Способ получения пирофосфатотетрамминдиплатины(ii)

Способ получения пирофосфатотетрамминдиплатины(ii)

Реферат

Изобретение относится к способам получения чистых соединений платины(II), в частности пирофосфатотетрамминдиплатины(II), обладающего биологической активностью, а также возможностью использовать его в качестве промежуточного в синтезе цис-[Pt(NH₃)₂Cl₂], который применяется в медицине как противоопухолевый препарат.

Описано несколько способов получения соединения [Pt₂(NH₃)₄P₂O₇]. Они основаны на взаимодействии цис-дихлородиаммминплатины(II) с пирофосфатом натрия [1, 2].

2 цис-[Pt(NH₃)₂Cl₂]+Na₄P₂O₇=[Pt₂(NH₃)₄P₂O₇]+4NaCl

Наиболее близким к заявляемому является способ получения [2], включающий в себя обработку цис-[Pt(NH₃)₂Cl₂] раствором AgNO₃ и получением в растворе цис-[Pt(NH₃)(Н₂O)₂]²⁺ с последующим добавлением пирофосфата натрия Na₄P₂O₇.

цис-[Pt(NH₃)₂Cl₂]+AgNO₃=цис-[Pt(NH₃)₂(Н₂O)₂](NO₃)₂+AgCl

2 цис-[Pt(NH₃)₂(Н₂O)₂](NO₃)₂+Na₄P₂O₇=[Pt₂(NH₃)₄P₂O₇]+4NaNO₃+4H₂O

Недостатком этого способа является использование при синтезе соли цис-дихлородиамминплатины(II), которая является лекарственным средством, обладающим противоопухолевой активностью [2, 3], а также использование при синтезе соли AgNO₃, которая усложняет процесс выделения чистого конечного продукта.

Целью изобретения является разработка более простого способа получения комплексного соединения [Pt₂(NH₃)₄Р₂O₇] высокой степени чистоты.

Поставленная цель достигается:

- использованием высокочистого комплексного соединения тетрахлороплатината(II) калия, синтезированного по способу [4].

- повышением чистоты комплексного соединения пирофосфатотетрамминдиплатины(II) за счет создания оптимального соотношения концентрации комплекса в растворе и пирофосфата натрия в среде ацетата аммония при фиксированном рН.

Сущность заявляемого изобретения состоит в следующем.

Соль тетрахлороплатината(II) калия растворяют в водном растворе ацетата аммония, доводя рН раствора до 5 уксусной кислотой, и добавляют пирофосфат натрия, нагревая на водяной бане в течение одного часа, затем вводят вторую порцию пирофосфата натрия и через 4 часа процесс заканчивают, выделившуюся соль пирофосфатотетрамминдиплатины(II) отфильтровывают, промывают водой и спиртом и сушат.

В основу предлагаемого способа получения пирофосфатотетрамминдиплатины(II) положены следующие новые данные:

- найдены условия максимального накопления пирофосфатотетрамминдиплатины(II) при взаимодействии в растворе с пирофосфатом натрия в среде ацетата аммония в зависимости от рН раствора, температуры и времени протекания процесса.

- установлены концентрационные условия растворения пирофосфата натрия в зависимости от рН раствора, температуры и времени,

- минимизированы вклады побочных процессов связанных с гидролизом K₂[PtCl₄], влияющих на выход и чистоту основного продукта.

Из сравнения с прототипом видно, что предлагаемый способ имеет следующие отличия:

- для синтеза пирофосфатотетрамминдиплатины(II) используется соль тетрахлороплатината(II) калия,

- исключается из синтеза азотнокислое серебро,

- синтез ведут в среде ацетата аммония при фиксированном рН,

- получаемое вещество не нуждается в дополнительной очистке.

Пример 1. К 5 г K₂[PtCl₄], растворенного в 50 мл воды, добавляют 5,5 г ацетата аммония, 3 мл уксусной кислоты и 10 г Na₄P₂O₇. Смесь нагревают на водяной бане в течение 1 часа при рН 5. Затем к нагретому раствору добавляют смесь 10 г Na₄P₂O₇, 0,6 мл уксусной кислоты в 50 мл воды и продолжают нагревать раствор в течение 4 часов. Полученный осадок желто-зеленого цвета отделяют, промывают водой и спиртом и сушат. Выход составляет 2,3 г. Полученное соединение охарактеризовано элементным анализом, РФА (таблица 1), УФ-спектрофотометрией (таблица 2), ИК-спектроскопией. Примесей других соединений не обнаружено.

Пример 2. К 10 г K₂[PtCl₄], растворенного в 100 мл воды добавляют 11,0 г ацетата аммония, 8 мл уксусной кислоты и 20 г Na₄P₂O₇. Смесь нагревают на водяной бане в течение 1 часа при рН 4. Затем к нагретому раствору добавляют смесь 20 г Na₄P₂O₇, 1,2 мл уксусной кислоты в 100 мл воды и продолжают нагревать раствор в течение 4 часов. Полученный осадок отделяют, промывают водой и спиртом и сушат. Выход составляет 4,0 г. Полученное соединение охарактеризовано элементным анализом, РФА (таблица 1), УФ-спектрофотометрией, ИК-спектроскопией. Основной продукт содержит примесь Na₄P₂O₇ (таблица 1) [5].

Пример 3 К 10 г K₂[PtCl₄], растворенного в 100 мл воды добавляют 11,0 г ацетата аммония, 2,0 мл уксусной кислоты и 20 г Na₄Р₂O₇. Смесь нагревают на водяной бане в течение 1 часа при рН 7,2. Затем к нагретому раствору добавляют смесь 20 г Na₄P₂O₇, 1,2 мл уксусной кислоты в 100 мл воды и продолжают нагревать раствор в течение 4 часов. Полученный осадок желто-зеленого цвета отделяют, промывают водой и спиртом и сушат. Выход составляет 3,8 г. Полученное соединение охарактеризовано элементным анализом, РФА, УФ-спектрофотометрией, ИК-спектроскопией. Примесей других продуктов не обнаружено.

Пример 4. 5 г [Pt₂(NH₃)₄Р₂O₇] пульпируют в 50 мл воды при перемешивании, добавляя 50 мл очищенной концентрированной соляной кислоты в атмосфере азота при комнатной температуре, выдерживая в течение 30 мин, мелкокристаллическую соль цис-дихлородиамминплатины(II) отфильтровывают, промывают на фильтре раствором этанола и сушат на фильтре (все операции осуществляют в токе инертного газа азота). Выход соли составляет 3,8 г. Чистота продукта охарактеризована элементным анализом, УФ-спектрофотометрией, ИК-спектрометрией. РФА данные совпадают с литературными данными [6]. ИК-спектроскопические данные совпадают с данными, приведенными в литературе [7].

Необходимость поэтапного введения пирофосфата натрия регламентируется тем, что на первом этапе в течение 1 часа благодаря ацетату аммония в растворе происходит стабилизация диамминного комплексного соединения платины(II) цис-конфигурации с последующим замещением хлорид-ионов на пирофосфат, увеличение концентрации пирофосфата натрия на первом этапе приводит к уменьшению вывода основного продукта, а добавление его на втором этапе приводит к повышению выхода основного продукта.

В примере 1 приведены оптимальные условия получения комплекса [Pt₂(NH₃)₄P₂O₇], как по концентрации ацетата аммония и пирофосфата натрия, так и по чистоте и выходу конечного продукта.

Понижение рН раствора приводит к увеличению синтеза и загрязнению основного продукта пирофосфатом натрия в связи с его низкой растворимостью (пример 2). Повышение рН раствора приводит к снижению выхода основного продукта более глубокого амминирования комплексного соединения платины(II) на I этапе (пример 3)

Таким образом, данным способом можно получить комплексное соединение [Pt₂(NH₃)₄Р₂O₇] с выходом 60%, не требующее очистки и позволяющее использовать его в качестве промежуточного продукта при синтезе соли цис-дихлородиамминплатины(II), которая применяется как субстанция для лекарственной формы противоопухолевого препарата I поколения [2, 3].

Использование соли цис-[Pt(NH₃)₂Cl₂] в качестве исходного для синтеза комплексного соединения [Pt₂(NH₃)₄Р₂O₇] не рационально.

Источники информации

1. Powder Diffraction File. Ic. PDS. data card 26-1456. - USA, 1997.

2. Cleare M.J. and Hoeschele J.D. Studies on the Antitumor Activity of Group VIII Transition Metal Complexes, Part I. Platinum(II) Complexes // Bioinorganic Chemistry. - 1973. № 2. - P.187-210.

3. Cleare M.J. Transition metal complexes in cancer chemotherapy // Coordination Chem. Rev. - 1974. V.12. - P.349-405.

4. Старков А.К., Казбанов В.И., Казбанова Т.К., Борисов В.В., Соколова И.П., Малиновская Л.М. Способ получения тертахлороплатината(II) калия или аммония. А.с. № 1649771, Кл. С01G 55/00. 1991.

5. Powder Diffraction File. Ic. PDS. data card 10-0187. - USA, 1997.

6. Powder Diffraction File. Ic. PDS. data card 26-0610. - USA, 1997.

7. Infrared Studies of Ligand-Ligand Interaction in Dihalogenodiamminneplatinum(II) Complexes / Nakamoto K., Me carthy R.J., Fujita J., Condrate R. // J. Inorgan. Chem. - 1965. - V.4. - № 1 - P.36-43.

Таблица 1Данные рентгенографического исследования для соединений Pt2(NH3)4Р2O7]
Пример 1	Пример 2	Литературные данные [1]
dÅ	J/J0	dÅ	J/J0	dÅ	J/J0
7.12	100	7.16	100	7.13	100
6.11	68	6.12	70	6.13	33
5.62	62	5.62	54	5.63	28
5.50	4			5.51	3
4.64	40	4.64	40	4.65	20
		4.62	66
		3.83	4
3.76	42	3.76	37	3.75	28
3.56	1			3.56	1
3.40	2	3.37	37	3.40	1
3.30	27	3.30	25	3.30	15
		3.24	4
3.08	4	3.09	4	3.08	3
2.99	75	2.99	55	3.00	43

Таблица 2УФ-спектры поглощения с соединения [Pt2(NH3)4Р2O7]
ν, 10-3 см-1	ε
43	774
42	545
41	420
40	338
39	305
38	305
37	316
36	338
35	338
34	310
33	261
32	207
31	196
30	180
29	174
28	170

Способ получения пирофосфатотетрамминдиплатины(II), включающий взаимодействие в растворе тетрахлороплатината(II) калия с пирофосфатом натрия, отличающийся тем, что раствор тетрахлороплатината(II) калия подвергают взаимодействию с ацетатом аммония и пирофосфатом натрия при нагревании на водяной бане в течение 1 ч при рН 5, с последующим добавлением пирофосфата натрия, нагреванием раствора в течение 4 ч, промыванием полученного осадка водой и спиртом с последующим высушиванием.