2331438 - Альфа-2-дельта лиганд для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей

Альфа-2-дельта лиганд для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается применения альфа-2-дельта лиганда для получения лекарственного средства для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей, отличных от недержания мочи, связанного с ГМП и/или ДГПЖ. Средство обладает повышенной эффективностью 11 з.п. ф-лы, 4 ил.

Реферат

Настоящее изобретение относится к новому применению альфа-2-дельта лигандов и их фармацевтически приемлемых производных. В частности, оно относится к новому использованию габапентина и прегабалина.

Симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП) включают три группы симптомов, а именно ирритативные, обструктивные симптомы и симптомы неудобства после мочеиспускания. К обструктивным симпомам относятся безотлагательное, учащенное мочеиспускание и никтурия, которые могут быть связаны с: гиперактивным мочевым пузырем (ГМП) и доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ).

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) диагностируют по безотлагательному мочеиспусканием в сочетании с недержанием мочи или без нее, обычно с учащенным мочеиспусканием и никтурией [Abrams et al., Neurourology and Urodynamics 21:167-178 (2002)]. Симптом ГМП одинаково распространен как у мужчин, так и у женщин, и приблизительно 16% населения США страдают этим заболеванием [Stewart et al., Prevalence of Overactive Bladder in the United State: Result from the NOBLE Program; Abstract Presented at the 2^nd International Consultation on Incontinence, July 2001, Paris, France].

Термины ГМП в сочетании с недержанием мочи и ГМП без недержания относятся к больным, у которых при ГМП наблюдается недержание мочи или оно отсутствует, соответственно. До недавнего времени основным симптомом ГМП считался симптом недержания мочи. Однако появление новых данных означает, что у большого количества больных отсутствует недержание мочи (то есть больные с ГПМ без недержания). Таким образом, Liberman et al [Health Related Quality of Life Among Adults with Symptoms of Overactive Bladder: Results From A US Community-Based Survey; Urology 57 (6), 1044-1050, 2001] недавно исследовали влияние всех симптомов ГМП на качество жизни пациента в США. Это исследование показало, что у пациентов, страдающих ГМП без очевидного недержания мочи, снижается качество жизни по сравнению с контрольными группами.

ДГПЖ представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание, которое может быть причиной таких осложнений, как острая задержка мочи, повторяющиеся инфекции мочевыводящих путей, камни мочевого пузыря и почечная дисфункция. Частота заболеваемости и средняя тяжесть СНМП, связанных с ДГПЖ, увеличивается у мужчин с возрастом.

ДГПЖ приводит к увеличению размера предстательной железы, что приводит к синдрому обструкции пузырно-уретрального отдела, а также к вторичным изменениям функции мочевого пузыря. Такое увеличение предстательной железы и изменение функций мочевого пузыря проявляются в виде симптомов накопления (ирритативные симтпомы) и опорожнения (обструктивные симптомы).

Было описано, что альфа-2-дельта лиганды имеют большое количество показаний. Самый известный альфа-2-дельта лиганд, габапентин (I), известный как Neurontin®, 1-(аминометил)-циклогексилуксусная кислота, впервые был описан в патентной литературе в семействе патентов, к которым относится патент США № 4024175.

Соединение было одобрено для лечения эпилепсии и нейропатической боли.

Второй альфа-2-дельта лиганд, прегабалин (II), (S)-(+)-4-амино-3-(2-метилпропил)бутановая кислота, был описан в европейской патентной заявке номер EP641330 для противосудорожной терапии, применяемой при лечении эпилепсии, и в EP0934061 для лечения боли.

Совсем недавно, в международной патентной публикации №WO02/085839, были описаны альфа-2-дельта лиганды нижеприведенной формулы, которые могут использоваться при большом количестве заболеваний, включая боль:

где каждый R¹ и R² независимо выбран из H, прямого или разветвленного алкила из 1-6 атомов углерода, циклоалкила из 3-6 атомов углерода, фенила и бензила, при условии, за исключением трициклооктанового соединения формулы (XVIII), что R¹ и R² одновременно не могут быть водородом.

Другие примеры альфа-2-дельта лигандов представлены ниже:

Циклические альфа-2-дельта лиганды, которые могут использоваться по настоящему изобретению, проиллюстрированы следующей формулой (I):

где X представляет собой карбоновую кислоту или биоизостер карбоновой кислоты;

n равно 0, 1 или 2; и

R¹, R^1a, R², R^2а, R³, R^3а, R⁴ и R^4а независимо выбраны из H и C₁-C₆ алкила, или

R¹ и R² или R² и R³ вместе образуют С₃-С₇ циклоалкильное кольцо, которое необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из C₁-C₆ алкила,

или его фармацевтически приемлемая соль.

В формуле (I), соответственно, R¹, R^1a, R^2a, R^3а, R⁴ и R^4a представляют собой H, а R² и R³ независимо выбраны из H и метила, или R^1a, R^2а, R^3a и R^4a представляют собой H, и R¹ и R² или R² и R³ вместе образуют С₃-С₇ циклоалкильное кольцо, которое необязательно замещено одним или двумя метильными заместителями. Соответствующий биоизостер карбоновой кислоты выбран из тетразолила и оксадиазолонила. X предпочтительно представляет карбоновую кислоту.

В формуле (I), предпочтительно, R¹, R^1a, R^2а, R^3a, R⁴ и R^4a представляют собой H, а R² и R³ независимо выбраны из H и метила, или R^1a, R^2а, R^3a и R^4a представляют собой H, и R¹ и R² или R² и R³ вместе образуют С₄-C₅ циклоалкильное кольцо, или, если n равно 0, то R¹, R^1a, R^2а, R^3a, R⁴ и R^4а представляют собой H, а R² и R³ образуют циклопентильное кольцо, или, если n равно 1, то R¹, R^1a, R^2a, R^3a, R⁴ и R^4a представляют собой H, а R² и R³ оба являются метилом, или R¹, R^1a, R^2а, R^3a, R⁴ и R^4a представляют собой H, а R² и R³ образуют циклобутильное кольцо или, если n равно 2, то R¹, R^1a, R², R^2a, R³, R^3a, R⁴ и R^4а представляют собой H, или, если n равно 0, R¹, R^1a, R^2a, R^3a, R⁴ и R^4а представляют собой H, а R² и R³ образуют циклопентильное кольцо. Ациклические альфа-2-дельта лиганды, которые используются по настоящему изобретению, проиллюстрированы следующей формулой (II):

где:

n равно 0 или 1, R¹ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил; R² представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил; R³ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил; R⁴ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил; R⁵ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил, и R² представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил,

или их фармацевтически приемлемая соль.

В соответствии с формулой (II), предпочтительно, R¹ представляет собой С₁-С₆ алкил, R² представляет собой метил, R³-R⁶ представляют собой водород, а n равно 0 или 1. Более предпочтительно, R¹ представляет собой метил, этил, н-пропил или н-бутил, R² представляет собой метил, R³-R⁶ представляют собой водород, и n равно 0 или 1. Если R² представляет собой метил, R³-R⁶ представляют собой водород, а n равно 0, то R¹, предпочтительно, представляет собой этил, н-пропил или н-бутил. Если R² представляет собой метил, R³-R⁶ представляют собой водород, а n равно 1, то R¹, предпочтительно представляет собой метил или н-пропил. Предпочтительно, соединения формулы (II) находятся в 3S,5R конфигурации.

Примеры альфа-2-дельта лигандов, которые используются по настоящему изобретению, являются соединения, описанные, в целом или конкретно, в патенте США №4024175, в частности габапентин, в EP641330, в частности прегабалин, в патенте США №5563175, WO9733858, WO9733859, WO9931057, W09931074, W09729101, WO02085839, в частности [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусная кислота, в WO9931075, в частности, 3-(1-аминометил-циклогексилметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-он и C-[1-(1H-тетразол-5-илметил)циклогептил]метиламин, в WO9921824, в частности, (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусная кислота, в WO0190052, WO0128978, в частности, (1α,3α,5α)(3-амино-метил-бицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусная кислота, в EP0641330, W09817627, WO0076958, в частности, (3S,5R)-3-аминометил-5-метилоктановая кислота, в PCT/IB03/00976, в частности, (3S,5R)-3-амино-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилнонановая кислота и (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, в EP1178034, EP1201240, WO9931074, WO03000642, WO0222568, WO0230871, WO0230881, WO02100392, WO02100347, WO0242414, WO0232736 и WO0228881 или их фармацевтически приемлемые соли, каждый из которых приведен здесь в качестве ссылки.

Предпочтительные альфа-2-дельта лиганды по настоящему изобретению включают: габапентин, прегабалин, [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусную кислоту, 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-он, C-[1-(1H-тетразол-5-илметил)циклогептил]метиламин, (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусную кислоту, (1α,3α,5α)(3-амино-метил-бицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусную кислоту, (3S, 5R)-3-аминометил-5-метилоктановую кислоту, (3S,5R)-3-амино-5-метилгептановую кислоту, (3S,5R)-3-амино-5-метилнонановую кислоту и (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли. В частности, предпочтительные альфа-2-дельта лиганды по настоящему изобретению выбраны из габапентина, прегабалина и (1α,3α,5α)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусной кислоты, или их фармацевтически приемлемых солей.

В WO 00/01135 описано использование аналогов глутаминовой кислоты и гамма-аминомасляной кислоты для лечения недержания мочи.

Неожиданно было обнаружено, что альфа-2-дельта лиганды, такие как описано выше, могут использоваться при лечении СНМП, кроме использования для лечения недержания мочи, связанных с ГМП и/или ДГПЖ. Более конкретно, было обнаружено, что альфа-2-дельта лиганды могут использоваться при лечении частых позывов при СНМП, связанного с ГМП и/или ДГПЖ. Это обнаружение было неожиданным, так как предполагалось, что соединение, которое, как известно, используется для лечение недержания мочи (то есть нежелательное и часто неосознанное упускание мочи вследствие нарушения мышечного контроля) может снижать симптомы частых позывов, которые наблюдаются у больных с ГМП и ДГПЖ.

Таким образом, в настоящем изобретении предлагается применение альфа-2-дельта лиганда, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, для лечения СНМП, кроме применения для лечения недержания мочи, связанных с ГМП и/или ДГПЖ.

Предпочтительно, СНМП представляет частые позывы к мочеиспусканию. Предпочтительно, СНМП связаны с ДГПЖ. Предпочтительно, если СНМП связаны с ДГПЖ, то ГМП представляет собой ГМП без недержания мочи.

Предпочтительно, альфа-2-дельта-1-лиганд выбран из:

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата,

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Более предпочтительно, альфа-2-дельта лиганд представляет собой габапентин (I), прегабалин (II) или (1α, 3α, 5α)(3-амино-метил-бицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусную кислоту (III')

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Альфа-2-дельта лиганд, или его фармацевтически приемлемое производное, может вводиться самостоятельно или в любой удобной фармацевтической форме. Пероральное введение является предпочтительным. В этом случае соответствующая дозировка альфа-2-дельта лиганда, или активной группы его фармацевтически приемлемого производного, составляет от около 5 до около 50 мг/кг массы тела и, предпочтительно, от около 0,1 до около 200 мг/кг.

Изобретение также относится к способу лечения СНМП, исключая способ лечения недержания мочи, связанных с ГМП и/или ДГПЖ, который заключается во введении альфа-2-дельта лиганда, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, больному при необходимости такого лечения.

Альфа-2-дельта лиганды, в частности, соединения, описанные выше, могут использоваться в сочетании с другими соединениями. Например, они могут использоваться в сочетании с антагонистами α1-адренергического рецептора.

Таким образом, еще одним аспектом настоящего изобретения является применение сочетания альфа-2-дельта лиганда и антагониста α1-адренергического рецептора, или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов, для получения лекарственного средства для лечения СНМП, связанных с ГМП и/или ДГПЖ.

Кроме того, настоящее изобретение относится к продукту, содержащему альфа-2-дельта лиганд и антагонист α1-адренергического рецептора, или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты, в виде объединенного препарата для одновременного, отдельного или последовательного введения при лечение СНМП, связанных с ГМП и/или ДГПЖ.

Предпочтительно, СНМП не является симптомом недержания мочи. Более предпочтительно, СНМП являются частыми позывами к мочеиспусканию. Предпочтительно, СНМП связаны с ДГПЖ. Предпочтительно, если СНМП связаны с ДГПЖ, то ГМП представляет собой ГМП без недержания мочи.

Антагонисты α₁-адренергического рецептора, которые могут использоваться в сочетании с альфа-2-дельта лигандами, включают, но ими не ограничиваются,

(i) теразозин (патент США №4026894);

(ii) доксазозин (патент США №4188390);

(iii) празозин (патент США №3511836);

(iv) буназозин (патент США №3920636);

(v) альфузозин (патент США №4315007);

(vi) нафтопидил (патент США №3997666);

(vii) тамсулозин (патент США №4703063);

(viii) силодозин (патент США №5387603) или

(ix) соединения, описанные в опубликованной международной патентной заявке No. WO 98/30560 (в частности, в примере 19 и их мезилатная соль).

Содержание патентных заявок и, в частности, общие формулы терапевтически активных соединений по пунктам формулы изобретения и примеры этих соединений приведены здесь в качестве ссылки в полном объеме.

Альтернативно, альфа-2-дельта лиганды могут использоваться в сочетании с соединением, которое демонстрирует NRI и/или SRI активность. Таким образом, дополнительным аспектом настоящего изобретения является применение сочетания альфа-2-дельта лиганда и соединения, демонстрирующего NRI и/или SRI активность, или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов, для получения лекарственного средства для лечения СНМП, связанных с ГМП и/или ДГПЖ.

Кроме того, изобретение относится к продукту, содержащему альфа-2-дельта лиганд и соединение, демонстрирующее NRI и/или SRI активность, или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты, в виде объединенного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения при лечении СНМП, связанных с ГМП и/или ДГПЖ.

Соединения, обладающие NRI и/или SRI активностью, которые могут быть эффективны для применения по настоящему изобретению, включают, но ими не ограничиваются, ниже представленные соединения:

(i) Флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам, ванлафаксин, нефазодон, тразодон, дулоксетин и ребоксетин (и в рацемически и энантиомерно чистых формах, например, S,S-ребоксетин) и

(ii) Соединения, описанные в европейской патентной публикации № 1220831 и 1154984, в патенте США №4018830, международной патентной публикации WO 97/17325, в патенте США №5190965, 5430063, 4161529 и временной заявке США № 60/121313.

Содержание патентных заявок и, в частности, общие формулы терапевтически активных соединений пунктов формулы изобретения и иллюстрируемых соединений, приведены здесь в качестве ссылки в полном объеме.

Альтернативно, альфа-2-дельта лиганды могут использоваться в сочетании с ингибитором HMG-CoA редуктазы. Таким образом, дополнительным аспектом настоящего изобретения является использование сочетания альфа-2-дельта лиганда и ингибитора HMG-СоА редуктазы, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, для получения лекарственного средства для лечения СНМП, связанного с ГМП и/или ДГПЖ.

Кроме того, изобретение относится к продукту, содержащему альфа-2-дельта лиганд и ингибитор HMG-СоА редуктазы, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в виде объединенного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения при лечении СНМП, связанного с ГМП и/или ДГПЖ.

Ингибиторы HMG-СоА редуктазы, эффективные для применения по настоящему изобретению, включают, но ими не ограничиваются, соединения представленные ниже:

(i) Флувастатин натрий, [R*,S*,-(E)]-(±)-7-[3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-H-индол-2-ил]-3,5-дигидрокси-6-гептеновая кислота, мононатриевая соль;

(ii) Церивастатин натрий, [S-[R*,S*-(E)]-7-[4-(4-фторфенил)-5-метоксиметил)-2,6-бис(1-метилэтил)-3-пиридинил]-3,5-дигидрокси-6-гептеноат;

(iii) Аторвастатин кальций, тригидрат кальциевой соли (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-гидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1H-пиррол-1-гептановой кислоты;

(iv) Ловастатин, {S-[1-альфа(R*), 3-альфа, 7-бета, 8-бета (2S*, 4S*), 8a бета]}-1,2,3,7,8,8a-гексагидро-3,7-диметил-8-[2-(тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2H-пиран-2-ил)этил]-1-нафталенил-2-метилбутаноат;

(v) Правастатин натрия, 1-нафтален-гептановая кислота, 1,2,6,7,8,8a-гексагидро-бета, дельта, 6-тригидрокси-2-метил-8-(2-метил-1-оксобутокси)-, мононатриевая соль, {1S-[1альфа(бета*, дельта*), 2 альфа, 6 альфа, 8 бета (R*), 8a альфа]} и

(vi) Симвастатин, бутановая кислота, 2,2-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидро-3,7-диметил-8-[2-(тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2H-пиран-2-ил)-этил]-1-нафталениловый эфир, {1S-[1 альфа, 3 альфа, 7 бета, 8 бета (2S*, 4S*), -8а бета]}.

Альтернативно, альфа-2-дельта лиганды могут использоваться в сочетании с ингибиторами PDEV. Таким образом, дополнительным аспектом настоящего изобретения является применение сочетания альфа-2-дельта лиганда и ингибитора PDEV, или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов, для получения лекарственного средства для лечения СНМП, связанного с ГМП и/или ДГПЖ.

Кроме того, настоящее изобретение относится к продукту, содержащему альфа-2-дельта лиганд и ингибитор PDEV, или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты, в виде объединенного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения при лечении СНМП, связанных с ГМП и/или ДГПЖ.

Ингибиторы PDEV, которые могут использоваться для объединения с альфа-2-дельта лигандами, включают, но ими не ограниваются:

(i) ингибиторы PDE5, указанные в международных публикациях патентных заявок №№ WO03/000691; WO02/64590; WO02/28865; WO02/28859; WO02/38563; WO02/36593; WO02/28858; WO02/00657; WO02/00656; WO02/10166; W002/00658; WO01/94347; WO01/94345; WOOO/15639 и WOOO/15228;

(ii) ингибиторы PDE5, указанные в патентах США №6143746; 6143747 и 6043252;

(iii) пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, описанные в EP-А-0463756; пиразоло[4,3-d] пиримидин-7-оны в EP 0526004; пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, описанные в опубликованной международной патентной заявке WO 93/06104; изомеры пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-онов, описанные в опубликованной международной патентной заявке WO 93/07149; хиназолин-4-оны, описанные в опубликованной международной патентной заявке WO 93/12095; пиридо[3,2-d]пиримидин-4-оны, описанные в опубликованной международной патентной заявке WO 94/05661; пурин-6-оны, описанные в опубликованной международной патентной заявке WO 94/00453; пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, описанные в опубликованной международной патентной заявке WO 98/49166; пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, описанные в опубликованной международной патентной заявке WO 99/54333; пиразоло [4,3-d] пиримидин-4-оны, описанные в EP 0995751; пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, описанные в опубликованной международной патентной заявке WO 00/24745; пиразоло[4,3-d]пиримидин-4-оны, описанные в EP 0995750; гексагидропиразино[2'1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дионы, описанные в опубликованной международной заявке WO95/19978; пиразоло[4,3-d]пиримидин-4-оны, описанные в WO00/27848; имидазо[5,1-f] [1,2,4]триазин-оны, описанные в EP 1092719 и в опубликованной международной заявке WO, 99/24433 и бициклические соединения, описанные в опубликованной международной заявке WO 93/07124; пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, описанные в опубликованной международной заявке WO 01/27112; пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, описанные в опубликованной международной заявке WO 01/27113; соединения описанные в EP-А-1092718 и соединения, описанные в EP-А-1092719; трициклические соединения, описанные в EP-А-1241170; алкилсульфоновые соединения, описанные в опубликованной международной заявке WO 02/074774; соединения, описанные в опубликованной международной заявке WO 02/072586; соединения, описанные в опубликованной международной заявке WO, 02/079203 и соединения, описанные в WO 02/074312.

(iv) предпочтительно, 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (силденафил, например, продаваемый как Viagra®), также известный как 1-[[3-(6,7-дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-метилпиперазин (см. EP-A-0463756); 5-(2-этокси-5-морфолиноацетилфенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (см. EP-A-0526004); 3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил]-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (см. WO98/49166); 3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (см. WO99/54333); (+)-3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метокси-1(R)-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-метил-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, также известный как 3-этил-5-{5-[4-этилпиперазин-1-илсульфонил]-2-([(1R)-2-метокси-1-метилэтил]окси)пиридин-3-ил}-метил-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (см. WO99/54333); 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, также известный как 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазин (см., WO 01/27113, пример 8); 5-[2-изобутокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,6-дигидро-7H-пиразоло [4,3-d] пиримидин-7-он (см., WO 01/27113, пример 15); 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-фенил-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (см., WO 01/27113, пример 66); 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d|пиримидин-7-он (см., WO 01/27112, пример 124); 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (см., WO 01/27112, пример 132); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион (тадалафил, IC-351, Cialis ®), то есть соединение примеров 78 и 95 из опубликованной международной заявки WO95/19978, так же, как соединение примеров 1, 3, 7 и 8; 2-[2-этокси-5-(4-этил-пиперазин-1-ил-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо [5,1-f] [1,2,4] триазин-4-он (варденафил, LEVITRA®) также известный как 1-[[3-(3,4-дигидро-5-метил-4-оксо-7-пропилимидазо[5,1-f]-аз-триазин-2-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-этилпиперазин, то есть соединение примеров 20, 19, 337 и 336 из опубликованной международной заявки WO99/24433; соединение примера 11 из опубликованной международной заявки WO93/07124 (EISAI); соединения 3 и 14 от Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257; 4-(4-хлорбензил)амино-6,7,8-триметоксихиназолин; N-[[3-(4,7-дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]-пиримидин-5-ил)-4-пропоксифенил]сульфонил]-1-метил-2-пирролидинпропанамид ["DA-8159" (пример 68 из WO00/27848)]; и 7,8-дигидро-8-оксо-6-[2-пропоксифенил]-1H-имидазо [4,5-g] хиназолин и 1-[3-[1-[(4-фторфенил)метил]-7,8-дигидро-8-оксо-1H-имидазо[4,5-g]хиназолин-6-ил]-4-пропоксифенил]карбоксамид.

(v) 4-бром-5-(пиридилметиламино)-6-[3-(4-хлорфенил)-пропокси]-3(2H)пиридазинон; 1-[4-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-хинозолинил]-4-пиперидин-карбоновая кислота, мононатриевая соль; (+)-цис-5,6а,7,8,9,9а-гексагидро-2-[4-(трифторметил)-фенилметил-5-метил-циклопент-4,5]имидазо[2,1-b]пурин-4(3H)-он; фуразлоциллин; цис-2-гексил-5-метил-3,4,5,6a,7,8,9,9a-октагидроциклопент[4,5]-имидазо[2,1-b]пурин-4-он; 3-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат; 3-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат; 4-бром-5-(3-пиридилметиламино)-6-(3-(4-хлорфенил)пропокси)-3-(2H)пиридазинон; 1-метил-5(5-морфолиноацетил-2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло(4,3-d]пиримидин-7-он; мононатриевая соль 1-[4-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-хиназолинил]-4-пиперидинкарбоновой кислоты; Pharmaprojects № 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects № 5051 (Bayer); Pharmaprojects №5064 (Kyowa Hakko; см. WO 96/26940); Pharmaprojects № 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 и E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 и 38-9456 (Bayer); FR229934 и FR226807 (Fujisawa); и Sch-51866.

Содержание патентных заявок и журнальных статей и, в частности, общие формулы терапевтически активных соединений по пунктам формулы изобретения и примеры этих соединений приведены здесь в качестве ссылки в полном объеме.

Предпочтительно, ингибитор PDEV выбран из синденафила, тадалафила, варденафила, DA-8159 и 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она.

Наиболее предпочтительно, ингибитор PDE5 представляет собой силденафил и его фармацевтически приемлемые соли. Силденафил цитрат предпочтительно находится в виде соли.

Альтернативно, альфа-2-дельта лиганды могут быть объединены с мускариновыми антагонистами. Таким образом, дополнительным аспектом настоящего изобретения является применение сочетания альфа-2-дельта лиганда и мускариновых антагонистов, или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, для получения лекарственного средства для лечения СНМП, связанного с ГМП и/или ДГПЖ.

Кроме того, изобретение относится к продукту, содержащему альфа-2-дельта лиганд и мускариновый антагонист, или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты, в виде объединенного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения при лечении СНМП, связанного с ГМП и/или ДГПЖ.

Мускариновый антагонист может быть селективным в отношении рецепторов М₃, или он может быть неселективным антагонистом в отношении М₁, М₂ и М₃. Антагонисты, селективные в отношении рецептора М₃, являются предпочтительными.

Мускариновые антагонисты, которые могут использоваться для объединения с альфа-2-дельта лигандами включают, но ими не ограничиваются:

(i) Атропин, флувоксат, гиосцин, оксибутинин, толтеродин и соединения, описанные в международной патентной публикации № WO 89/06644, пропантелин, пропиверин, троспиум и соединения, описанные в международной патентной публикации № WO 98/05641, а также их фармацевтически приемлемые соли.

(ii) Особенно предпочтительными являются дарифенацин, оксибутинин, толтеродин и соединения, описанные в международной патентной публикации № WO 89/06644, и соединения, описанные в международной патентной публикации № WO 98/05641, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Интерес, в частности, представляет толтеродин.

Содержание патентных заявок и журнальных статей и, в частности, общие формулы терапевтически активных соединений по пунктам изобретения, и примеры этих соединений приведены здесь в качестве ссылки в полном объеме.

Альтернативно, альфа-2-дельта лиганды могут быть объединены с ингибиторами циклооксигеназы. Таким образом, дополнительным аспектом настоящего изобретения является применение сочетания альфа-2-дельта лиганда и ингибитора COX, или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов, для получения медикамента для лечения СНМП, связанного с ГМП и/или ДГПЖ.

Кроме того, настоящее изобретение относится к продукту, содержащему альфа-2-дельта лиганд и ингибитор COX в виде объединенного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения при лечении СНМП, связанного с ГМП и/или ДГПЖ.

Ингибиторы COX, которые могут использоваться для объединения с альфа-2-дельта лигандами, включают, но ими не ограниваются:

(i) ибупрофен, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, фенбуфен, кетопрофен, индопрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, прапопрофен, миропрофен, тиоксапрофен, супрофен, альминопрофен, тиапрофеновая кислота, флупрофен, буклоксиновую кислоту, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, диклофенак, фенклофенек, алклофенак, ибуфенак, изоксепак, фурофенак, тиопинак, зидометацин, ацетилсалициловую кислоту, индометацин, пироксикам, теноксикам, набуметон, кеторолак, азапропазон, мефенамовую кислоту, толфенамовую кислоту, дифлунисал, производные подофиллотоксина, ацеметацин, дроксикам, флоктафенин, оксифенбутазон, фенилбутазон, проглуметацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак, оксипинак, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, нифлумовую кислоту, флуфенизал, судоксикам, этодолак, пипрофен, салициловую кислоту, трисалицилат магний холина, салицилат, бенорилат, фентиазак, клопинак, фепразон, изоксикам и 2-фтор-a-метил[1,1'-дифенила]-4-уксусная кислота, 4-(нитроокси)бутиловый эфир (см. Wenk, et al., Europ. J. Pharmacol. 453:319-324 (2002));

(ii) мелоксикам, (CAS регистрационный номер 71125-38-7; описанный в патенте США № 4233299), или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;

(iii) замещенные производные бензопирана, которые описаны в патенте США № 6271253. Также производные бензопирана, описанные в патенте США № 6034256 и 6077850, а также в международных публикациях WO 98/47890 и WO 00/23433;

(iv) селективные ингибиторы хромена COX2, описанные в патенте США № 6077850 и в патенте США № 6034256;

(v) соединения, описанные в международных публикациях патентных заявок WO 95/30656, WO 95/30652, WO 96/38418 и WO 96/38442, и соединения, описанные в европейской публикации патентной заявки № 799823, а также их фармацевтически приемлемые производные;

(vi) целекоксиб (патент США № 5466823), валдекоксиб (патент США № 5633272), деракоксиб (патент США № 5521207), рофекоксиб (патент США № 5474995), эторикоксиб (международная публикация патентной заявки № WO 98/03484), JTE-522 (японская публикация патентной заявки № 9052882), или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;

(vii) парекоксиб (описанный в патенте США № 5932598), который является терапевтически эффективным пролекарством трициклического селективного ингибитора COX2 валдекоксиба (описан в патенте США № 5633272), в частности, парекоксиб натрия;

(viii) ABT-963 (описанный в международной публикации патентной заявки № WO 00/24719)

(ix) нимесулид (описанный в патенте США № 3840597), флосулид (описанный в J. Carter. Exp. Qpin. Ther. Patents, 8(1), 21-29 (1997)), NS-398 (описанный в патенте США № 4885367), SD 8381 (описанный в патенте США № 6034256), BMS 347070 (описанный в патенте США № 6180651), S-2474 (описанный в европейской патентной публикации № 595546) и MK-966 (описанный в патенте США № 5968974);

(x) соединения и фармацевтически приемлемые производные, описанные в патенте США № 6395724, патенте США № 6077868, патенте США № 5994381, патенте США № 6362209, патенте США № 6080876, патенте США № 6133292, патенте США № 6369275, патенте США № 6127545, патенте США № 6130334, патенте США № 6204387, патенте США № 6071936, патенте США № 6001843, патенте США № 6040450, международной публикации патентной заявки No WO 96/03392, международной публикации патентной заявки No WO 96/24585, патенте США № 6340694, патенте США № 6376519, патенте США № 6153787, патенте США № 6046217, патенте США № 6329421, патенте США № 6239137, патенте США № 6136831, патенте США № 6297282, патенте США № 6239173, патенте США № 6303628, патенте США № 6310079, патенте США № 6300363, патенте США № 6077869, США, патенте № 6140515, патенте США № 5994379, патенте США № 6028202, патенте США № 6040320, патенте США № 6083969, патенте США № 6306890, патенте США № 6307047, патенте США № 6004948, патенте США № 6169188, патенте США № 6020343, патенте США № 5981576, патенте США № 6222048, патенте США № 6057319, патенте США № 6046236, патенте США № 6002014, патенте США № 5945539, патенте США № 6359182, международной публикации патентной заявки № WO 97/13755, международной публикации патентной заявки № WO 96/25928, международной публикации патентной заявки № WO 96/374679, международной публикации патентной заявки № WO 95/15316, международной публикации патентной заявки № WO 95/15315, международной публикации патентной заявки, № WO, 96/03385, международной патентной заявки № WO 95/00501, международной патентной заявке № WO 94/15932, международной публикации патентной заявке, № WO 95/00501, международной публикации патентной заявки, № WO 94/27980, международной публикации патентной заявки, № WO 96/25405, международной публикации патентной заявки, № WO 96/03388, международной публикации патентной заявки, № WO 96/03387, патенте США № 5344991, международной публикации патентной заявки № WO 95/00501, международной публикации патентной заявки № WO 96/16934, международной публикации патентной заявки № WO 96/03392, международной публикации патентной заявки № WO 96/09304, международной публикации патентной заявки № WO 98/47890, и международной публикации патентной заявки № WO 00/24719.

Содержание любой патентной заявки и, в частности, общие формулы терапевтически активных соединений по пунктам формулы изобретения, и примеры этих соединений приведены здесь в качестве ссылки в полном объеме.

При лечении ДГПЖ альфа-2-дельта лиганды могут быть объединены с соединением, которое замедляет рост предстательной железы. Например, в композиции могут быть объединены альфа-2-дельта лиганд и ингибитор человеческой 5-α редуктазы [смотри международную патентную заявку WO 95/28397].

Таким образом, дополнительным аспектом настоящего изобретения является применение сочетания альфа-2-дельта лиганда и ингибитора человеческой 5-α редуктазы или его фармацевтически приемлемой соли или сольватов для получения лекарственного средства для лечения СНМП, который не является недержанием мочи, связанных с ДГПЖ.

Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему альфа-2-дельта лиганд и ингибитор человеческой 5-α редуктазы, или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты, в качестве объединенного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения при лечении СНМП, который не является недержанием мочи, связанных с ДГПЖ.

Предпочтительно СНМП представляет собой частые позывы к мочеиспусканию.

Содержание любой из опубликованных патентных заявок и, в частности, общие формулы терапевтически активных соединений по пунктам формулы изобретения и примеры этих соединений приведены здесь в качестве ссылки в полном объеме.

Применение описанных здесь соединений и сочетаний может иметь преимущество, заключающееся в более высокой эффективности, более длительной продолжительности действия, меньшем количестве побочных эффектов, улучшенной избирательности или других полезных свойств, достигаемых при таком применении, по сравнению с предшествующим уровнем техники при лечении СНМП, связанных с ГМП и/или ДГПЖ, в частности, когда СНМП представляет частые позывы к мочеиспусканию.

Соединения по настоящему изобретению получают способами, хорошо известными специалистам в данной области. В частности, в патентах, патентных заявках и публикациях, указанных выше, каждая из которых приведена здесь в качестве ссылки, проиллюстрированы соединения, которые могут использоваться в сочетании, в фармацевтических композициях, в способах и наборах в соответствии с на

Альфа-2-дельта лиганд для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей

Патент 2331438