Азаиндольные производные в качестве ингибиторов фактора xa

Азаиндольные производные в качестве ингибиторов фактора xa

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

где R⁰; R¹; R²; R³; Q; V, G и M имеют значения, указанные ниже. Соединения формулы I представляют собой ценные фармакологически активные соединения. Они проявляют сильный антитромботический эффект и подходят, например, для лечения и профилактики сердечно-сосудистых расстройств, подобных тромбоэмболическим заболеваниям или рестенозам. Они представляют собой обратимо действующие ингибиторы ферментов свертывания крови фактора Xa (FXa) и/или фактора VIIa (FVIIA), и могут в целом применяться при состояниях, при которых присутствует нежелательная активность фактора Xa и/или фактора VIIa, или для лечения или предотвращения которых предполагается ингибирование фактора Xa и/или фактора VIIa. Изобретение, кроме того, относится к способам получения соединений формулы I, их применению, в частности, в качестве активных ингредиентов в фармацевтических средствах и к фармацевтическим препаратам, включающим их.

Нормальный гемостаз является результатом сложного баланса между процессом инициации, образования тромба и растворения тромба. Сложные взаимодействия между клетками крови, специфическими белками плазмы и сосудистой поверхностью поддерживают текучесть крови до тех пор, пока не происходит повреждение и потеря крови (ЕР-А-987274). Многие существенные патологические состояния связаны с аномальным гемостазом. Например, локальное формирование тромба вследствие разрыва атеросклеротической бляшки является основной причиной острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии. Лечение окклюзивного коронарного тромба либо тромболитической терапией, либо чрескожной ангиопластикой может сопровождаться острым тромботическим повторным закрытием пораженного сосуда.

Сохраняется потребность в безопасных и эффективных антикоагулянтах для ограничения или предотвращения образования тромба. Наиболее желательно создать средства, которые ингибируют свертывание, не оказывая прямого ингибирующего действия на тромбин, но путем ингибирования других стадий в каскаде свертываемости, подобных активности фактора Ха и/или фактора VIIa. В настоящее время считается, что ингибиторы фактора Ха связаны с более низким риском кровотечения, чем ингибиторы тромбина (A.E.P.Adang & J.B.M.Rewinkel, Drugs of the Future 2000, 25, 369-383).

Специфичные для фактора Ха ингибиторы свертывания крови с низкой молекулярной массой, которые эффективны, но не вызывают нежелательные побочные эффекты, были описаны, например, в документе WO-A-95/29189. Однако кроме эффективности в качестве специфичного для фактора Ха ингибитора свертывания крови, желательно, чтобы такие ингибиторы также имели дополнительные преимущественные свойства, например устойчивость в плазме и печени и избирательность, по сравнению с другими протеазами серина, ингибирование которых не предполагается, такими как тромбин. Сохраняется потребность в дополнительных специфичных для фактора Ха ингибиторах свертывания крови с низкой молекулярной массой, которые эффективны, а также имеют указанные выше преимущества.

Специфичное ингибирование каталитического комплекса фактора VIIa/тканевого фактора с использованием моноклональных антител (WO-A-92/06711) или белка, такого как фактор VIIa, инактивированного хлорметилкетоном (WO-A-96/12800, WO-A-97/47651), представляет собой крайне эффективное средство борьбы с образованием тромба, вызванным острым повреждением артерий или с тромботическими осложнениями, связанными с бактериальной септицемией. Имеется также экспериментальное доказательство, свидетельствующее о том, что ингибирование фактора VIIa/тканевого фактора ингибирует рестеноз после баллонной ангиопластики. Исследования кровотечения, проводимые у бабуинов, указывают на то, что ингибирование комплекса фактора VIIa/тканевого фактора имеет самый широкий диапазон безопасности в отношении терапевтической эффективности и риска кровотечения любого испытанного подхода с использованием антикоагулянтов, включая ингибирование тромбина, тромбоцитов и фактора Ха. Определенные ингибиторы фактора VIIa были уже описаны. В документе ЕР-А-987274, например, раскрываются соединения, содержащие трипептидную единицу, которые ингибируют фактор VIIa. Однако профиль свойств этих соединений еще не идеален, и сохраняется потребность в дальнейших имеющих низкую молекулярную массу ингибиторах свертываемости крови, ингибрующих фактор VIIa.

Настоящее изобретение удовлетворяет этим потребностям предоставлением новых соединений формулы I, которые проявляют более высокую ингибирующую активность в отношении фактора Ха/фактора VIIa и представляют собой благоприятные средства с высокой биологической доступностью.

(1) Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I,

где R⁰ представляет собой

1) моноциклический или бициклический 6-14-членный арил, где арил является моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R⁸,

2) моноциклический или бициклический 4-15-членный гетероциклил, выбранный из группы бензимидазолила, 1,3-бензодиоксолила, бензофуранила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотиофенила, циннолинила, хроманила, индазолила, индолила, изохроманила, изоиндолила, изохинолинила, фенилпиридила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиридила, пиридоимидазолила, пиридопиридинила, пиридопиримидинила, пиримидинила, хиназолинила, хинолила, хиноксалинила или 1,4,5,6-тетрагидропиридазинила, где указанный гетероциклил является моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R⁸, или

3) моноциклический или бициклический 4-15-членный гетероциклил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из азота, серы или кислорода, где указанный гетероциклил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R8, и который является дополнительно замещенным моноциклическим или бициклическим 4-15-членным гетероциклилом, содержащим 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из азота, серы или кислорода, где

гетероциклил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R⁸,

R⁸ представляет собой

1) галоген,

2) -NO₂,

3) -CN,

4) -C(O)-NH₂,

5) -OH,

6) -NH₂,

7) -O-CF₃

8) моноциклический или бициклический 6-14-членный арил, где арил является моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга галогеном или -O-(C₁-C₈)-алкилом,

9) -(C₁-C₈)-алкил, где алкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, галогеном, NH₂, -ОН или метоксиостатком,

10) -O-(C₁-C₈)-алкил, где алкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, галогеном, NH₂, -ОН или метоксиостатком,

11) -SO₂-CH₃ или

12) -SO₂-CF₃,

при условии, что R⁸ представляет собой, по меньшей мере, один из галогена, -C(O)-NH₂ или -O-(C₁-C₈)-алкильного остатка, если R⁰ представляет собой моноциклический или бициклический 6-14-членный арил,

подструктура

в формуле I представляет собой

4-8-членную насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую циклическую группу, содержащую 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из азота, серы или кислорода, незамещенную или замещенную 1, 2, 3, 4, 5 или 6 R³, или замещенную 1 или 2 =О, при условии, что указанная циклическая группа не является фенильным остатком,

Q представляет собой прямую связь, -(C₀-C₂)-алкилен-C(O)-NR¹⁰-, -NR¹⁰-C(O)-NR¹⁰-, -NR¹⁰-C(O)-, -SO₂-, -(C₁-C₆)-алкилен, -(CH₂)_m-NR¹⁰-C(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-NR¹⁰-C(O)-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-S-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-C(O)-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-SO₂-NR¹⁰-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-NR¹⁰-SO₂-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-NR¹⁰-SO₂-NR¹⁰-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-CH(OH)-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-O-C(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n-, -(C₂-C₃)-алкилен-O-(C₀-C₃)-алкилен, -(C₂-C₃)-алкилен-S(O)-, -(C₂-C₃)-алкилен-S(O)₂-, -(CH₂)_m-NR¹⁰-C(O)-О-(CH₂)_n-, -(C₂-C₃)-алкилен-S(O)₂-NH-(R¹⁰)-, -(C₂-C₃)-алкилен-N-(R¹⁰)- или -(C₀-C₃)-алкилен-C(O)-O-(CH₂)_m-,

где R¹⁰ имеет значения, определенные ниже, и n и m независимо друг от друга являются одинаковыми или различными и представляют собой целые числа 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, где алкиленовые остатки, которые образованы -(CH₂)_m- или -(CH₂)_n-, являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными независимо друг от друга галогеном, -NH₂ или -ОН; или -(C₃-C₆)-циклоалкиленом, где циклоалкилен является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, галогеном, -NH₂ или -ОН;

R¹ представляет собой атом водорода, -(C₁-C₄)-алкил, где алкил является незамещенным или замещенным 1-3 раза R¹³; -(C₁-C₃)-алкилен-C(O)-NH-R⁰, -(C₁-C₃)-алкилен-C(O)-O-R¹⁰, моноциклический или бициклический 6-14-членный арил, где арил является моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R⁸, где R⁸ имеет значения, определенные выше; моноциклический или бициклический 4-15-членный гетероциклил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из азота, серы или кислорода; -(C₁-C₃)-перфторалкилен, -(C₁-C₃)-алкилен-S(O)-(C₁-C₄)-алкил, -(C₁-C₃)-алкилен-S(O)₂-(C₁-C₃)-алкил, -(C₁-C₃)-алкилен-S(O)₂-N(R^4')-R^5', -(C₁-C₃)-алкилен-O-(C₁-C₄)-алкил, -(C₀-C₃)-алкилен-(C₃-C₈)-циклоалкил, или -(C₀-C₃)-алкилен-het, где het представляет собой 3-7-членный циклический остаток, содержащий до 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы или кислорода, где указанный циклический остаток является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R¹⁴,

R^4'и R^5' независимы друг от друга и являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или -(C₁-C₄)-алкил,

R² представляет собой прямую связь или -(C₁-C₄)-алкилен, или

R¹ и R³ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовать 6-8-членную циклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из азота, серы или кислорода, где указанная циклическая группа является незамещенной или моно-, ди- или тризамещенной, независимо друг от друга, R¹⁴, или

R¹-N-R²-V могут образовать 4-7-членную циклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из азота, серы или кислорода, где указанная циклическая группа является незамещенной или моно-, ди- или тризамещенной, независимо друг от друга, еще одним R¹⁴,

R¹⁴ представляет собой галоген, -OH, =O, -(C₁-C₈)-алкил, -(C₁-C₄)-алкокси, -NO₂-, -C(O)-OH-, -CN, -NH₂, -C(O)-O-(C₁-C₄)-алкил, -(C₀-C₈)-алкил-SO₂-(C₁-C₄)-алкил, -(C₀-C₈)-алкил-SO₂-(C₁-C₃)-перфторалкил, -(C₀-C₈)-алкил-SO₂-N(R¹⁸)-R²¹, -C(O)-NH-(C₁-C₈)-алкил, -C(O)-N-[(C₁-C₈)-алкил]₂, NR¹⁸-C(O)-NH-(C₁-C₈)-алкил, -C(O)-NH₂, -S-R¹⁸, или NR¹⁸-C(O)-NH-[(C₁-C₈)-алкил]₂,

где R¹⁸ и R²¹ представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода, -(C₁-C₃)-перфторалкил или -(C₁-C₆)-алкил,

V представляет собой

1) 3-7-членный циклический остаток, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из азота, серы или кислорода, где указанный циклический остаток является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R¹⁴,

2) 6-14-членный арил, где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R¹⁴, или

3) моноциклический или бициклический 4-15-членный гетероциклил, где указанный гетероциклил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R¹⁴,

G представляет собой прямую связь, -(CH₂)_m-NR¹⁰-SO₂-NR¹⁰-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-CH(OH)-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-, -(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-C(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n-, -(CH₂)-SO₂-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-NR¹⁰-C(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-NR¹⁰-C(O)-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-C(O)-(CH₂)_n-, -(CH₂)-S-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-SO₂-NR¹⁰-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-NR¹⁰-SO₂-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-NR¹⁰-, -(CH₂)_m-O-C(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n- или -(CH₂)_m-NR¹⁰-C(O)-O-(CH₂)_n-,

n и m независимо друг от друга являются одинаковыми или различными и представляют собой целые числа 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,

М представляет собой

1) атом водорода,

2) -(C₁-C₈)-алкил, где алкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R¹⁴,

3) -C(O)-N(R¹¹)-R¹²,

4) -(CH₂)_m-NR¹⁰,

5) 6-14-членный арил, где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R¹⁴,

6) моноциклический или бициклический 4-15-членный гетероциклил, где гетероциклил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R¹⁴,

7) -(C₃-C₈)-циклоалкил, где указанный циклоалкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R¹⁴,

8) 3-7-членный циклический остаток, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из азота, серы или кислорода, где указанный циклический остаток является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R¹⁴, где R¹⁴ имеет значения, определенные выше,

R³ представляет собой

1) атом водорода,

2) галоген,

3) -(C₁-C₄)-алкил, где указанный алкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R¹³,

4) -(C₁-C₃)-перфторалкил,

5) фенил, где фенил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R¹³,

6) -(C₀-C₄)-алкилен-O-R¹⁹, где R¹⁹ представляет собой

а) атом водорода,

b) -(C₁-C₄)-алкил, где алкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R¹³,

с) -CF₃ или

d) -CHF₂,

7) -NO₂,

8) -CN,

9) -SO_s-R¹¹, где s равно 1 или 2,

10) -SO_t-N(R¹¹)-R¹², где t равно 1 или 2,

11) -(C₀-C₄)-алкилен-С(O)-R¹¹,

12) -(C₀-C₄)-алкилен-С(O)-O-R¹¹,

13) -(C₀-C₄)-алкилен-С(O)-N(R¹¹)-R¹²,

14) -(C₀-C₄)-алкилен-N(R¹¹)-R¹²,

15) -NR¹⁰-SO₂-R¹⁰,

16) -S-R¹⁰,

17) -(C₀-C₂)-алкилен-С(O)-O-(C₂-C₄)-алкилен-O-С(O)-(C₁-C₄)-алкил,

18) -C(O)-O-C(R¹⁵, R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷,

19) -(C₀-C₂)-алкилен-С(O)-O-(C₂-C₄)-алкилен-O-С(O)-O-(C₁-C₆)-алкил,

20) -C(O)-O-C(R¹⁵, R¹⁶)-O-C(O)-O-R¹⁷,

21) -(C₀-C₄)-алкилен-(C₆-C₁₄)-арил, где арил является моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R¹³,

22) -(C₀-C₄)-алкилен-(C₄-C₁₅)-гетероциклил, где гетероциклил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R¹³,

23) -(C₀-C₄)-алкилен-(C₃-C₈)-циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R¹³,

24) -(C₀-C₄)-алкилен-het, где het является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R¹³,

25) -(C₀-C₃)-алкилен-O-CH₂-(C₁-C₃)-перфторалкилен-CH₂-O-(C₀-C₄)-алкил,

26) -SO_w-N(R¹¹)-R¹³, где w равно 1 или 2,

27) -(C₀-C₄)-алкилен-C(O)-N(R¹¹)-R¹³,

28) -(C₀-C₄)-алкилен-N(R¹¹)-R¹³, или

29) остаток из следующего перечня

где Ме представляет собой метил, или

если 2 остатка -OR¹⁹ присоединены к соседним атомам, они могут образовывать вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное кольцо, которое является незамещенным или замещенным от 1 до 4 R¹³,

R¹¹ и R¹² независимо друг от друга являются одинаковыми или различными и представляют собой

1) атом водорода,

2) -(C₁-C₆)-алкил, где алкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R¹³,

3) -(C₀-C₆)-алкил-(C₃-C₆)-циклоалкил,

4) -SO_t-R¹⁰, где t равно 1 или 2,

5) -(C₀-C₆)-алкил-(C₆-C₁₄)-арил, где алкил и арил независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными R¹³,

6) -(C₁-C₃)-перфторалкил,

7) -O-R¹⁷, или

8) -(C₀-C₆)-алкил-(C₄-C₁₅)-гетероциклил, где алкил и гетероциклил имеют значения, определенные выше, и являются независимо друг от друга незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными R¹³, или

R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо которое, в дополнение к атому азота, может содержать 1 или 2 одинаковых или различных кольцевых гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азоты; где указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R¹³,

R¹³ представляет собой галоген, -NO₂, -CN, =O, -OH, -CF₃, -C(O)-O-R¹⁰, -C(O)-N-(R¹⁰)-R²⁰, -N(R¹⁰)-R²⁰, -(C₃-C₈)-циклоалкил, -(C₀-C₃)-алкилен-O-R¹⁰, -Si-(CH₃)₃, -N(R¹⁰)-S(O)_u-R¹⁰, где u равно 1 или 2, -S-R¹⁰, -SO_r-R¹⁰, где r равно 1 или 2, -S(O)_v-N(R¹⁰)- R²⁰, где v равно 1 или 2, -C(O)-R¹⁰, -(C₁-C₈)-алкил, -(C₁-C₈)-алкокси, фенил, фенилокси-, O-CF₃, -(C₀-C₄)-алкил-C(O)-O-C(R¹⁵, R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷, -(C₁-C₄)-алкоксифенил, -(C₀-C₄)-алкил-C(O)-O-C(R¹⁵, R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷, -(C₁-C₃)-перфторалкил, -O-R¹⁵, -NH-C(O)-NH-R¹⁰, -NH-C(O)-O-R¹⁰, или остаток из следующего перечня

где Ме представляет собой метил,

R¹⁰ и R²⁰ представляют собой, независимо друг от друга, водород, -(C₁-C₆)-алкил, -(C₀-C₄)-алкил-ОН, -(C₀-C₄)-алкил-О-(C₁-C₄)-алкил или -(C₁-C₃)-перфторалкил,

R¹⁵ и R¹⁶ представляют собой, независимо друг от друга, водород, -(C₁-C₆)-алкил, или вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать 3-6-членное карбоциклическое кольцо, которое является незамещенным или замещенным от 1 до 3 R¹⁰, и

R¹⁷ представляет собой -(C₁-C₆)-алкил, -(C₁-C₆)-алкил-ОН, -(C₁-C₆)-алкил-О-(C₁-C₆)-алкил, -(C₃-C₈)-циклоалкил, -(C₁-C₆)-алкил-О-(C₁-C₈)-алкил-(C₃-C₈)-циклоалкил, -(C₁-C₆)-алкил-(C₃-C₈)-циклоалкил, где указанное циклоалкильное кольцо является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 -ОН,

-О-(C₁-C₄)-алкил или R¹⁰,

во всех его стереоизомерных формах в любом соотношении и его физиологически приемлемые соли.

(2) Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где

R⁰ представляет собой

1) моноциклический или бициклический 6-14-членный арил, выбранный из фенила, нафтила, бифенилила, антрила или флуоренила, где арил является моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R⁸.

2) гетероциклил, выбранный из бензимидазолила, 1,3-бензодиоксолила, бензофуранила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотиофенила, циннолинила, хроманила, индазолила, индолила, изохроманила, изоиндолила, изохинолинила, фенилпиридила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиридила, пиридоимидазолила, пиридопиридинила, пиридопиримидинила, пиримидинила, хиназолинила, хинолила, хиноксалинила или 1,4,5,6-тетрагидропиридазинила, где указанный гетероциклил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R⁸, или

3) гетероциклил, где гетероциклил выбран из группы, состоящей из акридинила, азабензимидазолила, азаспиродеканила, азепинила, азетидинила, азиридинила, бензимидазолила, бензофуранила, бензотиофуранила, бензотиофенила, бензоксазолила, бензтиазолила, бензтриазолила, бензтетразолила, бензизоксазолила, бензизотиазолила, карбазолила, 4аН-карбазолила, карболинила, хроманила, хроменила, циннолинила, декагидрохинолинила, 4,5-дигидрооксазолинила, диоксазолила, диоксазинила, 1,3-диоксоланила, 1,3-диоксоленила, 6Н-1,5,2-дитиазинила, дигидрофтор[2,3-b]-тетрагидрофуранила, фуранила, фуразанила, имидазолидинила, имидазолинила, имидазолила, 1Н-индазолила, индолинила, индолизинила, индолила, 3Н-индолила, изобензофуранила, изохроманила, изоиндазолила, изоиндолинила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изотиазолидинила, изотиазолинила, изоксазолила, изоксазолинила, изоксазолидинила, 2-изоксазолинила, кетопиперазинила, морфолинила, нафтиридинила, октагидроизохинолинила, оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2-оксатиепанила, 1,2-оксатиоланила, 1,4-оксазепанила, 1,2-оксазинила, 1,3-оксазинила, 1,4-оксазинила, оксазолидинила, оксазолинила, оксазолила, фенантридинила, фенантролинила, феназинила, фенотиазинила, феноксатиинила, феноксазинила, фталазинила, пиперазинила, пиперидинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолидинила, пиразолинила, пиразолила, пиридазинила, пиридооксазолила, пиридоимидазолила, пиридотиазолила, пиридила, пиримидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пирролинила, 2Н-пирролила, пирролила, хиназолинила, хинолинила, 4Н-хинолизинила, хиноксалинила, хинуклидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохинолинила, 1,4,5,6-тетрагидропиридазинила, тетрагидропиридинила, тетрагидротиофенила, тетразинила, тетразолила, 6Н-1,2,5-тиадиазинила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, тиантренила, 1,2-тиазинила, 1,3-тиазинила, 1,4-тиазинила, 1,3-тиазолила, тиазолила, тиазолидинила, тиазолинила, тиенила, тиетанила, тиенотиазолила, тиенооксазолила, тиеноимидазолила, тиетанила, тиоморфолинила, тиофенолила, тиофенила, тиопиранила, 1,2,3-триазинила, 1,2,4-триазинила, 1,3,5-триазинила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,5-триазолила, 1,3,4-триазолила и ксантенила,

где указанный гетероциклил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R⁸, и

который дополнительно замещен гетероциклилом, выбранным из группы, состоящей из акридинила, азабензимидазолила, азаспиродеканила, азепинила, азетидинила, азиридинила, бензимидазолила, бензофуранила, бензотиофуранила, бензотиофенила, бензоксазолила, бензтиазолила, бензтриазолила, бензтетразолила, бензизоксазолила, бензизотиазолила, карбазолила, 4аН-карбазолила, карболинила, хроманила, хроменила, циннолинила, декагидрохинолинила, 4,5-дигидрооксазолинила, диоксазолила, диоксазинила, 1,3-диоксоланила, 1,3-диоксоленила, 6Н-1,5,2-дитиазинила, дигидрофтор[2,3-b]-тетрагидрофуранила, фуранила, фуразанила, имидазолидинила, имидазолинила, имидазолила, 1Н-индазолила, индолинила, индолизинила, индолила, 3Н-индолила, изобензофуранила, изохроманила, изоиндазолила, изоиндолинила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изотиазолидинила, изотиазолинила, изоксазолила, изоксазолинила, изоксазолидинила, 2-изоксазолинила, кетопиперазинила, морфолинила, нафтиридинила, октагидроизохинолинила, оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2-оксатиепанила, 1,2-оксатиоланила, 1,4-оксазепанила, 1,2-оксазинила, 1,3-оксазинила, 1,4-оксазинила, оксазолидинила, оксазолинила, оксазолила, фенантридинила, фенантролинила, феназинила, фенотиазинила, феноксатиинила, феноксазинила, фталазинила, пиперазинила, пиперидинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолидинила, пиразолинила, пиразолила, пиридазинила, пиридооксазолила, пиридоимидазолила, пиридотиазолила, пиридила, пиримидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пирролинила, 2Н-пирролила, пирролила, хиназолинила, хинолинила, 4Н-хинолизинила, хиноксалинила, хинуклидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохинолинила, 1,4,5,6-тетрагидропиридазинила, тетрагидропиридинила, тетрагидротиофенила, тетразинила, тетразолила, 6Н-1,2,5-тиадиазинила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, тиантренила, 1,2-тиазинила, 1,3-тиазинила, 1,4-тиазинила, 1,3-тиазолила, тиазолила, тиазолидинила, тиазолинила, тиенила, тиетанила, тиенотиазолила, тиенооксазолила, тиеноимидазолила, тиетанила, тиоморфолинила, тиофенолила, тиофенила, тиопиранила, 1,2,3-триазинила, 1,2,4-триазинила, 1,3,5-триазинила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,5-триазоила, 1,3,4-триазолила и ксантенила,

где гетероциклил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R⁸,

R⁸ представляет собой

1) галоген,

2) -NO₂,

3) -CN,

4) -C(O)-NH₂,

5) -OH,

6) -NH₂,

7) -O-CF₃,

8) моноциклический или бициклический 6-14-членный арил, где арил имеет значения, определенные выше, и арил является моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, галогеном или -О-(C₁-C₈)-алкилом,

9) -(C₁-C₈)-алкил, где алкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, галогеном, NH₂, -OH или метоксиостатком, или

10) -О-(C₁-C₈)-алкил, где алкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, галогеном, NH₂, -OH или метоксиостатком,

11) -SO₂-CH₃ или

12) -SO₂-CF₃,

при условии, что R⁸ представляет собой, по меньшей мере, один из галогенов, -C(O)-NH₂ или -О-(С₁-С₈)-алкильного остатка, если R⁰ представляет собой моноциклический или бициклический 6-14-членный арил, где арил имеет значения, определенные выше,

подструктура D представляет собой остаток, выбранный из группы, состоящей из азетидина, азетина, азокана, азокан-2-она, циклобутила, циклооктана, циклооктена, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктила, 1,4-диазепана, 1,2-диазепина, 1,3-диазепина, 1,4-диазепина, [1,4]диазокана, [1,2]диазокан-3-она, [1,3]диазокан-2-она, диоксазола, диоксазина, диоксола, 1,3-диоксолена, 1,3-диоксолана, фурана, имидазола, имидазолина, имидазолидина, изотиазола, изотиазолидина, изотиазолина, изоксазола, изоксазолина, изоксазолидина, 2-изоксазолина, кетопиперазина, морфолина, 1,2-оксатиепана, 1,2-оксатиолана, 1,2-оксазина, 1,3-оксазина, 1,4-оксазина, оксазола, [1,4]оксазокана, [1,3]оксазокан-2-она, оксетана, оксокана, оксокан-2-она, пиперазина, пиперидина, пирана, пиразина, пиразола, пиразолина, пиразолидина, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролидина, пирролидинона, пирролина, 5,6,7,8-тетрагидро-1Н-азоцин-2-она, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, тетрагидропиридина, тетразина, тиадиазина, тиадиазола, 1,2-тиазина, 1,3-тиазина, 1,4-тиазина, 1,3-тиазола, тиазола, тиазолидина, тиазолина, тиетана, тиокана, тиокан-1,1-диоксида, тиокан-1-оксида, тиокан-2-она, тиоморфолина, тиофена, тиопирана, 1,2,3-триазина, 1,2,4-триазина, 1,3,5-триазина, 1,2,3-триазола или 1,2,4-триазола, и является незамещенным или замещенным от 1 до 6 R³, или замещенным 1 или 2 =О,

Q представляет собой прямую связь, -(C₀-C₂)-алкилен-C(O)-NR¹⁰-, -NR¹⁰-C(O)-NR¹⁰-, -NR¹⁰-C(O)-, -SO₂-, -(C₁-C₆)-алкилен, -(CH₂)_m-NR¹⁰-C(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-NR¹⁰-C(O)-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-S-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-C(O)-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-SO₂-NR¹⁰-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-NR¹⁰-SO₂-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-NR¹⁰-SO₂-NR¹⁰-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-CH(OH)-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-O-C(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n-, -(C₂-C₃)-алкилен-O-(C₀-C₃)-алкилен, -(C₂-C₃)-алкилен-S(O)-, -(C₂-C₃)-алкилен-S(O)₂-, -(CH₂)_m-NR¹⁰-C(O)-О-(CH₂)_n-, -(C₂-C₃)-алкилен-S(O)₂-NH-(R¹⁰)-, -(C₂-C₃)-алкилен-N-(R¹⁰)- или -(C₀-C₃)-алкилен-C(O)-O-,

где R¹⁰ имеет значения, определенные ниже, и где n и m независимо друг от друга являются одинаковыми или различными и представляют собой целые числа 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, где алкиленовые остатки, образованные -(CH₂)_m- или -(CH₂)_n-, являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными независимо друг от друга галогеном, -NH₂ или -ОН; или -(C₃-C₆)-циклоалкиленом, где циклоалкилен является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, галогеном, -NH₂ или -ОН;

R¹ представляет собой атом водорода, -(C₁-C₄)-алкил, где алкил является незамещенным или замещенным 1-3 раза R¹³; -(C₁-C₃)-алкилен-C(O)-NH-R⁰, -(C₁-C₃)-алкилен-C(O)-O-R¹⁵, арил, выбранный из фенила, нафтила, бифенилила, антрила или флуоренила, где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R⁸, где R⁸ имеет значения, определенные выше;

моноциклический или бициклический 4-15-членный гетероциклил, который имеет значения, определенные выше;

-(C₁-C₃)-перфторалкилен, -(C₁-C₃)-алкилен-S(O)-(C₁-C₄)-алкил, -(C₁-C₃)-алкилен-S(O)₂-(C₁-C₃)-алкил, -(C₁-C₃)-алкилен-S(O)₂-N(R^4')-R^5', -(C₁-C₃)-алкилен-O-(C₁-C₄)-алкил, -(C₀-C₃)-алкилен-(C₃-C₈)-циклоалкил, или -(C₀-C₃)-алкилен-het, где het представляет собой остаток, выбранный из азепина, азетидина, азиридина, азирина, 1,4-диазепана, 1,2-диазепина, 1,3-диазепина, 1,4-диазепина, диазиридина, диазирина, диоксазола, диоксазина, диоксола, 1,3-диоксолена, 1,3-диоксолана, фурана, имидазола, имидазолина, имидазолидина, изотиазола, изотиазолидина, изотиазолина, изоксазола, изоксазолина, изоксазолидина, 2-изоксазолина, кетопиперазина, морфолина, 1,4-оксазепана, 1,2-оксатиепана, 1,2-оксатиолана, 1,2-оксазина, 1,3-оксазина, 1,4-оксазина, оксазола, оксазиридина, оксирана, пиперазина, пиперидина, пирана, пиразина, пиразола, пиразолина, пиразолидина, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролидина, пирролидинона, пирролина, тетрагидропиридина, тетразина, тетразола, тиадиазина, тиадиазола, 1,2-тиазина, 1,3-тиазина, 1,4-тиазина, 1,3-тиазола, тиазола, тиазолидина, тиазолина, тиенила, тиетана, тиоморфолина, тиопирана, 1,2,3-триазина, 1,2,4-триазина, 1,3,5-триазина, 1,2,3-триазола или 1,2,4-триазола, где указанная циклическая группа является незамещенной или моно-, ди- или тризамещенной, независимо друг от друга, R¹⁴,

R^4'и R^5' независимы друг от друга и являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или -(C₁-C₄)-алкил,

R² представляет собой прямую связь или -(C₁-C₄)-алкилен,

R¹ и R³ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовать 6-8-членный циклический остаток, выбранный из группы, состоящей из азокана, азокан-2-она, 1,2-диазепина, 1,3-диазепина, 1,4-диазепина, [1,4]диазокана, [1,2]диазокан-3-она, [1,3]диазокан-2-она, диоксазина, [1,4]диоксокана, диоксола, кетопиперазина, морфолина, 1,2-оксазина, 1,3-оксазина, 1,4-оксазина, оксокана, оксокан-2-она, пиперазина, пиперидина, пирана, пиразина, пиридазина, пиридина или 5,6,7,8-тетрагидро-1Н-азоцин-2-она, где указанная циклическая группа является незамещенной или моно-, ди- или тризамещенной, независимо друг от друга, R¹⁴, или

R¹-N-R²-V могут образовать 4-7-членную циклическую группу, выбранную из группы азепина, азетидина, диоксазола, диоксазина, 1,2-диазепина, 1,3-диазепина, 1,4-диазепина, имидазола, имидазолина, имидазолидина, изотиазола, изотиазолидина, изотиазолина, изоксазола, изоксазолина, изоксазолидина, 2-изоксазолина, кетопиперазина, морфолина, оксазола, пиперазина, пиперидина, пиразина, пиразола, пиразолина, пиразолидина, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролидина, пирролидинона, пирролина, тетрагидропиридина, тетразина, тетразола, тиазола, тиадиазола, тиазолидина, тиазолина, тиоморфолина, 1,2,3-триазина, 1,2,4-триазина, 1,3,5-триазина, 1,2,3-триазола или 1,2,4-триазола, где указанная циклическая группа является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R¹⁴,

R¹⁴ представляет собой фтор, хлор, бром, иод, -OH, =O, -(C₁-C₈)-алкил, -(C₁-C₄)-алкокси, -NO₂-, -C(O)-OH-, -CN, -NH₂, -C(O)-O-(C₁-C₄)-алкил, -(C₀-C₈)-алкил-SO₂-(C₁-C₄)-алкил, -(C₀-C₈)-алкил-SO₂-(C₁-C₃)-перфторалкил, -(C₀-C₈)-алкил-SO₂-N(R¹⁸)-R²¹, -C(O)-NH-(C₁-C₈)-алкил, -C(O)-N-[(C₁-C₈)-алкил]₂, NR¹⁸-C(O)-NH-(C₁-C₈)-алкил, -C(O)-NH₂, -S-R¹⁸ или NR¹⁸-C(O)-NH-[(C₁-C₈)-алкил]₂,

где R¹⁸ и R²¹ представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода, -(C₁-C₃)-перфторалкил или -(C₁-C₆)-алкил,

V представляет собой

1) моноциклический или бициклический 6-14-членный арил, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, бифенилила, антрила или флуоренила, где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R¹⁴,

2) гетероциклил, выбранный из группы акридинила, 8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ила, азаиндол(1Н-пирролопиридина); азабензимидазолила, азаспиродеканила, азепинила, азетидинила, азиридинила, бензимидазолила, бензофуранила, бензотиофуранила, бензотиофенила, бензоксазолила, бензтиазолила, бензтриазолила, бензтетразолила, бензизоксазолила, бензизотиазолила, карбазолила, 4аН-карбазолила, карболинила, хроманила, хроменила, циннолинила, декагидрохинолинила, 1,4-диазепана, 4,5-дигидрооксазолинила, диоксазолила, диоксазинила, 1,3-диоксоланила, 1,3-диоксоленила, 6Н-1,5,2-дитиазинила, дигидрофтор[2,3-b]-тетрагидрофуранила, фуранила, фуразанила, имидазолидинила, имидазолинила, имидазолила, 1Н-индазолила, индолинила, индолизинила, индолила, 3Н-индолила, изобензофуранила, изохроманила, изоиндазолила, изоиндолинила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изотиазолидинила, изотиазолинила, изоксазолила, изоксазолинила, изоксазолидинила, 2-изоксазолинила, кетопиперазинила, морфолинила, нафтиридинила, октагидроизохинолинила, оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2-оксатиепанила, 1,2-оксатиоланила, 1,4-оксазепанила, 1,2-оксазинила, 1,3-оксазинила, 1,4-оксазинила, оксазолидинила, оксазолинила, оксазолила, фенантридинила, фенантролинила, феназинила, фенотиазинила, феноксатиинила, феноксазинила, фталазинила, пиперазинила, пиперидинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолидинила, пиразолинила, пиразолила, пиридазинила, пиридооксазолила, пиридоимидазолила, пиридотиазолила, пиридила, пиримидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пирролинила, 2Н-пирролила, пирролила, хиназолинила, хинолинила, 4Н-хинолизинила, хиноксалинила, хинуклидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохинолинила, 1,4,5,6-тетрагидропиридазинила, тетрагидропиридинила, тетрагидротиофенила, тетразинила, тетразолила, 6Н-1,2,5-тиадиазинила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, тиантренила, 1,2-тиазинила, 1,3-тиазинила, 1,4-тиазинила, 1,3-тиазолила, тиазолила, тиазолидинила, тиазолинила, тиенила, тиетанила, тиенотиазолила, тиенооксазолила, тиеноимидазолила, тиетанила, тиоморфолинила, 1λ6-тиоморфолинила, тиофенила, тиопиранила, 1,2,3-триазинила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,5-триазолила, 1,3,4-триазолила и ксантенила,

где указанный гетероциклил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, независимо друг от друга, R¹⁴,

G представляет собой прямую связь, -(CH₂)_m-NR¹⁰-SO₂-NR¹⁰-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-CH(OH)-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-, -(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-C(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n-, -(CH₂)-SO₂-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-NR¹⁰-C(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-NR¹⁰-C(O)-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-C(O)-(CH₂)_n-, -(CH₂)-S-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-SO₂-NR¹⁰-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-NR¹⁰-SO₂-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-NR¹⁰-, -