₂).

В другом варианте осуществления изобретения предлагается холиновая соль соединения формулы (I). Предпочтительно холиновая соль соединения формулы (I) является солью, в которой катион холина заменяет один атом водорода сульфамата соединения формулы (I).

Холиновой солью соединения формулы (I) предпочтительно является холиновая соль топирамата, соединения формулы (Ia).

Предпочтительно холиновой солью топирамата является соединение формулы (VI):

где катион холина заменяет один атом водорода сульфамата соединения формулы (Ia).

Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ получения холиновой соли соединения формулы (I), предпочтительно топирамата, соединения формулы (Ia), включающий

с) взаимодействие соединения формулы (I) с гидроксидом холина в органическом растворителе и

d) осаждение продукта.

Более конкретно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидроксидом холина в органическом растворителе, таком как этилацетат, изопропилацетат, ТГФ, Et₂O, МТВЕ, метанол, этанол и тому подобное, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и тому подобное, предпочтительно в смеси этилацетат/метанол, и продукт осаждают.

Продукт, холиновая соль, может быть осажден выпариванием растворителя.

Продукт, соль холина, может быть кристаллизован или перекристаллизован из органического растворителя, такого как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат, метанол, этанол, изопропиловый спирт и тому подобное, или из смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат и тому подобное, предпочтительно из смеси этилацетат/метанол, нагреванием до полного растворения твердого вещества и охлаждением.

Настоящее изобретение далее относится к новым кристаллическим формам соединения формулы (II), соединения формулы (III) и соединения формулы (VI) и аморфным формам соединения формулы (II), соединения формулы (III), соединения формулы (IV), соединения формулы (V) и соединения формулы (VI).

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются новые кристаллические формы соединения формулы (II), более конкретно форма Na1 и форма Na2, и аморфная форма Na4.

Аморфная форма Na4 соединения формулы (II) может быть характеризована ее физическим внешним видом (пенообразное твердое вещество) и отсутствием узких пиков в XRD (картина XRD не приводится).

Аморфная форма Na4 может быть получена взаимодействием соединения формулы (II) с гидроксидом натрия в органическом растворителе и осаждением продукта обработкой раствора антирастворителем или выпариванием растворителя при пониженном давлении.

Кристаллическая форма Na1 соединения формулы (II) может быть характеризована ее рентгенограммой, содержащей пики, приведенные в таблице 1.

Таблица 1Пики дифракции рентгеновских лучей формы Na1 соли Na
Угол (°2θ)	d-расстояние (ангстремы)	Относительная интенсивность (%)
4,500	19,6206	100,0
9,020	9,7961	7,2
11,390	7,7625	1,2
12,065	7,3297	22,4
12,690	6,9701	8,5
13,530	6,5392	42,3
13,655	6,4796	42,3
14,975	5,9113	12,6
16,120	5,4939	4,8
16,900	5,2421	0,9
17,510	5,0608	10,9
18,040	4,9133	56,3
18,420	4,8128	2,9
19,065	4,6514	32,4
20,050	4,4250	8,7
20,745	4,2783	13,2
21,160	4,1953	2,7
21,710	4,0903	16,0
22,515	3,9458	17,0
23,600	3,7668	3,7
23,925	3,7164	11,3
24,445	3,6385	32,1
24,985	3,5611	1,7
25,665	3,4682	5,0
26,420	3,3708	7,8
27,315	3,2624	36,8
27,765	3,2105	18,0
28,260	3,1554	11,3
29,735	3,0021	12,9
30,065	2,9699	3,7
30,870	2,8943	12,2
31,355	2,8506	2,4
31,800	2,8117	7,3
32,805	2,7279	8,9
33,035	2,7094	7,0
33,640	2,6620	4,8
34,805	2,5755	18,2

Кристаллическая форма Na1 соединения формулы (II) может быть дополнительно характеризована ее рентгенограммой, содержащей основные пики, приведенные в таблице 2.

Таблица 2Пики дифракции рентгеновских лучей формы Na1 соли Na
Угол (°2θ)	d-расстояние (ангстремы)	Относительная интенсивность (%)
4,500	19,6206	100,0
12,065	7,3297	22,4
13,530	6,5392	42,3
13,655	6,4796	42,3
14,975	5,9113	12,6
17,510	5,0608	10,9
18,040	4,9133	56,3
19,065	4,6514	32,4
20,745	4,2783	13,2
21,710	4,0903	16,0
22,515	3,9458	17,0
23,925	3,7164	11,3
24,445	3,6385	32,1
27,315	3,2624	36,8
27,765	3,2105	18,0
28,260	3,1554	11,3
29,735	3,0021	12,9
30,870	2,8943	12,2
34,805	2,5755	18,2

Кристаллическая форма Na1 может быть получена в соответствии со способом, описанным выше, а именно взаимодействием соединения формулы (Ia) с гидридом натрия, гидроксидом натрия или низшим алкоксидом натрия в органическом растворителе или их смеси, необязательным выпариванием растворителя для осаждения продукта и кристаллизацией или перекристаллизацией в органическом растворителе, таком как этилацетат, изопропилацетат и тому подобное, или смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, этанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/изопропилацетат, предпочтительно метанол/изопропилацетат, необязательно нагреванием для полного растворения твердого вещества и затем добавлением воды предпочтительно в количестве, равном или превышающем приблизительно 2 эквивалента, более предпочтительно в количестве, равном приблизительно 3-5 эквивалентам, наиболее предпочтительно в количестве, равном приблизительно 3 эквивалентам, и охлаждением.

В альтернативном варианте кристаллическая форма Na1 может быть получена выдерживанием аморфной формы Na4 в условиях повышенной влажности.

Кристаллическая форма Na2 соединения формулы (II) может быть характеризована его рентгенограммой, содержащей пики, приведенные в таблице 3.

Таблица 3Пики дифракции рентгеновских лучей формы Na2 соли Na
Угол (°2θ)	d-расстояние (ангстремы)	Относительная интенсивность (%)
4,450	19,8409	7,6
5,080	17,3817	89,5
8,025	11,0084	3,7
8,805	10,0348	4,1
9,980	8,8559	2,5
11,545	7,6587	42,6
11,980	7,3815	7,4
12,375	7,1468	11,1
13,625	6,4938	71,9
15,255	5,8034	53,3
17,605	5,0337	13,3
17,990	4,9268	15,6
18,460	4,8024	14,3
19,040	4,6574	100,0
19,840	4,4714	11,4
21,115	4,2042	29,5
21,240	4,1797	19,2
22,325	3,9790	12,2
22,835	3,8913	15,8
23,890	3,7217	9,8
25,040	3,5534	17,4
25,665	3,4682	35,7
27,305	3,2635	11,4
28,060	3,1774	7,4
28,860	3,0911	8,6
29,555	3,0200	7,3
30,495	2,9290	12,2
31,740	2,8169	15,0
32,450	2,7569	7,4
32,980	2,7138	10,1
33,980	2,6362	8,8

Кристаллическая форма Na2 соединения формулы (II) может быть дополнительно характеризована рентгенограммой, содержащей основные пики, приведенные в таблице 4.

Таблица 4Пики дифракции рентгеновских лучей формы Na2 соли Na
Угол (°2θ)	d-расстояние (ангстремы)	Относительная интенсивность (%)
5,080	17,3817	89,5
11,545	7,6587	42,6
12,375	7,1468	11,1
13,625	6,4938	71,9
15,255	5,8034	53,3
17,605	5,0337	13,3
17,990	4,9268	15,6
18,460	4,8024	14,3
19,040	4,6574	100,0
19,840	4,4714	11,4
21,115	4,2042	29,5
21,240	4,1797	19,2
22,325	3,9790	12,2
22,835	3,8913	15,8
25,040	3,5534	17,4
25,665	3,4682	35,7
27,305	3,2635	11,4
30,495	2,9290	12,2
31,740	2,8169	15,0
32,980	2,7138	10,1

Кристаллическая форма Na2 может быть получена перекристаллизацией кристаллической формы Na1 из безводного органического растворителя, такого как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат и тому подобное, предпочтительно этилацетат, без добавления воды, нагреванием и охлаждением.

Кристаллическая форма соединения формулы (II), в частности форма Na1, представляет собой тригидрат, тогда как кристаллическая форма соединения формулы (II), в частности форма Na2, является негидратом, как определено измерениями по методу Карла-Фишера мас.% воды, которые перечислены в таблице 5.

Таблица 5Величины Карла-Фишера солей Na
Форма	Измерен. % воды	Теорет. % воды	Гидратная форма
Na1	13,0-14,2	13	Тригидрат
Na2	1,64	0	Негидрат

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются новые кристаллические формы соединения формулы (III), более конкретно форма К1 и форма К2, и аморфная форма К3.

Аморфная форма К3 соединения формулы (III) может быть характеризована физическим внешним видом (пенообразное твердое вещество) и отсутствием узких пиков в XRD (картина XRD не приводится).

Аморфная форма К3 может быть получена взаимодействием соединения формулы (Ia) с гидроксидом калия в органическом растворителе и осаждением продукта выпариванием растворителя.

Кристаллическая форма К1 соединения формулы (III) может быть характеризована рентгенограммой, содержащей пики, приведенные в таблице 6.

Таблица 6Пики дифракции рентгеновских лучей формы К1 соли К
Угол (°2θ)	d-расстояние (ангстремы)	Относительная интенсивность (%)
4,975	17,7483	100,0
5,830	15,1472	43,3
7,895	11,1893	6,5
9,940	8,8914	17,6
10,460	8,4505	3,1
11,695	7,5608	4,1
12,270	7,2077	4,6
12,730	6,9483	2,2
13,115	6,7452	2,7
13,560	6,5248	12,4
14,120	6,2673	1,1
14,930	5,9290	31,2
15,245	5,8072	27,2
15,835	5,5921	2,2
16,135	5,4888	1,5
17,225	5,1439	3,9
17,645	5,0224	7,2
17,915	4,9473	17,3
18,420	4,8128	2,8
18,660	4,7514	3,9
19,060	4,6526	2,0
19,355	4,5823	4,5
19,960	4,4448	9,5
20,890	4,2490	50,6
21,510	4,1279	3,0
21,995	4,0379	4,0
23,475	3,7866	15,0
25,210	3,5298	35,6
25,755	3,4563	5