Макролидные соединения, обладающие противовоспалительной активностью

Макролидные соединения, обладающие противовоспалительной активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к макролидным соединениям, обладающим противовоспалительной активностью, и, более конкретно, относится к макролидным производным, не содержащим кладинозу в положении 3, с противовоспалительной активностью, к их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного ингредиента.

Известно, что многие антибиотики, в особенности класс макролидов на основе эритромицина, содержащих в цикле 14 атомов, обладают противовоспалительными свойствами помимо их антибактериальной активности [Clin. Immunother., (1996), 6, 454-464].

Эритромицин представляет собой природный макролид (The Merck Index, 13^th Edition, № 3714, р. 654), который находит очень широкое клиническое применение при лечении инфекций, вызванных грамположительными бактериями, рядом грамотрицательных бактерий и микоплазмами.

В последнее время научное сообщество заинтересовалось противовоспалительными и иммуномодуляторными свойствами эритромицина и его производных [Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1998), 41, Suppl., B, 37-46].

Указанная активность хорошо представлена как клиническими исследованиями, так и опытами in vivo и in vitro.

Например, установлено, что макролиды эффективны при лечении воспалительных заболеваний, таких как панбронхиолит [Thorax, (1997), 52, 915-918], бронхиальная астма [Chest, (1991), 99, 670-673] и фиброзно-кистозная дегенерация [The Lancet (1998), 351, 420], как в животных моделях воспаления, например, при вызванном зимосаном перитоните у мышей [Journal of Antimicrobial Chemotherapy, (1992), 30, 339-348] и вызванном эндотоксином накоплении нейтрофилов в трахее крыс [Antimicrobial Agents and Chemotherapy, (1994), 38, 1641-1643], так и при исследованиях in vitro на клетках иммунной системы, таких как нейтрофилы [The Journal of Immunology, (1997), 159, 3395-4005] и Т-лимфоциты [Life Sciences, (1992), 51, PL 231-236], или при модуляции цитокинов, таких как интерлейкин 8 (IL-8) [Am. J. Respir. Crit. Care Med., (1997), 156, 266-271] или интерлейкин 5 (IL-5) [патентная заявка ЕР 0775489 и ЕР 0771564, Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.].

Введение макролидных соединений больным астмой сопровождается снижением бронхиальной повышенной секреции и повышенной чувствительности (Inflammation, Vol. 20, № 6, 1996), являющимся результатом их взаимодействия с нейтрофилами; и указанное взаимодействие, как полагают, препятствует многим биоактивным липидам, вовлеченным в патогенез бронхиальной астмы, проявлять их предшествующую воспалению дестабилизирующую мембраны активность.

Особая терапевтическая эффективность макролидных соединений при заболеваниях, когда противовоспалительные лекарства, например кортикостероиды, являются эффективными [Thorax, (1997), 52, 915-918, уже цитировалась], объясняет огромный интерес к такому новому эффективному классу противовоспалительных средств.

Однако тот факт, что обычные макролидные соединения обладают сильной противобактериальной активностью, не разрешает их более широкое применение при хроническом лечении воспалительных процессов, не вызванных патогенными микроорганизмами, так как это могло бы привести к быстрому развитию устойчивых линий.

Следовательно, было бы желательно иметь доступные новые вещества со структурой макролида, которые обладают противовоспалительной активностью и которые одновременно не обладают антибиотическими свойствами.

Для большей ясности приведена формула эритромицина, где указана нумерация, принятая в данной патентной заявке.

В литературе описано большое число классов эритромициновых соединений, обладающих противобактериальной активностью и отличающихся более высокой кислотной стабильностью и, следовательно, лучшими фармакокинетическими свойствами.

Патентная заявка WO 96/18633 (Zambon Group) описывает соединения 9-[О-(аминоалкил)оксим]эритромицина А, которые обладают антибиотической активностью против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Полученные из эритромицина кетолиды, модифицированные в положении 3' и 6-О-замещенные, которые используют при лечении бактериальных инфекций, описаны в патентной заявке WO 99/16779 (Abbott Laboratories).

Соединения 9-оксиминоэритромицина, этерифицированные в положении 3 и 3'-модифицированные, которые полезны в качестве антибактериальных и противоязвенных агентов, описаны в патентной заявке JP 2001-181294 (Hokuriku Pharmaceutical Co.).

Среди макролидных соединений, описанных в литературе, есть несколько 3'-дездиметиламино-9-оксиминовых производных.

Патентная заявка ЕР 0254534 (Robinson, William S.) заявляет очень широкий класс макролидных соединений, среди которых раскрыты 9-О-метилоксим эритронолида А и 9-оксимино-производные эритромицина А, включая 9-О-метилоксим 3'-дездиметиламино-3',4'-дегидроэритромицина А.

Приведенные выше патентные публикации заявляют соединения, обладающие противовирусной активностью.

9-Оксим 3'-дездиметиламино-3',4'-дегидроэритромицина А и 9-оксим эритронида А описаны в патенте США 3928387 (Hoffmann-La Roche Inc.) в качестве промежуточных соединений, которые могут быть использованы для получения антибиотика 1745А/Х.

В литературе описан ряд классов эритромициновых соединений, обладающих противовоспалительной активностью.

Например, эритромициновые соединения, модифицированные в положениях 3, 9, 11 и 12, заявлены в приведенных выше европейских патентных заявках, принадлежащих Taisho, в качестве эффективных ингибиторов синтеза IL-5.

Применение эритромицина в качестве противовоспалительного средства, которое действует путем снижения высвобождения интерлейкина 1 посредством ингибирования гликопротеина млекопитающих mdr-P, заявлено в патентной публикации WO 92/16226 (Smith-Kline Beecham Corporation).

Соединения 3'-дездиметиламино-9-оксиминомакролида, обладающие противовоспалительной активностью и не проявляющие антибиотическую активность, описаны в патентной заявке WO 00/42055 (Zambon Group).

Эффективный вклад в противовоспалительную активность, проявляемую макролидными соединениями, прослеживается по изменениям, производимым ими, на ряде метаболических функций нейтрофилов.

В частности, в ряде исследований было показано, что макролидные соединения вмешиваются в экзоцитоз [Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1996, 38, 81] и в производство окисляющих веществ с помощью нейтрофильных гранулоцитов (PMNL) [Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1989, 24, 561].

Роль структурного ключевого элемента при модулировании упомянутых выше функциональных метаболических активностей нейтрофилов приписана наличию L-кладинозы в положении 3 цикла макролидных соединений [The Journal of Immunology, 1997, 159, 3395-4005, уже цитировалась].

Действие сахара в соответствии с упомянутой выше статьей может быть связано или с большим значением этого сахара в клеточном поглощении макролидных соединений, или с их взаимодействием с клеточной мишенью, вовлеченной в обе метаболические активности нейтрофилов.

Названный факт подтверждает то, что такой нейтральный сахар L-кладиноза, независимо от его включения в большую макролидную структуру, описан как обладающий объявленной противовоспалительной активностью.

Фармацевтические препараты, содержащие кладинозу или L-кладинозу в качестве медицинского продукта для лечения воспалительных состояний, описаны в международной патентной заявке № WO 97/00684 (Roussel Uclaf).

Неожиданно заявителями данной заявки установлено, что путем удаления кладинозы в положении 3 из производных макролида могут быть получены соединения, обладающие противовоспалительной активностью и по существу не имеющие антибиотических свойств.

Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в получении соединений формулы:

где

R представляет собой атом водорода или метильную группу;

R₁ представляет собой атом водорода, N,N-ди(С₁-С₃)алкиламиногруппу, N,N-ди(С₁-С₃)алкиламино-N-оксидную группу, N-(С₁-С₃)алкил-N-бензиламиногруппу, N-(С₁-С₄)ацил-N-(С₁-С₃)алкиламиногруппу, N-[N,N-диметиламино(С₁-С₄)алкиламино]ацетил-N-(С₁-С₃)алкиламиногруппу или цепочку формулы

где

А представляет собой атом водорода, фенил или пяти- или шестичленный гетероарильный цикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома азота, кислорода и серы;

Х представляет собой O, S, SO, SO₂ и NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода, линейный или разветвленный С₁-С₃алкил, С₁-С₃алкоксикарбонильную группу или бензилоксикарбонильную группу;

Y представляет собой С₆Н₄-группу, пяти- или шестичленный гетероарильный цикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома азота, кислорода и серы, или представляет собой O, S, SO, SO₂ или NR₆, где R₆ имеет значения, приведенные выше;

r принимает целые значения от 1 до 3;

m принимает целые значения от 1 до 6;

n принимает целые значения от 0 до 2;

или R₁ образует связь вместе с R₂;

R₂ представляет собой атом водорода или образует связь вместе с R₁;

R₃ представляет собой гидроксигруппу или образует группу =N-O-R₅ вместе с R₄, и R₅ представляет собой атом водорода, линейный или разветвленный С₁-С₅алкил, бензил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из нитро, гидрокси, карбокси, аминогруппы, линейного или разветвленного С₁-С₅алкила, С₁-С₄алкоксикарбонильных групп, аминокарбонильных групп или цианогрупп, или цепочку формулы:

-(СН₂)r-X-(CH₂)m-Y-(CH₂)n-A

где

r, m, n, X, Y и А имеют значения, определенные выше;

R₄ представляет собой атом водорода или образует группу =N-O-R₅ вместе с R₃, и R₅ имеет значения, определенные выше;

и их фармацевтически приемлемые соли,

при условии, однако, что R₁ не является диметиламиногруппой, когда R₃ представляет собой гидроксигруппу, и как R₂, так и R₄ представляют собой атом водорода.

Оба соединения формулы I, где R представляет собой атом водорода или метильную группу, R₁ представляет собой диметиламиногруппу, R₃ представляет собой гидроксигруппу, R₂ и R₄ представляют собой атом водорода, известны как химические объекты. А именно: соединение, где R представляет собой атом водорода, R₁ представляет собой диметиламиногруппу, R₃ представляет собой гидроксигруппу, R₂ и R₄ представляют собой атом водорода, описано в публикации Max V. Sigal, et al., J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 388-395, как продукт разложения эритромицина А. Кроме того, оба соединения, где R представляет собой атом водорода или метильную группу, R₁ представляет собой диметиламиногруппу, R₃ представляет собой гидроксигруппу, R₂ и R₄ представляет собой атом водорода, описаны в публикации ЕР-А-0941998 в качестве исходных продуктов при получении макролидов, обладающих антибиотической активностью.

Однако их противовоспалительная активность до сих пор не была представлена. Следовательно, они все еще являются новыми в качестве противовоспалительных лекарственных средств.

Оксимы формулы I имеют Z или Е конфигурацию. Соединения формулы I являются противовоспалительными макролидами, не проявляющими антибиотическую активность и, следовательно, полезными для лечения и профилактики воспалительных заболеваний, также, когда R представляет собой атом водорода или метильную группу, R₁ представляет собой диметиламиногруппу, R₃ представляет собой гидроксигруппу, R₂ и R₄ представляют собой атом водорода.

Определение «линейный или разветвленный С₁-С₅алкил» означает группу, выбранную из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет.-бутила, н-пентила и изопентила.

Выражение «пяти- или шестичленный гетероарильный цикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы», означает гетероциклические кольца, такие как пиррол, тиофен, фуран, имидазол, пиразол, тиазол, изотиазол, изоксазол, оксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазол или тиадиазол.

Для квалифицированного в данной области специалиста очевидно, что замещение гетероарильных циклов их частично или полностью насыщенными формами, а также присутствие заместителей на ароматических (фенильном или гетероарильном) циклах, предусмотренных значениями А и Y, дает соединения, которые подпадают под объем настоящего изобретения.

Предпочтительные соединения формулы I представляют собой соединения, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют значения, приведенные в формуле I, и R₁ представляет собой атом водорода, N-(С₁-С₃)алкил-N-метиламиногруппу, N-(С₁-С₃)алкил-N-метиламино-N-оксидную группу, N-бензил-N-метиламиногруппу, N-(С₁-С₄)ацил-N-метиламиногруппу, N-[N,N-диметиламино(С₁-С₄)алкиламино]ацетил-N-метиламиногруппу или цепочку формулы:

где

А представляет собой атом водорода, фенил или пяти- или шестичленный гетероарильный цикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома азота, кислорода и серы;

Х представляет собой O или NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода или линейный или разветвленный С₁-С₃алкил;

Y, когда n равно 0, представляет собой С₆Н₄-группу или пяти- или шестичленный гетероарильный цикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома азота, кислорода и серы, или, когда n имеет значение, отличное от 0, представляет собой O или NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода или линейный или разветвленный С₁-С₃алкил;

r принимает целые значения от 1 до 3;

m принимает целые значения 1 или 2;

n принимает целые значения от 0 до 2;

или R₁ образует связь вместе с R₂.

В этой группе соединения, которые являются даже более предпочтительными, представляют собой соединения, где R₁ представляет собой атом водорода, N,N-диметиламино-N-оксидную группу, N-бензил-N-метиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, N-[N,N-диметиламино(С₁-С₂)алкиламино]ацетил-N-метиламиногруппу или цепочку формулы:

где

А представляет собой атом водорода, фенил или пяти- или шестичленный гетероарильный цикл, выбранный из пиррола, тиофена, фурана, имидазола, оксазола, тиазола, пиридина, пиримидина, триазола и тиадиазола;

Х представляет собой O или NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода;

Y, когда n равно 0, представляет собой С₆Н₄-группу или пяти- или шестичленный гетероарильный цикл, выбранный из пиррола, тиофена, фурана, имидазола, оксазола, тиазола, пиридина, пиримидина, триазола и тиадиазола, или, когда n равно 1, представляет собой NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода;

r принимает целые значения от 1 до 3;

m принимает целые значения 1 или 2;

n принимает целые значения 0 или 1;

или R₁ образует связь вместе с R₂.

Другие соединения, которые принадлежат к этой группе и являются даже более предпочтительными, представляют собой соединения, где R₁ представляет собой атом водорода, N,N-диметиламино-N-оксидную группу, N-бензил-N-метиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, N-[N,N-диметиламиноэтиламино]ацетил-N-метиламиногруппу или цепочку формулы:

где

А представляет собой атом водорода, фенил или гетероарильный цикл, выбранный из тиофена, фурана, тиазола, пиридина и триазола;

Х представляет собой NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода;

Y, когда n равно 0, представляет собой С₆Н₄-группу или гетероарильный цикл, выбранный из тиофена, фурана, тиазола, пиридина и триазола, или, когда n равно 1, представляет собой NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода;

или R₁ образует связь вместе с R₂.

Другие предпочтительные соединения представляют собой соединения, в которых R, R₁, R₂ и R₆ имеют значения, уже приведенные в формуле I, R₃ представляет собой гидроксигруппу и R₄ представляет собой атом водорода, при условии, однако, что R₁ не является диметиламиногруппой.

Соединения, которые являются предпочтительными в пределах данной группы, представляют собой соединения, где R₁ представляет собой атом водорода, N-(С₁-С₃)алкил-N-метиламиногруппу, N-(С₁-С₃)алкил-N-метиламино-N-оксидную группу, N-бензил-N-метиламиногруппу, N-(С₁-С₄)ацил-N-метиламиногруппу, N-[N,N-диметиламино(С₁-С₄)алкиламино]ацетил-N-метиламиногруппу или цепочку формулы:

где

А представляет собой атом водорода, фенил или пяти- или шестичленный гетероарильный цикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома азота, кислорода и серы;

Х представляет собой O или NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода или линейный или разветвленный С₁-С₃алкил;

Y, когда n равно 0, представляет собой С₆Н₄-группу или пяти- или шестичленный гетероарильный цикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома азота, кислорода и серы, или, когда n имеет значение, отличное от 0, представляет собой O или NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода или линейный или разветвленный С₁-С₃алкил;

r принимает целые значения от 1 до 3;

m принимает целые значения 1 или 2;

n принимает целые значения от 0 до 2;

или R₁ образует связь вместе с R₂.

Соединения, которые являются даже более предпочтительными в пределах указанной группы, представляют собой соединения, где R₁ представляет собой атом водорода, N,N-диметиламино-N-оксидную группу, N-бензил-N-метиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, N-[N,N-диметиламино(С₁-С₂)алкиламино]ацетил-N-метиламиногруппу или цепочку формулы:

где

А представляет собой атом водорода, фенил или пяти- или шестичленный гетероарильный цикл, выбранный из пиррола, тиофена, фурана, имидазола, оксазола, тиазола, пиридина, пиримидина, триазола и тиадиазола;

Х представляет собой O или NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода;

Y, когда n равно 0, представляет собой С₆Н₄-группу или пяти- или шестичленный гетероарильный цикл, выбранный из пиррола, тиофена, фурана, имидазола, оксазола, тиазола, пиридина, пиримидина, триазола и тиадиазола, или, когда n равно 1, представляет собой NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода;

r принимает целые значения от 1 до 3;

m принимает целые значения 1 или 2;

n принимает целые значения 0 или 1;

или R₁ образует связь вместе с R₂.

Соединения этой группы, которые являются даже более предпочтительными, представляют собой соединения, где R₁ представляет собой атом водорода, N,N-диметиламино-N-оксидную группу, N-бензил-N-метиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, N-[N,N-диметиламиноэтиламино]ацетил-N-метиламиногруппу или цепочку формулы:

где

А представляет собой атом водорода, фенил или гетероарильный цикл, выбранный из тиофена, фурана, тиазола, пиридина и триазола;

Х представляет собой NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода;

Y, когда n равно 0, представляет собой С₆Н₄-группу или гетероарильный цикл, выбранный из тиофена, фурана, тиазола, пиридина и триазола, или, когда n равно 1, представляет собой NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода;

или R₁ образует связь вместе с R₂.

Среди соединений, где R, R₁ и R₂ имеют значения, уже приведенные для формулы I, и R₃ образует группу =N-O-R₅ вместе с R₄, соединения, которые являются предпочтительными, представляют собой соединения, где R₅ представляет собой атом водорода, линейный или разветвленный (С₁-С₃)алкил, бензил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из нитро, гидрокси, карбокси, аминогруппы, линейного или разветвленного (С₁-С₃)алкила и цианогруппы, или цепочку формулы:

-(СН₂)r-X-(CH₂)m-Y-(CH₂)n-A

где

А представляет собой атом водорода, фенил или пяти- или шестичленный гетероарильный цикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома азота, кислорода и серы;

Х представляет собой O или NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода или линейный или разветвленный С₁-С₃алкил;

Y, когда n равно 0, представляет собой С₆Н₄-группу или пяти- или шестичленный гетероарильный цикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома азота, кислорода и серы, или, когда n имеет значение, отличное от 0, представляет собой O или NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода или линейный или разветвленный С₁-С₃алкил;

r принимает целые значения 1 или 2;

m принимает целые значения от 1 до 6;

n принимает целые значения от 0 до 2.

Соединения, которые являются предпочтительными в пределах данной группы соединений формулы I, представляют собой соединения, где R₅ представляет собой атом водорода, метил, бензил, или цепочку формулы:

-(СН₂)r-X-(CH₂)m-Y-(CH₂)n-A

где

А представляет собой атом водорода, фенил или пяти- или шестичленный гетероарильный цикл, выбранный из пиррола, тиофена, фурана, имидазола, оксазола, тиазола, пиридина, пиримидина, триазола и тиадиазола;

Х представляет собой O или NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода;

Y, когда n равно 0, представляет собой С₆Н₄-группу или пяти- или шестичленный гетероарильный цикл, выбранный из пиррола, тиофена, фурана, имидазола, оксазола, тиазола, пиридина, пиримидина, триазола и тиадиазола, или, когда n равно 1, представляет собой NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода;

r равно 2;

m принимает целые значения от 1 до 6;

n принимает целые значения 0 или 1.

Соединения этой группы, которые являются даже более предпочтительными, представляют собой соединения формулы I, где R₅ представляет собой атом водорода, метил, бензил или цепочку формулы:

-(СН₂)r-X-(CH₂)m-Y-(CH₂)n-A

где

А представляет собой атом водорода, фенил или гетероарильный цикл, выбранный из тиофена, фурана, тиазола, пиридина и триазола;

Х представляет собой NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода;

Y, когда n равно 0, представляет собой С₆Н₄-группу или гетероарильный цикл, выбранный из тиофена, фурана, тиазола, пиридина и триазола, или, когда n равно 1, представляет собой NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода.

Соединения, которые также являются предпочтительными, представляют собой соединения, где R и R₂ имеют значения, приведенные в формуле I; R₁ представляет собой атом водорода, N-(С₁-С₃)алкил-N-метиламиногруппу, N-(С₁-С₃)алкил-N-метиламино-N-оксидную группу, N-бензил-N-метиламиногруппу, N-(С₁-С₄)ацил-N-метиламиногруппу, N-[N,N-диметиламино(С₁-С₄)алкиламино]ацетил-N-метиламиногруппу или цепочку формулы:

где

А представляет собой атом водорода, фенил или пяти- или шестичленный гетероарильный цикл, выбранный из пиррола, тиофена, фурана, имидазола, оксазола, тиазола, пиридина, пиримидина, триазола и тиадиазола;

Х представляет собой O или NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода;

Y, когда n равно 0, представляет собой С₆Н₄-группу или пяти- или шестичленный гетероарильный цикл, выбранный из пиррола, тиофена, фурана, имидазола, оксазола, тиазола, пиридина, пиримидина, триазола и тиадиазола, или, когда n равно 1, представляет собой NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода;

r принимает целые значения от 1 до 3;

m принимает целые значения 1 или 2;

n принимает целые значения 0 или 1;

или R₁ образует связь вместе с R₂;

одновременно R₃ образует группу =N-O-R₅ вместе с R₄, где R₅ представляет собой атом водорода, линейный или разветвленный (С₁-С₃)алкил, бензил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из нитро, гидрокси, карбокси, аминогруппы, линейного или разветвленного (С₁-С₃)алкила и цианогруппы, или цепочку формулы:

-(СН₂)r-X-(CH₂)m-Y-(CH₂)n-A

где

А представляет собой атом водорода, фенил или пяти- или шестичленный гетероарильный цикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома азота, кислорода и серы;

Х представляет собой O или NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода или линейный или разветвленный С₁-С₃алкил;

Y, когда n равно 0, представляет собой С₆Н₄-группу или пяти- или шестичленный гетероарильный цикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома азота, кислорода и серы, или, когда n имеет значение, отличное от 0, представляет собой O или NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода или линейный или разветвленный С₁-С₃алкил;

r принимает целые значения 1 или 2;

m принимает целые значения от 1 до 6;

n принимает целые значения от 0 до 2.

Соединения, которые являются более предпочтительными в пределах данной группы соединений формулы I, представляют собой соединения, где R₅ представляет собой атом водорода, метил, бензил или цепочку формулы:

-(СН₂)r-X-(CH₂)m-Y-(CH₂)n-A

где

А представляет собой атом водорода, фенил или пяти- или шестичленный гетероарильный цикл, выбранный из пиррола, тиофена, фурана, имидазола, оксазола, тиазола, пиридина, пиримидина, триазола и тиадиазола;

Х представляет собой O или NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода;

Y, когда n равно 0, представляет собой С₆Н₄-группу или пяти- или шестичленный гетероарильный цикл, выбранный из пиррола, тиофена, фурана, имидазола, оксазола, тиазола, пиридина, пиримидина, триазола и тиадиазола, или, когда n равно 1, представляет собой NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода;

r равно 2;

m принимает целые значения от 1 до 6;

n принимает целые значения 0 или 1.

Соединения этой группы, которые являются даже более предпочтительными, представляют собой соединения формулы I, где R₅ представляет собой атом водорода, метил, бензил или цепочку формулы:

-(СН₂)r-X-(CH₂)m-Y-(CH₂)n-A

где

А представляет собой атом водорода, фенил или гетероарильный цикл, выбранный из тиофена, фурана, тиазола, пиридина и триазола;

Х представляет собой NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода;

Y, когда n равно 0, представляет собой С₆Н₄-группу или гетероарильный цикл, выбранный из тиофена, фурана, тиазола, пиридина и триазола, или, когда n равно 1, представляет собой NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода.

Соединения этой последней группы, которые являются даже более предпочтительными, представляют собой соединения формулы I, где R₁ представляет собой атом водорода, N,N-диметиламиногруппу, N,N-диметиламино-N-оксидную группу, N-бензил-N-метиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, N-[N,N-диметиламино(С₁-С₂)алкиламино]ацетил-N-метиламиногруппу или цепочку формулы:

где

А представляет собой атом водорода, фенил или гетероарильный цикл, выбранный из тиофена, фурана, тиазола, пиридина и триазола;

Х представляет собой NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода;

Y, когда n равно 0, представляет собой С₆Н₄-группу или гетероарильный цикл, выбранный из тиофена, фурана, тиазола, пиридина и триазола, или, когда n равно 1, представляет собой NR₆, и R₆ представляет собой атом водорода;

или R₁ образует связь вместе с R₂.

Целью настоящего изобретения является разработка соединений формулы I, имеющих Z или Е конфигурацию возможного оксима в положении 9 с предпочтением для последних соединений.

Примерами фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I являются соли с органическими или минеральными кислотами, такими как хлористый водород, бромистый водород, иодистый водород, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, янтарная кислота и глутаровая кислота.

Конкретными примерами соединений настоящего изобретения являются соединения, где R, R₂ и R₄ имеют значения, приведенные для формулы I, R₁ образует связь вместе с R₂, или R₁ представляет собой атом водорода, N,N-диметиламино-N-оксидную группу, N-бензил-N-метиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, N-[N,N-диметиламиноэтиламино]ацетил-N-метиламиногруппу, N-метил-N-3-[(2-тиазолилметил)амино]пропиламиногруппу, N-2-[2-[(2-тиазолилметил)амино]этиламино]этил-N-метиламиногруппу или N-2-[2-(бензиламино)этиламино]этил-N-метиламиногруппу, R₃ представляет собой гидроксигруппу или образует группу =N-O-R₅ вместе с R₄, и R₅ представляет собой атом водорода, метил, бензил, 2-[2-[(2-тиазолилметил)амино]этиламино]этильную группу, 2-(бензиламино)этильную группу, 2-[2-[(2-фурилметил)амино]этиламино]этильную группу, 2-[2-[(3-фурилметил)амино]этиламино]этильную группу, 2-[2-[(2-тиенилметил)амино]этиламино]этильную группу или 2-[6-[(2-тиазолилметил)амино]гексиламино]этильную группу.

Соединения формулы I настоящего изобретения получают в соответствии с синтетическим маршрутом, который включает удаление остатка L-кладинозы в положении 3 из соединения формулы:

где

R, R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют значения, приведенные для соединений формулы I.

Удаление остатка кладинозы предпочтительно проводят реакцией кислотного гидролиза, катализируемого в присутствии минеральной кислоты, например серной кислоты, или хлористого водорода, и протонного органического растворителя, например воды, метанола или этанола.

9-Гидроксисоединения, которые являются промежуточными соединениями формулы II, являются новыми, за исключением соединений, где (i) R₁ представляет собой N,N-диметиламиногруппу, и (ii) R представляет собой атом водорода, а R₁ представляет собой N,N-диметиламино-N-оксидную группу.

Например, 9-гидроксисоединения, где R представляет собой атом водорода или метильную группу и R₁ представляет собой N,N-диметиламиногруппу, описаны как противобактериальные агенты в публикации R. Faghih et al., J. of Antibiotics, 1990, 43, 1334-36.

Соединения формулы II получены из эритромицина А или 6-О-метилэритромицина А (общепринятое название: Кларитромицин) путем воздействия на кетогруппу в положении 9 и необязательно на диметиламиногруппу в положении 3'. Предпочтительно воздействие вначале направляют на кетогруппу в положении 9; она может быть восстановлена с получением гидроксисоединения или может быть обработана реагентами, способными давать оксиминосоединения, которые затем могут быть функционализованы.

Возможные модификации диметиламиногруппы в положении 3' включают окисление, удаление или деметилирование и последующую функционализацию (алкилирование и ацилирование).

Для квалифицированного в данной области специалиста очевидно, что, чтобы исключить вмешательство функциональных групп, которые могут присутствовать в третьих положениях, где может быть произведена структурная модификация, будет более или менее удобно соответствующим образом выбирать данный приоритет при синтетической модификации, которая должна быть произведена.

Таким образом, например, возможная функционализация оксиминосоединений может иметь место сразу после их синтеза, может быть проведена до или после возможной модификации, где бы она не могла быть, в положении 3', или может быть последней стадией синтеза.

Что касается еще одного примера относительно удаления кладинозы, то такое удаление может быть осуществлено после модификации кетогруппы в положении 9, может следовать за или предшествовать функционализации оксиминосоединений в этом положении, может следовать за или предшествовать возможной модификации на диметиламиногруппе или может завершать процесс синтеза.

Предпочтительно реакцию гидролиза сахара проводят после модификации кетогруппы в положении 9 макролидного цикла, чтобы исключить присутствие кладинозы в реакционной среде и необходимость ее последующего отделения от конечного продукта, а не от промежуточного соединения синтеза; однако в общем случае отсутствуют взаимодействия, которые могли бы препятствовать удалению кладинозы на другой промежуточной стадии или в конце процесса синтеза.

Такие процедурные альтернативы будут определяться в каждом случае техническими требованиями, направленными на оптимизацию процесса синтеза рассматриваемого продукта.

Пути осуществления упомянутых выше структурных модификаций макролидов описаны ниже более подробно.

Оксимы эритромицина А с Z и Е конфигурацией известны. Они являются коммерчески доступными соединениями и могут быть получены посредством обычных методик, например, в соответствии с патентом США 3478014 (Pliva or J.C. Gasc et al.) (The Journal of Antibiotics; 44, 313-330, 1991) с получением соединений формулы:

где

R имеет значения, приведенные для формулы I.

Гидроксипроизводные в положении 9 представляют собой соединения, которые также известны и которые могут быть получены обычными методиками, путем обработки эритромицина А восстанавливающими агентами, например гидридами (боргидридом натрия, боргидридом лития, цианборгидридом натрия или алюмогидридом лития (Faghih, Journal of Antibiotics, 1990, 1334-1336), или посредством процессов каталитического гидрирования с получением соединений формулы

где

R имеет значения, приведенные для формулы I.

Соединения формулы I, где R₅ имеет значения, отличные от атома водорода, могут быть получены прямым синтезом или путем функционализации оксима в положении 9 по обычным методикам.

Обычно необязательную функционализацию проводят реакцией с соединением формулы:

где

R₅' имеет все значения R₅, за исключением атома водорода, и L представляет собой уходящую группу, предпочтительно атом хлора или брома или мезильную группу.

Другой путь, который особенно подходит для получения соединений формулы I, где R₅ представляет собой цепочку формулы:

-(СН₂)r-X-(CH₂)m-Y-(CH₂)n-A

где

X, Y, A, r, m и n имеют значения, приведенные в формуле I;

включает взаимодействие соединения формулы II, где R₅ представляет собой атом водорода и из которого кладиноза уже необязательно удалена, с промежуточным соединением формулы:

где

L, X, Y, m и n имеют значения, уже приведенные, и Z представляет собой защитную группу, например уретан (карбобензилоксигруппы, карбоаллилоксигруппы или трихлорацетилоксикарбонильные группы);

с получением промежуточного соединения формулы:

где

R, R₁, R₂, X, Y, Z, r и m имеют значения, уже приведенные, и R₇ представляет собой атом водорода или L-кладинозу; которое после удаления защитной группы Z, вводят в реакцию с соединением формулы:

где A, L и n имеют значения, приведенные ранее,

с получением соединения формулы I.

Соединения формулы I, где Y представляет собой NR₆, могут быть получены способом синтеза, приведенным выше, включающим использование альдегида формулы:

где А имеет ранее приведенные значения;

вместо промежуточного соединения формулы VII, после удаления защитной группы Z из промежуточного соединения формулы VI.

Удаление диметиламиногруппы проводят путем окисления, пиролиза или возможным восстановлением в соответствии с известными способами, например способами, описанными в международной патентной заявке WO 00/42055 (Zambon Group) или в патенте США 3928387 (Hoffmann-La Roche Inc.), которые уже цитировались.

Для специалиста в данной области очевидно, что для того, чтобы исключить вмешательство функциональных групп, которые могут присутствовать в заместителе R₅,