Производные бифенила

Производные бифенила

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Описание

Предпосылки создания изобретения

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым производным бифенила, полезным для лечения легочных заболеваний. Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные производные бифенила, способам и промежуточным соединениям для получения таких производных бифенила и способам применения указанных производных бифенила для лечения болезней легких.

Состояние уровня техники

Болезни легких, такие как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ; COPD), обычно лечат бронхолитическими средствами. Один класс широко применяемых бронхолитических средств состоит из агонистов β₂-адренергических рецепторов (адреноцепторов), таких как албутерол, формотерол и салметерол. Указанные соединения обычно вводят ингаляцией. Другой класс бронхолитических средств состоит из антагонистов мускариновых рецепторов (антихолинергических соединений), таких как ипратропий и тиотропий. Указанные соединения также обычно вводят ингаляцией.

Известны также применяемые для лечения болезней легких фармацевтические композиции, содержащие как агонист β₂-адренергических рецепторов, так и антагонист мускариновых рецепторов. Например, в патенте США № 6433027 раскрыты лекарственные композиции, содержащие антагонист мускариновых рецепторов, такой как бромид тиотропия, и агонист β₂-адренергических рецепторов, такой как фумарат формотерола.

Соединения, обладающие активностью или агониста β₂-адренергических рецепторов, или антагониста мускариновых рецепторов, известны, но еще не раскрыто соединение, обладающее активностью как агониста β₂-адренергических рецепторов, так и антагониста мускариновых рецепторов. Соединения, обладающие активностью и агониста β₂-адренергических рецепторов, и антагониста мускариновых рецепторов, весьма желательны, поскольку такие бифункциональные соединения оказывали бы бронхолитическое действие двумя независимыми путями при фармакокинетике одной молекулы.

Краткое описание изобретения

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются новые производные бифенила, полезные для лечения легочных заболеваний. Помимо других свойств, соединения настоящего изобретения обладают, как было установлено, активностью как агониста β₂-адренергических рецепторов, так и антагониста мускариновых рецепторов.

Таким образом, в одном из его аспектов, касающихся структуры соединения, настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

где:

а представляет собой 0 или целое число от 1 до 3;

каждый R¹ независимо выбран из (1-4C)алкила, (2-4C)алкенила, (2-4C)алкинила, (3-6C)циклоалкила, циано, галогена, -OR^1a, -C(O)OR^1b, -SR^1c, -S(O)R^1d, -S(O)₂R^1e и -NR^1fR^1g;

каждый из R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e, R^1f и R^1g независимо представляет собой водород, (1-4C)алкил или фенил-(1-4C)алкил;

b представляет собой 0 или целое число от 1 до 3;

каждый R² независимо выбран из (1-4C)алкила, (2-4C)алкенила, (2-4C)алкинила, (3-6C)циклоалкила, циано, галогена, -OR^2a, -C(О)OR^2b, -SR^2c, -S(О)R^2d, -S(O)₂R^2e и -NR^2fR^2g;

каждый из R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e, R^2f и R^2g независимо представляет собой водород, (1-4C)алкил или фенил-(1-4C)алкил;

W присоединен в положении 3 или 4 в пиперидиновом кольце и представляет собой O или NW^a;

W^a представляет собой водород или (1-4C)алкил;

c представляет собой 0 или целое число от 1 до 4;

каждый R³ независимо выбран из (1-4C)алкила, (2-4C)алкенила, (2-4C)алкинила, (3-6C)циклоалкила, циано, галогена, -OR^3a, -C(O)OR^3b, -SR^3c, -S(O)R^3d, -S(O)₂R^3e и -NR^3fR^3g; или две группы R³ соединены вместе с образованием (1-3C)алкилена, (2-3C)алкенилена или оксиран-2,3-диила;

каждый из R^3a, R^3b, R^3c, R^3d, R^3e, R^3f и R^3g независимо представляет собой водород или (1-4C)алкил;

R⁴ представляет собой двухвалентную группу формулы:

-(R^4а)_d-(А¹)_е-(R^4b)_f-Q-(R^4c)_g-(A²)_h-(R^4d)_i-

где

d, e, f, g, h и i, каждый, независимо выбран из 0 и 1;

R^4a, R^4b, R^4c и R^4d, каждый, независимо выбран из (1-10C)алкилена, (2-10С)алкенилена и (2-10C)алкинилена, где каждая алкиленовая, алкениленовая или алкиниленовая группа является незамещенной или замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из (1-4C)алкила, фтора, гидрокси, фенила и фенил-(1-4C)алкила;

A¹ и A², каждый, независимо выбран из (3-7C)циклоалкилена, (6-10)арилена, -O-(6-10C)арилена, (6-10C)арилен-O-, (2-9C)гетероарилена, -O-(2-9C)гетероарилена, (2-9C)гетероарилен-O- и (3-6C)гетероциклена, где каждый циклоалкилен является незамещенным или замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из (1-4C)алкила, и каждая ариленовая, гетероариленовая или гетероцикленовая группа является незамещенной или замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, -S-(1-4C)алкила, -S(O)-(1-4C)алкила, -S(O)₂-(1-4C)алкила, -С(О)О(1-4C)алкила, карбокси, циано, гидрокси, нитро, трифторметила и трифторметокси;

Q выбран из связи, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(Q^a)C(О)-, -C(О)N(Q^b)-, -N(Q^C)S(О)₂-, -S(O)₂N(Q^d)-, -N(Q^е)С(О)N(Q^f)-, -N(Q^g)S(O)₂N(Q^h)-, -OC(O)N(Qⁱ)-, -N(Q^j)C(O)O- и -N(Q^k);

Q^a, Q^b, Q^с, Q^d, Q^e, Q^f, Q^g, Q^h, Qⁱ, Q^j и Q^k, каждый, независимо выбран из водорода, (1-6C)алкила, A³ и (1-4C)алкилен-A⁴, где алкильная группа является незамещенной или замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из фтора, гидрокси и (1-4C)алкокси; или вместе с атомом азота и группой R^4b или R^4с, к которым они присоединены, образуют 4-6-членную азациклоалкиленовую группу;

A³ и A⁴, каждый независимо выбран из (3-6C)циклоалкила, (6-10C)арила, (2-9C)гетероарила и (3-6C)гетероциклила, где каждый циклоалкил является незамещенным или замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из (1-4C)алкила, и каждая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа является незамещенной или замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4C)алкила и (1-4C)алкокси;

при условии, что число смежных атомов в самой короткой цепи между двумя атомами азота, к которым присоединен R⁴, находится в интервале от 4 до 16;

R⁵ представляет собой водород или (1-4C)алкил;

R⁶ представляет собой -NR^6aCR^6b(O) или -CR^6сR^6dOR^6e и R⁷ представляет собой водород; или R⁶ и R⁷ вместе образуют -NR^7aC(O)-CR^7b=CR^7c-, -CR^7d=CR^7e-C(O)-NR^7f-, -NR^7gC(O)-CR^7hR⁷ⁱ-CR^7jR^7k- или -CR^7lR^7m-CR⁷ⁿR^7о-C(О)-NR^7p-;

каждый из R^6a, R^6b, R^6c, R^6d и R^6e независимо представляет собой водород или (1-4C)алкил; и

каждый из R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, R^7f, R^7g, R^7h, R⁷ⁱ, R^7j, R^7k, R^7l, R^7m, R⁷ⁿ, R^7o и R^7p независимо представляет собой водород или (1-4C)алкил;

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или стереоизомеру.

В другом из аспектов, касающихся структуры соединения, настоящее изобретение относится к соединению формулы II:

где

R⁴ является таким, как определено в данном описании (включая любые конкретные или предпочтительные варианты);

W представляет собой О или NH;

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или стереоизомеру.

В следующем из аспектов, касающихся структуры соединения, настоящее изобретение относится к соединению формулы III:

где

R⁴ является таким, как определено в данном описании (включая любые конкретные или предпочтительные варианты);

W представляет собой О или NH;

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или стереоизомеру.

В еще одном из аспектов, касающихся структуры соединения, настоящее изобретение относится к соединению формулы IV:

где

R⁴ является таким, как определено в данном описании (включая любые конкретные или предпочтительные варианты);

W представляет собой О или NH;

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или стереоизомеру.

И в еще одном из аспектов, касающихся структуры соединения, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера. Указанные фармацевтические композиции могут, хотя и не обязательно, содержать другие лекарственные средства. Так, в одном из вариантов настоящее изобретение относится к такой фармацевтической композиции, которая дополнительно содержит терапевтически эффективное количество стероидного противовоспалительного средства, такого как кортикостероид.

Соединения настоящего изобретения обладают как активностью агониста β₂-адренергических рецепторов, так и активностью антагониста мускариновых рецепторов. Поэтому соединения формулы I полезны для лечения легочных заболеваний, таких как астма и хроническая обструктивная болезнь легких.

Так, в одном из аспектов, касающихся способа, настоящее изобретение относится к способу лечения легочного заболевания, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера.

Кроме того, в другом из аспектов, касающихся способа, настоящее изобретение относится к способу обеспечения расширения просвета бронхов, включающему введение пациенту, нуждающемуся в расширении просвета бронхов, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения хронической обструктивной болезни легких или астмы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера.

Поскольку соединения настоящего изобретения обладают как активностью агониста β₂-адренергических рецепторов, так и активностью антагониста мускариновых рецепторов, такие соединения полезны также в качестве исследовательского инструмента. Поэтому в следующем из аспектов, касающихся способа, настоящее изобретение относится к способу применения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера в качестве исследовательского инструмента для исследования биологической системы или образца или для открытия новых химических соединений, обладающих как активностью агониста β₂-адренергических рецепторов, так и активностью антагониста мускариновых рецепторов.

Настоящее изобретение относится также к способам и новым промежуточным соединениям, полезным для получения соединений формулы I или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера. Так, в другом из касающихся способа аспектов настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I, включающему:

(а) осуществление взаимодействия соединения формулы 1 или его соли с соединением формулы 2;

(b) осуществление взаимодействия соединения формулы 3 или его соли с соединением формулы 4;

(с) связывание соединения формулы 5 с соединением формулы 6;

(d) для соединения формулы I, где R⁵ представляет собой атом водорода, осуществление взаимодействия соединения формулы 3 с соединением формулы 7 или его гидратом в присутствии восстановителя;

(е) осуществление взаимодействия соединения формулы 1 с соединением формулы 8 или его гидратом в присутствии восстановителя;

(f) осуществление взаимодействия соединения формулы 9 с соединением формулы 10; или

(g) осуществление взаимодействия соединения формулы 11 или его гидрата с соединением формулы 10 в присутствии восстановителя;

и затем удаление какой-либо из защитных групп с образованием соединения формулы I;

причем соединения формул 1-11 являются такими, как определено в данном описании.

В одном из вариантов указанный способ дополнительно включает стадию образования фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I. В других вариантах настоящее изобретение относится к способам, описанным в данном описании, и к продуктам, полученным любым из описанных выше способов.

Настоящее изобретение относится также к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или стереоизомеру для применения в терапии или в качестве лекарственного средства.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера для изготовления препарата, в частности, для изготовления препарата для лечения легочного заболевания.

Подробное описание изобретения

В одном из аспектов, касающихся структуры, настоящее изобретение относится к новым производным бифенила формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, сольватам или стереоизомерам. Указанные соединения содержат один или несколько хиральных центров, и, следовательно, настоящее изобретение относится к рацемическим смесям, чистым стереоизомерам (т.е. энантиомерам или диастереомерам), обогащенным стереоизомерами смесям и подобным, если не указано иное. Когда в данном описании показан или назван определенный стереоизомер, специалистам в данной области будет понятно, что в структурах настоящего изобретения могут присутствовать незначительные количества других стереоизомеров, если не указано иное, при условии, что присутствие таких других изомеров не исключает полезность структуры в целом.

В частности, соединения формулы I содержат хиральный центр у углеродного атома, обозначенного символом * в следующей формуле:

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения атом углерода, обозначенный символом *, имеет (R) конфигурацию. В данном варианте является предпочтительным, чтобы соединения формулы I имели (R) конфигурацию у углеродного атома, обозначенного символом *, или были обогащены стереоизомерной формой, имеющей (R) конфигурацию у данного атома углерода. В другом варианте настоящего изобретения атом углерода, обозначенный символом *, имеет (S) конфигурацию. В данном варианте является предпочтительным, чтобы соединения формулы I имели (S) конфигурацию у углеродного атома, обозначенного символом *, или были обогащены стереоизомерной формой, имеющей (S) конфигурацию у данного атома углерода. В некоторых случаях, чтобы оптимизировать β₂-адренергическую агонистическую активность соединений настоящего изобретения, является предпочтительным, чтобы атом углерода, обозначенный символом *, имел (R) конфигурацию.

Соединения формулы I содержат также несколько оснóвных групп (например, аминогруппы) и потому соединения формулы I могут существовать в виде свободного основания или в форме различных солей. Все такие солевые формы включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, в объем настоящего изобретения включены сольваты соединений формулы I или их солей.

Кроме того, когда это приемлемо, в объем настоящего изобретения включены, если не указано иное, все цис-транс или E/Z изомеры (геометрические изомеры), таутомерные формы и топоизомерные формы соединений формулы I.

Номенклатура названий соединений настоящего изобретения и их промежуточных соединений была, как правило, создана с использованием коммерчески доступного программного обеспечения AutoNom software (MDL, San Leandro, California). Обычно соединения формулы I, где W представляет собой О, называли как сложноэфирные производные бифенил-2-илкарбаминовой кислоты, а соединения формулы I, где W представляет собой NW^а, называли как производные мочевины.

Типичные варианты

Следующие заместители и значения приведены в качестве типичных примеров различных аспектов и вариантов настоящего изобретения. Указанные типичные значения даны, чтобы дополнительно определить и иллюстрировать такие аспекты и варианты, и не подразумевают исключения других вариантов или ограничения объема настоящего изобретения. В этом отношении указание на то, что определенное значение или определенный заместитель является предпочтительным, никаким образом не подразумевает исключение других значений или заместителей из настоящего изобретения, если это не указано конкретно.

В определенных вариантах соединений формулы I, а и b независимо представляют собой 0, 1 или 2, включая 0 или 1. В одном из вариантов оба а и b равны 0.

В случае присутствия каждый R¹ может находиться в положении 2, 3, 4, 5 или 6 фенильного кольца, к которому он присоединен. В одном из вариантов каждый R¹ независимо выбран из (1-4C)алкила, галогена, -OR^1a и -NR^1fR^1g, таких как метил, фтор, хлор, бром, гидрокси, метокси, амино, метиламино, диметиламино и тому подобное. Особыми значениями для R¹ являются фтор или хлор.

В случае присутствия каждый R² может находиться в положении 3, 4, 5 или 6 в фениленовом кольце, к которому он присоединен (когда атом углерода в фениленовом кольце, присоединенный к атому азота, находится в положении 1). В одном из вариантов каждый R² независимо выбран из (1-4C)алкила, галогена, -OR^2a и -NR^2fR^2g, таких как метил, фтор, хлор, бром, гидрокси, метокси, амино, метиламино, диметиламино и тому подобное. Особыми значениями для R² являются фтор или хлор.

Каждый R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e, R^1f и R^1g и R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e, R^2f и R^2g, при использовании в R¹ и R², соответственно, независимо представляет собой водород, (1-4С)алкил или фенил-(1-4С)алкил, такие как водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил или бензил. В одном из вариантов указанные группы независимо представляют собой водород или (1-3С)алкил. В другом варианте указанные группы независимо представляют собой водород, метил или этил.

В одном варианте настоящего изобретения W представляет собой О. В другом варианте W представляет собой NW^а.

Обычно, как было установлено, соединения, в которых W представляет собой О, проявляют особенно высокую аффинность в отношении к мускариновым и β₂-адренергическим рецепторам. Поэтому в определенном варианте настоящего изобретения W предпочтительно представляет собой О.

В отношении W может быть сделано особое упоминание о соединениях, в которых W присоединен к пиперидиновому кольцу в положении 4 относительно атома азота пиперидинового кольца.

Когда W представляет собой NW^а, W^а представляет собой водород или (1-4С)алкил, такие как водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил. В одном варианте W^а представляет собой водород или (1-3С)алкил. В другом варианте W^а представляет собой водород, метил или этил, в частности, водород или этил. В еще одном варианте W^а представляет собой водород, и NW^а представляет собой NH.

В определенном варианте соединений формулы I с представляет собой 0, 1 или 2, включая 0 или 1. В одном из вариантов с равно 0.

В одном из вариантов каждый R³ находится в положении 3, 4 или 5 в пиперидиновом кольце (когда атом азота пиперидинового кольца находится в положении 1). В другом варианте R³ находится в положении 4 в пиперидиновом кольце. В определенном аспекте указанных вариантов каждый R³ независимо выбран из (1-4С)алкила, такого как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил. В другом аспекте каждый R³ независимо представляет собой метил или этил.

В другом варианте R³ находится в положении 1 пиперидинового кольца, т.е. у атома азота пиперидинового кольца, образуя при этом соль четвертичного амина. В частном случае данного варианта каждый R³ независимо выбран из (1-4С)алкила, такого как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил. В другом случае каждый R³ независимо представляет собой метил или этил.

В еще одном варианте две группы R³ соединены друг с другом с образованием (1-3С)алкиленовой или (2-3С)алкениленовой группы. Например, две группы R³ в положениях 2 и 6 пиперидинового кольца могут быть соединены с образованием этиленовой мостиковой связи (т.е. пиперидиновое кольцо и группы R³ образуют 8-азабицикло[3.2.1]октановое кольцо) или две группы R³ в положениях 1 и 4 пиперидинового кольца могут быть соединены с образованием этиленовой мостиковой связи (т.е. пиперидиновое кольцо и группы R³ образуют 1-азабицикло[2.2.2]октановое кольцо). В данном варианте могут быть также представлены другие группы R³, определенные в данном описании.

В еще одном варианте две группы R³ соединены друг с другом с образованием оксиран-2,3-диильной группы. Например, две группы R³ в положениях 2 и 6 пиперидинового кольца могут быть соединены с образованием 3-оксатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонанового кольца. В данном варианте могут быть также представлены другие группы R³, определенные в данном описании.

Каждый R^3a, R^3b, R^3c, R^3d, R^3e, R^3f и R^3g при использовании в R³ независимо представляет собой водород или (1-4С)алкил, такие как водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил. В одном из вариантов указанные группы независимо представляют собой водород или (1-3С)алкил. В другом варианте указанные группы независимо представляют собой водород, метил или этил.

В одном из вариантов соединений формулы I R⁵ представляет собой водород или (1-4С)алкил, такие как водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил. В другом варианте каждый R⁵ независимо представляет собой водород, метил или этил. В частном варианте R⁵ представляет собой водород.

В одном из вариантов настоящего изобретения R⁶ представляет собой -NR^6aCR^6b(O) и R⁷ представляет собой водород, где каждый из R^6а и R^6b независимо представляет собой водород или (1-4С)алкил, такие как водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил. В одном из вариантов указанные группы независимо представляют собой водород или (1-3С)алкил. В другом варианте указанные группы независимо представляют собой водород, метил или этил. Частным значением для R⁶ в данном варианте является -NHCHO.

В другом варианте R⁶ и R⁷ вместе образуют -NR^7aC(O)-CR^7b=CR^7c-, -CR^7d=CR^7e-C(O)-NR^7f-, -NR^7gC(O)-CR^7hR⁷ⁱ-CR^7jR^7k- или -CR^7lR^7m-CR⁷ⁿR^7о-C(О)-NR^7p-, где каждый из R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, R^7f, R^7g, R^7h, R⁷ⁱ, R^7j, R^7k, R^7l, R^7m, R⁷ⁿ, R^7o и R^7p независимо представляет собой водород или (1-4C)алкил, такие как водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил. В одном из вариантов указанные группы независимо представляют собой водород или (1-3С)алкил. В другом варианте указанные группы независимо представляют собой водород, метил или этил. Частными значениями для R⁶ и R⁷ в данном варианте являются случаи, когда R⁶ и R⁷ вместе образуют -NHC(O)-CH=CH-, -CH=CH-C(O)-NH-, -CH₂-CH₂-C(O)NH- или -NHC(O)-CH₂-CH₂-, включая случаи, когда R⁶ и R⁷ вместе образуют -NHC(O)-CH=CH- или -CH=CH-C(O)-NH- и, в частности, когда R⁶ и R⁷ вместе образуют -NHC(O)-CH=CH- (т.е. атом азота присоединен у R⁶ и атом углерода присоединен у R⁷, с образованием вместе с гидроксифенильным кольцом, к которому R⁶ и R⁷ присоединены, 8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ильной группы).

В соединениях формулы I R⁴ представляет собой двухвалентную группу формулы:

-(R^4а)_d-(А¹)_е-(R^4b)_f-Q-(R^4c)_g-(A²)_h-(R^4d)_i-,

где R^4a, А¹, R^4b, Q, R^4c, A², R^4d, d, e, f, g, h и i являются такими, как определено в данном описании, значения каждого их компонентов R^4a, А¹, R^4b, Q, R^4c, A² и R^4d выбраны таким образом, что число смежных атомов в самой короткой цепи между двумя атомами азота, к которым присоединен R⁴, находится в интервале от 4 до 16 (в частности, равно 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16), включая 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14, такое как 8, 9, 10 или 11, или 9 или 10. Специалистам в данной области будет понятно, что при выборе значений для каждой переменной в R⁴ значения должны быть выбраны таким образом, чтобы образовывалась химически стабильная группа.

При определении числа смежных атомов в самой короткой цепи между двумя атомами азота, к которым присоединен R⁴, каждый смежный атом цепи считают последовательно, начиная с первого атома в группе R⁴, соседнего с атомом азота пиперидинового кольца, и кончая последним атомом в группе R⁴, соседним с атомом азота аминогидроксиэтильной группы. Когда возможны две или более цепей, для определения числа смежных атомов используют самую короткую цепь. Как показано ниже, например, когда R⁴ представляет собой -(СН₂)₂-NHC(О)-СН₂-(фен-1,4-илен)-СН₂-, имеется 10 смежных атомов в самой короткой цепи, отсчитанных последовательно, начиная с первого атома в группе R⁴, соседнего с атомом азота пиперидинового кольца, и кончая последним атомом в группе R⁴, соседним с атомом азота аминогидроксиэтильной группы:

В одном из вариантов R⁴ группа R^4а выбрана из (1-10С)алкилена, (2-10С)алкенилена и (2-10С)алкинилена, где алкиленовая группа является незамещенной или замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, гидрокси и фенила. Типичными примерами частных значений для R^4а являются -(СН₂)₂-, -(СН₂)₃-, -(СН₂)₄-, -(СН₂)₅-, -(СН₂)₆-, -(СН₂)₇-, -(СН₂)₈-, -(СН₂)₉-, -(СН₂)₁₀-, -(СН₂)СН(СН₃)-, -(СН₂)С(СН₃)₂- и -(СН₂)₂С(фенил)₂-. В другом аспекте R^4а представляет собой -(СН₂)С(=СН₂)-.

В одном из вариантов d равно 1.

В одном из вариантов А¹ представляет собой необязательно замещенную (3-7С)циклоалкиленовую группу, включая циклогексиленовую группу, такую как циклогекс-1,4-илен и циклогекс-1,3-илен, и циклопентиленовую группу, такую как циклопент-1,3-илен.

В другом варианте А¹ представляет собой необязательно замещенную (6-10С)ариленовую группу, включая фениленовую группу, такую как фен-1,4-илен, фен-1,3-илен и фен-1,2-илен, и нафтиленовую группу, такую как нафт-1,4-илен и нафт-1,5-илен.

В еще одном варианте А¹ представляет собой необязательно замещенную (2-9С)гетероариленовую группу, включая пиридиленовую группу, такую как пирид-1,4-илен, фуриленовую группу, такую как фур-2,5-илен и фур-2,4-илен, тиениленовую группу, такую как тиен-2,5-илен и тиен-2,4-илен, и пирролиленовую группу, такую как пиррол-2,5-илен и пиррол-2,4-илен.

И в еще одном варианте А¹ представляет собой необязательно замещенную (3-6С)гетероцикленовую группу, включая пиперидиниленовую группу, такую как пиперидин-1,4-илен, и пирролидиниленовую группу, такую как пирролидин-2,5-илен.

В частном варианте А¹ представляет собой необязательно замещенный фенилен, тиенилен, циклопентилен, циклогексилен или пиперидинилен.

В одном из вариантов е равно 0.

В частном варианте R^4b представляет собой (1-5С)алкилен. Типичными примерами частных значений для R^4b являются -СН₂-, -(СН₂)₂-, -(СН₂)₃-, -(СН₂)₄-, -(СН₂)₅-, включая метилен, этилен и пропилен.

В одном из вариантов f равно 0.

В частном варианте Q выбран из связи, -N(Q^a)C(О)-, -C(О)N(Q^b)-, -N(Q^C)S(О)₂-, -S(O)₂N(Q^d)-, -N(Q^е)С(О)N(Q^f)-, -OC(O)N(Qⁱ)-, -N(Q^j)C(O)O- или -N(Q^k) и представляет собой, например, связь, -N(Q^a)C(О)- или -C(О)N(Q^b)-. Типичными примерами частных значений для Q являются связь, O, NH, -C(O)NH-, -C(О)N(СН₃)-, -NHC(O)-, -N(CH₃)C(O)-, -S(О)₂NH-, -S(O)₂N(CH₃)-, -NHS(O)₂-, -N(CH₃)S(O)₂- и -NHC(O)NH-. Другой пример значения для Q, вместе с R^4с, представляет собой -С(О)(пиперидин-1,4-илен).

В одном из вариантов Q^a, Q^b, Q^с, Q^d, Q^e, Q^f, Q^g, Q^h, Qⁱ, Q^j и Q^k, каждый, независимо выбран из водорода и (1-6C)алкила, где алкильная группа является незамещенной или замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из фтора, гидрокси и (1-4C)алкокси. Например, Q^a, Q^b, Q^с, Q^d, Q^e, Q^f, Q^g, Q^h, Qⁱ, Q^j и Q^k, каждый, независимо выбран из водорода и (1-3C)алкила, включающих водород, метил, этил, н-пропил и изопропил. Примером значения для каждого из Q^a, Q^b, Q^с, Q^d, Q^e, Q^f, Q^g, Q^h, Qⁱ, Q^j и Q^k является водород.

В другом варианте Q^a, Q^b, Q^с, Q^d, Q^e, Q^f, Q^g, Q^h, Qⁱ, Q^j и Q^k вместе с атомом азота и группой R^4b или R^4с, к которым они присоединены, образуют 4-6-членную азациклоалкиленовую группу. Например, Q^a и Q^b вместе с атомом азота и группой R^4b или R^4с, к которым они присоединены, образуют пиперидин-4-иленовую группу. Для иллюстрации можно указать, что когда Q представляет собой -N(Q^a)C(О)- и Q^a вместе с атомом азота и группой R^4b, к которым он присоединен, образует пиперидин-4-иленовую группу, то R⁴ представляет собой группу формулы:

Аналогичным образом, когда Q представляет собой -C(О)N(Q^b)- и Q^b вместе с атомом азота и группой R^4с, к которым он присоединен, образует пиперидин-4-иленовую группу, R⁴ представляет собой группу формулы:

В частном варианте R^4с представляет собой (1-5С)алкилен. Типичными примерами частных значений для R^4с являются -СН₂-, -(СН₂)₂-, -(СН₂)₃-, -(СН₂)₄-, -(СН₂)₅-, включая метилен, этилен и пропилен.

В одном из вариантов A² представляет собой необязательно замещенную (3-7C)циклоалкиленовую группу, включая циклогексиленовую группу, такую как циклогекс-1,4-илен и циклогекс-1,3-илен, и циклопентиленовую группу, такую как циклопент-1,3-илен.

В другом варианте A² представляет собой необязательно замещенную (6-10C)ариленовую группу, включая фениленовую группу, такую как фен-1,4-илен, фен-1,3-илен и фен-1,2-илен, и нафтиленовую группу, такую как нафт-1,4-илен и нафт-1,5-илен.

В еще одном варианте A² представляет собой необязательно замещенную (2-9C)гетероариленовую группу, включая пиридиленовую группу, такую как пирид-1,4-илен, фуриленовую группу, такую как фур-2,5-илен и фур-2,4-илен, тиениленовую группу, такую как тиен-2,5-илен и тиен-2,4-илен, и пирролилен, такой как пиррол-2,5-илен и пиррол-2,4-илен.

В еще одном варианте A² представляет собой необязательно замещенную (3-6C)гетероцикленовую группу, включая пиперидиниленовую группу, такую как пиперидин-1,4-илен, и пирролидиниленовую группу, такую как пирролидин-2,5-илен.

В частном варианте A² представляет собой необязательно замещенный фенилен, тиенилен, циклопентилен, циклогексилен или пиперидинилен.

Для иллюстрации можно указать, что A¹ или A² или оба могут представлять собой фенилен, такой как фен-1,4-илен или фен-1,3-илен, где фениленовая группа является незамещенной или замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, -S-(1-4C)алкила, -S(O)-(1-4C)алкила, -S(O)₂-(1-4C)алкила, -C(O)O(1-4C)алкила, карбокси, циано, гидрокси, нитро, трифторметила и трифторметокси. Типичные примеры включают фен-1,3-илен, фен-1,4-илен, 4-хлорфен-1,3-илен, 6-хлорфен-1,3-илен, 4-метилфен-1,3-илен, 2-фторфен-1,4-илен, 2-хлорфен-1,4-илен, 2-бромфен-1,4-илен, 2-иодфен-1,4-илен, 2-метилфен-1,4-илен, 2-метоксифен-1,4-илен, 2-трифторметоксифен-1,4-илен, 3-нитрофен-1,4-илен, 3-хлорфен-1,4-илен, 2,5-дифторфен-1,4-илен, 2,6-дихлорфен-1,4-илен, 2,6-дииодфен-1,4-илен, 2-хлор-6-метилфен-1,4-илен, 2-хлор-5-метоксифен-1,4-илен, 2,3,5,6-тетрафторфен-1,4-илен.

В альтернативном варианте A¹ или A² или оба могут представлять собой циклопентилен или циклогексилен, причем циклопентиленовая или циклогексиленовая группа является незамещенной или замещена (1-4C)алкилом. Типичные примеры включают цис-циклопент-1,3-илен, транс-циклопент-1,3-илен, цис-циклогекс-1,4-илен и транс-циклогекс-1,4-илен. A¹ или A² или оба могут также представлять собой необязательно замещенный тиенилен или пиперидинилен, например тиен-2,5-илен или пиперидин-1,4-илен.

В одном из вариантов R^4d выбран из (1-10C)алкилена, (2-10C)алкенилена и (2-10C)алкинилена, где алкилен является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (1-4C)алкила, гидрокси и фенила. Типичными примерами частных значений для R^4d являются -(CH₂)-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₇, -(CH₂)₈-, -(CH₂)₉-, -(CH₂)₁₀- и -(CH₂)CH(CH₃)-(CH₂)-C(CH₃)₂-(CH₂)₂-.

В частном варианте R⁴ представляет собой двухвалентную группу формулы -(R^4а)_d-, где R^4a представляет собой (4-10C)алкилен. В одном аспекте данного варианта R⁴ представляет собой двухвалентную группу формулы -(CH₂)_j-, где j равно 8, 9 или 10. Примерами частных значений для R⁴ в данном варианте являются -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₇-, -(CH₂)₈-, -(CH₂)₉ и -(CH₂)₁₀-, включая -(CH₂)₈-, -(CH₂)₉ и -(CH₂)₁₀-.

В другом частном варианте R⁴ представляет собой двухвалентную группу формулы:

-(R^4а)_d-(A²)_h-(R^4d)_i-,

где R^4a представляет собой (1-10C)алкилен, такой как -(CH₂), -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, A² представляет собой (6-10C)арилен, такой как фен-1,4-илен или фен-1,3-илен, или (2-9C)гетероарилен, такой как тиен-2,5-илен или тиен-2,4-илен, и R^4d представляет собой (1-10C)алкилен, такой как -(CH₂)-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-. Примерами частных значений для R⁴ в данном варианте являются

-(CH₂)-(фен-1,4-илен)-(CH₂)-, -(CH₂)-(фен-1,4-илен)-(CH₂)₂-,

-(CH₂)-(фен-1,4-илен)-(CH₂)₃-, -(CH₂)₂-(фен-1,4-илен)-(CH₂)₃,

-(CH₂)₂-(фен-1,4-илен)-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-(фен-1,4-илен)-(CH₂)₅,

-(CH₂)₃-(фен-1,4-илен)-(CH₂)-, -(CH₂)₃-(фен-1,4-илен)-(CH₂)₂-,

-(CH₂)₃-(фен-1,4-илен)-(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-(фен-1,4-илен)-(CH₂)-,

-(CH₂)₄-(фен-1,4-илен)-(CH₂)₂- и -(CH₂)₄-(фен-1,4-илен)-(CH₂)₃-.

В еще одном частном варианте R⁴ представляет собой двухвалентную группу формулы:

-(R^4а)_d-Q-(A²)_h-(R^4d)_i-,

где Q представляет собой -O- или -N(Q^k)-, Q^k представляет собой водород или (1-3C)алкил, такой как метил или этил, R^4a представляет собой (1-10C)алкилен, такой как -(CH₂)-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, A² представляет собой (6-10C)арилен, такой как фен-1,4-илен или фен-1,3-илен, или (2-9С)гетероарилен, такой как тиен-2,5-илен или тиен-2,4-илен, и R^4d представляет собой (1-10C)алкилен, такой как -(CH₂)-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-. Примерами частных значений для R⁴ в данном варианте являются

-(CH₂)₂-O-(фен-1,4-илен)-(CH₂)-, -(CH₂)₂-O-(фен-1,4-илен)-(CH₂)₂-,

-(CH₂)₂-O-(фен-1,4-илен)-(CH₂)₃-, -(CH₂)₃-O-(фен-1,4-илен)-(CH₂)-,

-(CH₂)₃-O-(фен-1,4-илен)-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-O-(фен-1,4-илен)-(CH₂)₃-,

-(CH₂)₂-NH-(фен-1,4-илен)-(CH₂)-,

-(CH₂)₂