Производные аминоспиртов или производные фосфорных кислот и фармацевтические композиции, содержащие указанные производные

Производные аминоспиртов или производные фосфорных кислот и фармацевтические композиции, содержащие указанные производные

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным аминоспиртов или производным фосфоновых кислот, обладающим высокой иммунодепрессивной активностью, фармакологически приемлемым солям производных аминоспиртов или производных фосфоновых кислот, фармакологически приемлемым сложным эфирам производных аминоспиртов или производных фосфоновых кислот и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного компонента.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активных компонентов один или несколько иммунодепрессантов и одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из производных аминоспиртов или производных фосфоновых кислот, обладающих высокой иммунодепрессивной активностью, их фармакологически приемлемых солей и их фармакологически приемлемых сложных эфиров. Указанные композиции полезны в качестве профилактических или терапевтических средств против аутоиммунных заболеваний, таких как отторжение трансплантированных тканей или клеток, ревматоидный артрит или другие аутоиммунные заболевания, связанные с иммунной активностью.

Предпосылки создания изобретения

Ранее против воспалительных реакций, вызываемых патологическим иммунным ответом при лечении заболеваний, связанных с иммунной системой, таких как ревматоидный артрит и другие аутоиммунные заболевания, уже использовали противовоспалительные средства, такие как стероиды. Но эти средства лечат симптомы, а не саму болезнь.

Кроме того, уже были сообщения о том, что нарушения в иммунной системе также способствуют развитию диабета и нефрита, но средства для лечения указанных нарушений еще не разработаны.

С другой стороны, является важным создание метода подавления иммунной реакции для предупреждения отторжения трансплантированных тканей или клеток, а также для лечения и профилактики различных аутоиммунных заболеваний.

Известно, однако, что существующие иммунодепрессанты, такие как циклоспорин А (CsA) и такролимус (TRL), токсичны по отношению к почкам и печени. Хотя для избавления от указанных побочных реакций обычно применяют стероиды, но пока такие средства не всегда дают удовлетворительный иммуносупрессивный эффект без какой-либо побочной реакции.

С учетом указанных предпосылок было сделано много попыток найти менее токсичные соединения с высокими иммунодепрессивными эффектами.

Что касается иммунодепрессантов, то известны следующие соединения.

(1) Соединения общей формулы (а), раскрытые в описании к WO94/08943 (страница 371):

{в указанных соединениях (а):

R_х представляет неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, которая может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями [указанная цепь может содержать двойную связь, тройную связь, атом кислорода, атом серы, группу формулы -N(R_х ⁶)- (где R₂ ⁶ представляет атом водорода), ариленовую группу, которая может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, или гетероариленовую группу, которая может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, и может содержать, на ее конце, арильную группу, которая может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, циклоалкильную группу, которая может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, или ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями], и

R_х ², R_х ³, R_х ⁴ и R_х ⁵ являются одинаковыми или разными и представляют каждый атом водорода или алкильную группу} известны как иммунодепрессанты.

Указанные соединения (а) известного уровня техники содержат две оксиметильные группы (-СН₂OR_х ⁴ и -СН₂OR_х ⁵) в качестве существенных групп, замещенных у одного и того же углеродного атома. А соединения по настоящему изобретению содержат одну группу -СН₂OR³ и одну низшую алкильную группу в качестве существенных групп, замещенных у одного и того же углеродного атома, и отличаются от соединений (а) указанными заместителями.

(2) Соединения общей формулы (b), раскрытые в описании к WO96/06068 (страница 271):

[в указанных соединениях (b):

R_y ¹, R_y ² и R_y ³ представляют каждый атом водорода или тому подобное, W представляет атом водорода, алкильную группу или тому подобное, Z_y представляет одинарную связь или алкиленовую группу, Х_y представляет атом водорода или алкоксигруппу и Y_y представляет атом водорода, алкильную, алкокси-, ацильную, ацилокси-, амино-, ациламиногруппу или тому подобное] известны как иммунодепрессанты.

Указанные соединения (b) содержат фенильную группу в качестве существенной группы в базовом скелете. Соединения по настоящему изобретению содержат, вместо фенильной группы соединений (b), гетероциклическую группу, такую как фурильная группа, пирролильная группа или пирролильная группа, имеющая заместитель у атома азота, и отличаются от соединений (c).

Однако соединения, имеющие химическую структуру, подобную структуре соединений формулы (I) по настоящему изобретению, в указанной публикации конкретно не раскрыты.

(3) Соединения общей формулы (с), раскрытые в описании к WO98/45249:

[в указанных соединениях (с):

R_z ¹, R_z ², R_z ³ и R_z ⁴ являются одинаковыми или разными и представляют каждый атом водорода или ацильную группу] известны как иммунодепрессанты.

Указанные соединения (с) содержат две оксиметильные группы (-СН₂OR_z ³ и -СН₂OR_z ⁴) в качестве существенных (важных) групп, замещенных у одного и того же углеродного атома. А соединения по настоящему изобретению содержат одну группу -СН₂OR³ и одну низшую алкильную группу в качестве существенных групп, замещенных у одного и того же углеродного атома, и отличаются от соединений (а) указанными заместителями.

Кроме того, указанные соединения (с) содержат фенильную группу между группой -(СН₂)₂- и группой -СО-(СН₂)₄ в качестве существенной группы в базовом скелете. Соединения по настоящему изобретению содержат, вместо фенильной группы соединений (с), гетероциклическую группу, такую как фурильная группа, пирролильная группа или пирролильная группа, имеющая заместитель у атома азота, и отличаются от соединений (c).

С другой стороны, соединение, имеющее представленную ниже общую формулу (II) по настоящему изобретению, где Х представляет атом серы, раскрыто в описании к WO 02/06268 в виде соединения, в котором защитная группа гидроксильной группы является остатком сложного эфира фосфорной кислоты.

Кроме того, что касается комбинаций иммунодепрессантов, то в публикации (Kokai) патента Японии № Hei 11-80026 раскрыты комбинации иммунодепрессантов, такие как FTY-720 и циклоспорин А или FTY-720 и такролимус.

В свете указанных предпосылок является желательным найти фармацевтические композиции с высокими иммунодепрессивными эффектами, которые были бы менее токсичными.

Раскрытие сущности изобретения

Создатели настоящего изобретения интенсивно исследовали новые соединения, обладающие высокой иммунодепрессивной активностью при низкой токсичности, и нашли новые соединения, полезные в качестве профилактических или терапевтических средств против аутоиммунных заболеваний или других связанных с иммунитетом заболеваний, таких как отторжение, вызванное трансплантацией различных органов или кожи, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, полимиозит, фиброзит, воспаление скелетных мышц, эпифизарный остеомиелит, остеоартрит, дерматомиозит, склеродермия, синдром Бехчета, болезнь Крона, язвенный колит, аутоиммунный гепатит, апластическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, рассеянный склероз, аутоиммунный буллез, псориаз обыкновенный, васкулитный синдром, гранулема Вегенера, увеит, синдром Шегрена, идиопатическая интерстициальная пневмония, синдром Гудпасчера, саркоидоз, аллергический гранулематозный ангиит, бронхиальная астма, миокардит, кардиомиопатия, синдром аортита, постинфарктный синдром, первичная легочная гипертензия, нефротический синдром с минимальными изменениями, мембранозная нефропатия, мембрано-пролиферативный гломерулонефрит, очаговый гломерулярный склероз, серповидный гломерулонефрит, миастения тяжелая псевдопаралитическая, воспалительная невропатия, атопический дерматит, хронический актинический дерматит, светочувствительность, пролежни, хорея Сиденгама, склероз, сахарный диабет взрослых, инсулинзависимый сахарный диабет, ювенильный диабет, атеросклероз, гломерулярный нефрит, IgA нефропатия, канальцево-интерстициальный нефрит, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, фульминантный гепатит, вирусный гепатит, GVHD (болезнь «трансплантат против хозяина»), контактный дерматит и сепсис; инфекционных заболеваний, вызываемых грибом, микоплазмой, вирусом и простейшим и тому подобным; сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность, гипертрофия сердца, аритмия, стенокардия, сердечная ишемия, артериальная эмболия, аневризма, варикозное расширение сосудов и нарушения кровообращения; заболеваний головного мозга, таких как болезнь Альцгеймера, деменция, болезнь Паркинсона, удар, инфаркт головного мозга, ишемия головного мозга, депрессия, маниакально-депрессивный психоз, шизофрения, хорея Гентингтона, эпилепсия, судорога, дефицит внимания, энцефалит, церебральный менингит, потеря аппетита и гиперфагия; и различных заболеваний, таких как лимфома, лейкоз, диурез, поллакиурия и диабетическая ретинопатия (в частности, аутоиммунных заболеваний, таких как отторжение, вызванное трансплантацией различных органов или кожи, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и атопический дерматит), что и привело к созданию настоящего изобретения.

Кроме того, создатели настоящего изобретения интенсивно исследовали фармацевтические композиции, обладающие иммунодепрессивной активностью, и нашли, что фармацевтические композиции по настоящему изобретению, содержащие в качестве активных компонентов один или несколько иммунодепрессантов и одно или несколько соединений по настоящему изобретению, проявляют высокую иммунодепрессивную активность с низкой токсичностью. Фармацевтические композиции по изобретению повышают активность больше, чем отдельные иммунодепрессанты, и снижают число побочных реакций, в результате чего их становится меньше, чем при использовании отдельных иммунодепрессантов. Следовательно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению полезны в качестве профилактических или терапевтических средств против аутоиммунных заболеваний или других связанных с иммунитетом заболеваний, таких как отторжение, вызванное трансплантацией различных органов или кожи, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, полимиозит, фиброзит, воспаление скелетных мышц, эпифизарный остеомиелит, остеоартрит, дерматомиозит, склеродермия, синдром Бехчета, болезнь Крона, язвенный колит, аутоиммунный гепатит, апластическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, рассеянный склероз, аутоиммунный буллез, псориаз обыкновенный, васкулитный синдром, гранулема Вегенера, увеит, синдром Шегрена, идиопатическая интерстициальная пневмония, синдром Гудпасчера, саркоидоз, аллергический гранулематозный ангиит, бронхиальная астма, миокардит, кардиомиопатия, синдром аортита, постинфарктный синдром, первичная легочная гипертензия, нефротический синдром с минимальными изменениями, мембранозная нефропатия, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, очаговый гломерулярный склероз, серповидный гломерулонефрит, миастения тяжелая псевдопаралитическая, воспалительная невропатия, атопический дерматит, хронический актинический дерматит, светочувствительность, пролежни, хорея Сиденгама, склероз, сахарный диабет взрослых, инсулинзависимый сахарный диабет, ювенильный диабет, атеросклероз, гломерулярный нефрит, IgA нефропатия, канальцево-интерстициальный нефрит, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, фульминантный гепатит, вирусный гепатит, GVHD (болезнь «трансплантат против хозяина»), контактный дерматит и сепсис; инфекционных заболеваний, вызываемых грибом, микоплазмой, вирусом и простейшим и тому подобным; сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность, гипертрофия сердца, аритмия, стенокардия, сердечная ишемия, артериальная эмболия, аневризма, варикозно расширенный сосуд и нарушения кровообращения; заболеваний головного мозга, таких как болезнь Альцгеймера, деменция, болезнь Паркинсона, удар, инфаркт головного мозга, ишемия головного мозга, депрессия, маниакально-депрессивный психоз, шизофрения, хорея Гентингтона, эпилепсия, судорога, дефицит внимания, энцефалит, церебральный менингит, потеря аппетита и гиперфагия; и различных заболеваний, таких как лимфома, лейкоз, диурез, поллакиурия и диабетическая ретинопатия (в частности, аутоиммунных заболеваний, таких как отторжение, вызванное трансплантацией различных органов или кожи, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и атопический дерматит), что и привело к созданию настоящего изобретения.

Далее дается более подробное описание настоящего изобретения.

(1) Производные аминоспиртов по настоящему изобретению представляют собой соединения общей формулы (I), показанной ниже:

[где

R¹ и R² являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода, низшую алкильную группу или защитную группу аминогруппы;

R³ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или защитную группу гидроксильной группы;

R⁴ представляет собой низшую алкильную группу;

n представляет целое число от 1 до 6;

Х представляет собой атом кислорода или группу формулы =N-D (где D представляет собой атом водорода, С₆-С₁₀арильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, С₆-С₁₀арилсульфонильную группу или группу, выбранную из Группы (а) заместителей);

Y представляет собой этиленовую группу, виниленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -Е-CH₂- (где Е представляет собой карбонильную группу или группу формулы -СН(ОН)-), С₆-С₁₀ариленовую группу или С₆-С₁₀ариленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей;

Z представляет собой одинарную связь, С₁-С₁₀алкиленовую группу, С₁-С₁₀алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, С₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или С₁-С₁₀алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, и содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи;

R⁵ представляет атом водорода, С₃-С₁₀циклоалкильную группу, С₆-С₁₀арильную группу, 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, С₃-С₁₀циклоалкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, С₆-С₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, или 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, и замещенную 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей;

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или группу, выбранную из Группы (а) заместителей;

Группа (а) заместителей представляет собой группу, состоящую из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкилтиогруппы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, гидроксильной группы, низшей алифатической ацильной группы, аминогруппы, моно-низшей алкиламиногруппы, ди-низшей алкиламиногруппы, низшей алифатической ациламиногруппы, цианогруппы и нитрогруппы; и

Группа (b) заместителей представляет собой группу, состоящую из С₃-С₁₀циклоалкильной группы, С₆-С₁₀арильной группы, 5-7-членной гетероциклической группы, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, С₃-С₁₀циклоалкильной группы, замещенной 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей, С₆-С₁₀арильной группы, замещенной 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей, и 5-7-членной гетероциклической группы, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, и замещенной 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей;

при условии, что когда R⁵ представляет собой атом водорода, то Z представляет собой разветвленную С₁-С₁₀алкиленовую группу, С₁-С₁₀алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, С₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или С₁-С₁₀алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, и содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи].

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются соединения формулы (I), их фармакологически приемлемые соли и их фармакологически приемлемые сложные эфиры.

Из указанных соединений предпочтительными являются:

(2) соединение по пункту (1), где указанное соединение формулы (I) имеет формулу (Ia):

(где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Х, Y, Z и n имеют такие же значения, как указанные выше), его фармакологически приемлемая соль или его фармакологически приемлемый сложный эфир;

(3) соединение по пункту (1), где указанное соединение формулы (I) имеет формулу (Ib):

(где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Х, Y, Z и n имеют такие же значения, как указанные выше), его фармакологически приемлемая соль или его фармакологически приемлемый сложный эфир;

(4) фармакологически приемлемый сложный эфир соединения формулы (I) по пункту (1), где указанное соединение формулы (I) имеет формулу (II):

(где R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Х, Y, Z и n имеют такие же значения, как указанные выше, R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или защитную группу фосфорной кислоты), или его фармакологически приемлемая соль;

(5) фармакологически приемлемый сложный эфир соединения формулы (II) по пункту (4), где указанный сложный эфир формулы (II) имеет формулу (IIa):

(где R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Х, Y, Z и n имеют такие же значения, как указанные выше, R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или защитную группу фосфорной кислоты), или его фармакологически приемлемая соль и

(6) фармакологически приемлемый сложный эфир соединения формулы (II) по пункту (4), где указанный сложный эфир формулы (II) имеет формулу (IIb):

(где R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Х, Y, Z и n имеют такие же значения, как указанные выше, R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или защитную группу фосфорной кислоты), или его фармакологически приемлемая соль.

(7) Производные фосфоновых кислот по настоящему изобретению представляют собой соединения общей формулы (III), показанной ниже:

(где R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹, Х, Y, Z и n имеют такие же значения, как указанные выше).

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются соединения формулы (III), их фармакологически приемлемые соли и их фармакологически приемлемые сложные эфиры.

Из указанных соединений предпочтительными являются:

(8) соединение по пункту (7), где указанное соединение формулы (III) имеет формулу (IIIa):

(где R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹, Х, Y, Z и n имеют такие же значения, как указанные выше), его фармакологически приемлемая соль или его фармакологически приемлемый сложный эфир и

(9) соединение по пункту (7), где указанное соединение формулы (III) имеет формулу (IIIb):

(где R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹, Х, Y, Z и n имеют такие же значения, как указанные выше), его фармакологически приемлемая соль или его фармакологически приемлемый сложный эфир.

Из указанных соединений предпочтительными являются:

(10) соединение по любому из пунктов (1)-(9), где R¹ и R² являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода, низшую алифатическую ацильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу или аралкилоксикарбонильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей, или его фармакологически приемлемая соль;

(11) соединение по любому из пунктов (1)-(9), где R¹ и R² являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода, низшую алифатическую ацильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(12) соединение по любому из пунктов (1)-(9), где R¹ и R² являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода, С₁-С₄алифатическую ацильную группу или С₁-С₄алкоксикарбонильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(13) соединение по любому из пунктов (1)-(9), где R¹ и R² являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода, С₁-С₂алифатическую ацильную группу или С₁-С₂алкоксикарбонильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(14) соединение по любому из пунктов (1)-(9), где R¹ и R² являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода, ацетильную группу или метоксикарбонильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(15) соединение по любому из пунктов (1)-(9), где каждый из R¹ и R² представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемая соль;

(16) соединение по любому из пунктов (1)-(3) и (10)-(15), где R³ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алифатическую ацильную группу, ароматическую ацильную группу, ароматическую ацильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей, или силильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(17) соединение по любому из пунктов (1)-(3) и (10)-(15), где R³ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(18) соединение по любому из пунктов (1)-(3) и (10)-(15), где R³ представляет собой атом водорода или С₁-С₄алкильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(19) соединение по любому из пунктов (1)-(3) и (10)-(15), где R³ представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(20) соединение по любому из пунктов (1)-(3) и (10)-(15), где R³ представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемая соль;

(21) соединение по любому из пунктов (1)-(20), где R⁴ представляет собой С₁-С₄алкильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(22) соединение по любому из пунктов (1)-(20), где R⁴ представляет собой С₁-С₂алкильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(23) соединение по любому из пунктов (1)-(20), где R⁴ представляет собой метильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(24) соединение по любому из пунктов (1)-(23), где n представляет собой целое число 2 или 3, или его фармакологически приемлемая соль;

(25) соединение по любому из пунктов (1)-(23), где n представляет собой целое число 2, или его фармакологически приемлемая соль;

(26) соединение по любому из пунктов (1)-(25), где Х представляет собой атом кислорода, или его фармакологически приемлемая соль;

(27) соединение по любому из пунктов (1)-(25), где Х представляет собой группу формулы =N-D (где D представляет собой атом водорода, С₁-С₄алкильную группу или фенильную группу), или его фармакологически приемлемая соль;

(28) соединение по любому из пунктов (1)-(25), где Х представляет собой группу формулы =N-СН₃, или его фармакологически приемлемая соль;

(29) соединение по любому из пунктов (1)-(28), где Y представляет собой этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -СО-CH₂-, группу формулы -СН(ОН)-СН₂-, фениленовую группу или фениленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и низшей алкильной группы, или его фармакологически приемлемая соль;

(30) соединение по любому из пунктов (1)-(28), где Y представляет собой этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -СО-CH₂- или фениленовую группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(31) соединение по любому из пунктов (1)-(30), где Z представляет собой С₁-С₁₀алкиленовую группу или С₁-С₁₀алкиленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей и Группы (b) заместителей, или его фармакологически приемлемая соль;

(32) соединение по любому из пунктов (1)-(30), где Z представляет собой С₁-С₆алкиленовую группу или С₁-С₆алкиленовую группу, замещенную 1-3 гидроксильными группами, или его фармакологически приемлемая соль;

(33) соединение по любому из пунктов (1)-(30), где Z представляет собой С₁-С₅алкиленовую группу или С₁-С₅алкиленовую группу, замещенную 1-3 гидроксильными группами, или его фармакологически приемлемая соль;

(34) соединение по любому из пунктов (1)-(30), где Z представляет собой этиленовую группу, триметиленовую группу, тетраметиленовую группу или этиленовую, триметиленовую или тетраметиленовую группу, замещенную одной гидроксильной группой, или его фармакологически приемлемая соль;

(35) соединение по любому из пунктов (1)-(30), где Z представляет собой этиленовую группу, триметиленовую группу или тетраметиленовую группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(36) соединение по любому из пунктов (1)-(30), где Z представляет собой этиленовую группу или триметиленовую группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(37) соединение по любому из пунктов (1)-(30), где Z представляет собой С₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или С₁-С₁₀алкиленовую группу, замещенную одним заместителем и содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи (указанный заместитель выбран из группы, состоящей из низшей алкильной группы и гидроксильной группы), или его фармакологически приемлемая соль;

(38) соединение по любому из пунктов (1)-(30), где Z представляет собой С₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода или атом серы в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или его фармакологически приемлемая соль;

(39) соединение по любому из пунктов (1)-(30), где Z представляет собой С₁-С₁₀алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или его фармакологически приемлемая соль;

(40) соединение по любому из пунктов (1)-(30), где Z представляет собой С₁-С₆алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи, или его фармакологически приемлемая соль;

(41) соединение по любому из пунктов (1)-(30), где Z представляет собой группу формулы -О-СН₂-, -О-(СН₂)₂-, -О-(СН₂)₃-, -СН₂-О-, -(СН₂)₂-О- или -(СН₂)₃-О-, или его фармакологически приемлемая соль;

(42) соединение по любому из пунктов (1)-(30), где Z представляет собой группу формулы -СН₂-О- или -(СН₂)₂-О-, или его фармакологически приемлемая соль;

(43) соединение по любому из пунктов (1)-(42), где R⁵ представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемая соль;

(44) соединение по любому из пунктов (1)-(42), где R⁵ представляет собой С₃-С₁₀циклоалкильную группу, С₆-С₁₀арильную группу или С₃-С₁₀циклоалкильную или С₆-С₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы и низшей алкилтиогруппы, или его фармакологически приемлемая соль;

(45) соединение по любому из пунктов (1)-(42), где R⁵ представляет собой С₃-С₁₀циклоалкильную группу, С₆-С₁₀арильную группу или С₃-С₁₀циклоалкильную или С₆-С₁₀арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы и низшей алкоксигруппы, или его фармакологически приемлемая соль;

(46) соединение по любому из пунктов (1)-(42), где R⁵ представляет собой С₅-С₆циклоалкильную группу, фенильную группу или нафтильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(47) соединение по любому из пунктов (1)-(42), где R⁵ представляет циклогексильную группу или фенильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(48) соединение по любому из пунктов (1)-(47), где R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и представляют соббой каждый атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, галогенированную низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу или низшую алкилтиогруппу, или его фармакологически приемлемая соль;

(49) соединение по любому из пунктов (1)-(47), где каждый из R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемая соль;

(50) соединение по любому из пунктов (4)-(15) и (21)-(49), где R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или низшую алкильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(51) соединение по любому из пунктов (4)-(15) и (21)-(49), где R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода или С₁-С₄алкильную группу, или его фармакологически приемлемая соль;

(52) соединение по любому из пунктов (4)-(15) и (21)-(49), где R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый атом водорода, метильную группу или этильную группу, или его фармакологически приемлемая соль, и

(53) соединение по любому из пунктов (4)-(15) и (21)-(49), где каждый из R¹⁰ и R¹¹ представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемая соль.

Предпочтительными являются соединения по пункту (1), которые включают в себя любую комбинацию, произвольно выбранную из групп, состоящих из (2) и (3), (10)-(15), (16)-(20), (21)-(23), (24) и (25), (26)-(28), (29) и (30), (31)-(42), (43)-(47) и (48) и (49).

Предпочтительными являются соединения по пункту (4), которые включают в себя любую комбинацию, произвольно выбранную из групп, состоящих из (5) и (6), (10)-(15), (21)-(23), (24) и (25), (26)-(28), (29) и (30), (31)-(42), (43)-(47), (48) и (49) и (50)-(53).

Предпочтительными являются соединения по пункту (7), которые включают в себя любую комбинацию, произвольно выбранную из групп, состоящих из (8) и (9), (10)-(15), (21)-(23), (24) и (25), (26)-(28), (29) и (30), (31)-(42), (43)-(47), (48) и (49) и (50)-(53).

Из указанных соединений наиболее предпочтительными являются:

(54) соединение, выбранное из следующих соединений, его фармакологически приемлемая соль или его фармакологически приемлемый сложный эфир:

2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпентил)фуран-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)фуран-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпент-1-инил)фуран-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)фуран-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилпентаноил)фуран-2-ил]бутан-1-ол и

2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]фуран-2-ил}бутан-1-ол;

(55) соединение, выбранное из следующих соединений, его фармакологически приемлемая соль или его фармакологически приемлемый сложный эфир:

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-фенилпент-1-инил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[3-(4-метилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-циклогексилпентаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(4-циклогексилбутаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(4-метилфенил)бутаноил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(5-фенилпентаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(5-циклогексилпентаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(4-фенилбутаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол и

2-амино-2-метил-4-[1-этил-5-(4-циклогексилбутаноил)пиррол-2-ил]бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,4-диметилфенил)бутаноил]-пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,5-диметилфенил)бутаноил]-пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3-трифторметилфенил)-бутаноил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(4-трифторметилфенил)-бутаноил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(4-метоксифенил)бутаноил]-пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3-метилфенил)бутил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,4-диметилфенил)бутил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3,5-диметилфенил)бутил]пиррол-2-ил}бутан-1-ол,

2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[4-(3-трифторметилфенил)бутил]-пиррол-2-ил}бутан-1-ол;

(56) соединение по пункту (4), где указанное соединение выбрано из следующих соединений, или его фармакологически приемлемая соль:

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпентил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпент-1-инил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-фенилпент-1-инил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(4-циклогексилоксибут-1-инил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-[5-(5-циклогексилпентаноил)фуран-2-ил]-1-бутилфосфат и

моно 2-амино-2-метил-4-{5-[3-(3,4-диметилфенокси)проп-1-инил]фуран-2-ил}-1-бутилфосфат;

(57) соединение по пункту (4), где указанное соединение выбрано из следующих соединений, или его фармакологически приемлемая соль:

моно 2-амино-2-метил-4-[1-метил-5-(5-фенилпент-1-инил)пиррол-2-ил]-1-бутилфосфат,

моно 2-амино-2-метил-4-{1-метил-5-[3-(4-