Производные алкилпиперазин- и алкилгомопиперазинкарбоксилатов, их получение и применение в качестве ингибиторов фермента faah

Производные алкилпиперазин- и алкилгомопиперазинкарбоксилатов, их получение и применение в качестве ингибиторов фермента faah

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к производным алкилпиперазин- и алкилгомопиперазинкарбоксилатов, их получению и терапевтическому применению.

К настоящему времени известны производные фенилалкилкарбаматов, диоксан-2-алкилкарбаматов и 1-пиперазин- и 1-гомопиперазинкарбоксилатов, описанные в публикациях WO2004/067498 A, WO2004/020430 A и PCT/FR2004/00328 соответственно, как ингибиторы фермента FAAH (гидролазы амидов жирных кислот).

Однако все еще существует необходимость в нахождении и разработке соединений-ингибиторов фермента FAAH. Соединения по настоящему изобретению отвечают данной цели.

Соединения по настоящему изобретению соответствуют общей формуле (I)

где n представляет собой целое число, равное 1 или 2;

p представляет собой целое число, изменяемое от 1 до 7;

A выбран из одного или нескольких радикалов X, Y и/или Z;

X представляет собой метиленовый радикал, замещенный при необходимости одним или двумя радикалами С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил или С_3-7-циклоалкил-С_1-3-алкилен;

Y представляет собой как радикал С₂-алкенилен, замещенный при необходимости одним или двумя радикалами С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил или С_3-7-циклоалкил-С_1-3-алкилен, так и радикал С₂-алкинилен;

Z представляет собой радикал формулы:

o представляет собой целое число, изменяемое от 1 до 5;

r и s представляют собой целые числа и определяются так, что r+s является целым числом, изменяемым от 1 до 5;

G представляет собой простую связь, атом кислорода или серы, группу SO, SO₂, C=O или CH(OH);

R₁ представляет собой радикал R₄, замещенный при необходимости одним или несколькими радикалами R₅ и/или R₆;

R₄ представляет собой радикал, выбранный из радикалов фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, нафтил, дифенилметил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, нафтиридинил, бензофуранил, дигидробензофуранил, бензотиенил, дигидробензотиенил, индолил, индолинил, инданил, индазолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотриазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, имидазопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изооксазолопиридинил, изотиазолопиридинил;

R₅ представляет собой атом галогена или цианогруппу, нитрогруппу, радикал С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси, гидроксил, С_1-6-тиоалкил, С_1-6-фторалкил, С_1-6-фторалкокси, С_1-6-фтортиоалкил, NR₇R₈, NR₇COR₈, NR₇CO₂R₈, NR₇SO₂R₈, COR₇, CO₂R₇, CONR₇R₈, SO₂R₇, SO₂NR₇R₈ или -О-(С_1-3-алкилен)-О;

R₆ представляет собой радикал фенил, фенилокси, бензилокси, нафтил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил; радикал или радикалы R₆ при необходимости имеют заместители из одного или нескольких одинаковых или отличающихся один от другого радикалов R₅;

R₇ и R₈ представляют собой независимо один от другого атом водорода или радикал С_1-6-алкил или образуют с атомом или атомами, к которым они присоединены, цикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина, азепина, пиперазина; данный цикл при необходимости имеет заместители из радикалов С_1-6-алкил или бензил;

R₂ представляют собой атом водорода или радикал С_1-6-алкил;

R₃ представляет собой атом водорода или радикал С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил или С_3-7-циклоалкил-С_1-3-алкил.

В пределах данного изобретения соединения общей формулы (I) могут, следовательно, иметь несколько одинаковых или различающихся между собой радикалов А.

Среди соединений общей формулы (I) первая подгруппа соединений состоит из соединений, в которых:

n представляет собой целое число, равное 1 или 2;

p представляет собой целое число, изменяемое от 1 до 7;

A выбран из одного или нескольких радикалов X и/или Y;

X представляет собой метиленовую группу, замещенную при необходимости одним или двумя радикалами С_1-6-алкил, в частности метильной группой;

Y представляет собой как радикал С₂-алкенилен, так и радикал С₂-алкинилен;

G представляет собой простую связь, атом кислорода или группу С=О;

R₁ представляет собой радикал R₄, замещенный при необходимости одним или несколькими радикалами R₅ и/или R₆;

R₄ представляет собой радикал, выбранный из радикалов фенил, нафтил, дифенилметил, хинолинил, индолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, тиазолил;

R₅ представляет собой атом галогена, в частности хлор, фтор, бром или иод, или цианогруппу, радикал С_1-6-алкил, в частности метил, изопропил или трет-бутил, С_1-6-алкокси, в частности метокси, С_1-6-фторалкил, в частности трифторметил, С_1-6-фторалкокси, в частности фторметокси, или -О-(С_1-3-алкилен)-О, в частности -ОСН₂О-;

R₆ представляет собой радикал фенил, нафтил или бензилокси;

R₂ представляет собой атом водорода или радикал С_1-6-алкил;

R₃ представляют собой атом водорода или радикал С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-3-алкил.

Среди соединений общей формулы (I) вторая подгруппа соединений состоит из соединений, в которых:

n представляет собой целое число, равное 1;

p представляет собой целое число, изменяемое от 1 до 4;

A выбран из одного или нескольких радикалов X и/или Y;

X представляет собой метиленовую группу, замещенную при необходимости одним или двумя радикалами С_1-6-алкил, в частности метильной группой;

Y представляет собой радикал С₂-алкинилен;

G представляет собой простую связь или атом кислорода;

R₁ представляет собой радикал R₄, замещенный при необходимости одним или несколькими радикалами R₅ и/или R₆;

R₄ представляет собой радикал, выбранный из радикалов фенил, нафтил, изоксазолил;

R₅ представляет собой атом галогена, в частности хлор или фтор, или цианогруппу, радикал С_1-6-алкокси, в частности метокси, радикал С_1-6-фторалкил, в частности трифторметил;

R₆ представляет собой фенильную группу;

R₂ представляют собой атом водорода или радикал С_1-6-алкил;

R₃ представляют собой атом водорода или радикал С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-3-алкил.

Среди соединений общей формулы (I) третья подгруппа соединений состоит из соединений, в которых:

n, p, A, X, Y, Z,o, r, s, G, R₁, R₄, R₅, R₆, R₇ и R₈ такие же, как и указанные для общей формулы (I) или для подгрупп, представленных ранее;

R₂ представляет собой атом водорода;

R₃ представляет собой атом водорода или радикал С_1-6-алкил, в частности, метил, радикал С_3-7-циклоалкил, в частности циклопропил, или радикал С_3-7-циклоалкил-С_1-3-алкил, в частности -СН₂-циклопропил.

В ряду соединений общей формулы (I) могут быть приведены следующие соединения:

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(2-дифенил-3-илэтил)пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(2-дифенил-4-илэтил)пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[2-(1-нафтил)этил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{2-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]этил}пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{2-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил]этил}пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(3-дифенил-3-илпропил)пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(3-дифенил-4-илпропил)пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(3-дифенил-3-ил-1,1-диметилпропил)пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3'-хлордифенил-3-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(4'-хлордифенил-3-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3'-метоксидифенил-3-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(4'-метоксидифенил-3-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3'-хлордифенил-4-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(4'-хлордифенил-4-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(2-нафтил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{3-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил]пропил}пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{3-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]пропил}пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[4-(3-хлорфенил)бутил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[4-(4-хлорфенил)бутил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{4-[3-трифторметил)фенил]бутил}пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{4-[4-трифторметил)фенил]бутил}пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{4-[4-трифторметил)фенил]бут-3-ин-1-ил}пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[5-(3-хлорфенил)пент-4-ин-1-ил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[5-(2,4-дихлорфенил)пент-4-ин-1-ил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[5-(2,5-дихлорфенил)пент-4-ин-1-ил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[5-(3,4-дихлорфенил)пент-4-ин-1-ил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[5-(3-хлор-4-фторфенил)пент-4-ин-1-ил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(2-хлорфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3-хлорфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(4-хлорфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(2,3-дихлорфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(2,4-дихлорфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(2,5-дихлорфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(2,6-дихлорфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;

- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3,5-дихлорфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоксилат.

Соединения общей формулы (I) могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода. Они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Соединения общей формулы (I) могут равным образом существовать в форме цис-(Z)- или транс-(E)-стереоизомеров. Данные стереоизомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть изобретения.

Соединения общей формулы (I) могут равным образом существовать в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения.

Как данные соли, соответствующим образом полученные с фармацевтически приемлемыми кислотами, так и соли других применяемых кислот, например, для очистки или выделения соединений формулы (I) в равной мере составляют часть изобретения.

Соединения общей формулы (I) могут находиться в форме гидратов или сольватов, а именно в форме ассоциатов или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты составляют в равной мере часть изобретения.

В пределах настоящего изобретения принято, что:

- C_t-z, где t и z могут принимать значения от 1 до 7, означает углеродную цепочку, в которую могут входить от t до z атомов углерода, например С_1-3 является углеродной цепочкой, в которую могут входить от 1 до 3 атомов углерода;

- алкил означает алифатический насыщенный линейный или разветвленный радикал, например радикал С_1-6-алкил представляет собой линейную или разветвленную углеродную цепочку, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил;

- алкилен означает насыщенный линейный или разветвленный двухвалентный радикал, например радикал С_1-3-алкилен представляет собой линейную или разветвленную двухвалентную углеродную цепочку, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, в частности метилен, этилен, 1-метилэтилен, пропилен;

- циклоалкил означает циклический алкильный радикал, например радикал С_3-7-циклоалкил представляет собой углеродный цикл, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, в частности циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил;

- алкенилен означает алифатический ненасыщенный двухвалентный радикал с 2 атомами углерода, в частности этилен;

- C₂-алкинилен означает радикал -С≡С-;

- алкокси означает радикал -О-алкил с алифатической насыщенной линейной или разветвленной цепочкой;

- тиоалкил означает радикал -S-алкил с алифатической насыщенной линейной или разветвленной цепочкой;

- фторалкил означает алкильный радикал, в котором один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;

- фторалкокси означает алкоксильный радикал, в котором один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;

- фтортиоалкил означает тиоалкильный радикал, в котором один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;

- атом галогена означает фтор, хлор, бром или иод.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, проиллюстрированными приведенными далее схемами.

Так, по первому способу (схема 1) соединения общей формулы (I) могут быть получены приведением во взаимодействие амина общей формулы (IV), в котором R₁, G, A, p и n такие же, как и указанные в общей формуле (I), с карбонатом общей формулы (IIIa), в которой V представляет собой атом водорода или нитрогруппу, R такой же, как и указанный в общей формуле (I), и R представляет собой метильную или этильную группу. Сложный эфир карбаминовой кислоты общей формулы (II), полученный так же, в последствие превращают в соединение общей формулы (I), аминолизом амином общей формулы R₃NH₂, в которой R₃ такой же, как и указанный в общей формуле (I). Реакция аминолиза может быть проведена в растворителе, таком как метанол или этанол, или в смеси растворителей, таких как метанол и тетрагидрофуран.

Схема 1

Другой способ (схема 2) получения соединения общей формулы (I) состоит в приведении во взаимодействие производного пиперазина или гомопиперазина общей формулы (VII), в которой PG представляет собой защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил (Boc), с карбонатом общей формулы (IIIb), в которой V представляет собой атом водорода или нитрогруппу, и R₂ и R₃ такие же, как и указанные в общей формуле (I), с последующим удалением защитной группы из полученного соединения, например, в присутствии раствора соляной кислоты в растворителе, таком как изопропанол. Амид карбаминовой кислоты общей формулы (V), полученный так же, превращают впоследствие в соединение общей формулы (I) взаимодействием с производным общей формулы (VI), в которой R₁, G, p и A такие же, как и указанные в общей формуле (I), и W представляет собой атом хлора, брома или иода, или мезилат, или тозилат. Реакция N-алкилирования может быть осуществлена в растворителе, таком как ацетонитрил или толуол, в присутствии основания, такого как карбонат калия или диизопропилэтиламин.

Схема 2

Соединения общей формулы (I), (II) и (IV), в которой R₁ представляет собой радикал типа арил-арил, арил-гетероарил, гетероарил-арил или гетероарил-гетероарил, могут быть получены равным образом взаимодействием соответствующих соединений общей формулы (I), (II) и (IV), в которых R₄ замещен атомом хлора, брома, иода или трифторментансульфонилом в позиции, в которой должен быть введен радикал R₆, с производным арил- или гетероарилбороновой кислоты в соответствии с условиями реакции Suzuki (Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483) или с производным арил- или гетероарил-триалкилстаннана в соответствии с условиями реакции Stille (Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 504-524).

Карбонаты общей формулы (IIIa) и (IIIb) могут быть получены по любому описанному в литературе способу, например, взаимодействием соответствующего спирта общей формулы HOCHR₂COOR, в которой R представляет собой метильную или этильную группу, или HOCHR₂CONHR₃, в которой R₃ такой же, как и указанный в общей формуле (I), с фенил- или 4-нитрофенилхлорформиатом в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин.

Соединения общей формулы (IV), (VI) и (VII) так же, как и амины общей формулы R₃NH₂, для которых не приведен способ получения, имеются в продаже, или описаны в литературе, или могут быть получены по разным способам, описанным в литературе или известным специалисту в данной области техники.

Объектом настоящего изобретения в одном из других его аспектов являются в равной мере соединения формулы (II) и (V). Данные соединения применяют в качестве промежуточных в синтезе соединений формулы (I).

Следующие примеры приведены для иллюстрации получения некоторых соединений по настоящему изобретению. Примеры не являются исчерпывающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения. Результаты микроанализа, спектры ИК и ЯМР и/или ЖХ-МС (жидкостная хроматография с масс-спектрометрическим окончанием) подтверждают структуры и чистоту полученных соединений.

PF (°C) означает температуру плавления в градусах Цельсия. Номера, указанные в скобках в названиях примеров, соответствуют номерам первой колонки приведенной далее таблицы.

Пример 1 (соединение № 85)

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-4-(3-фенилпроп-2-ен-1-ил)пиперазин-1-карбоксилат

1.1. 2-(Этокси)-2-оксоэтил-транс-4-(3-фенилпроп-2-ен-1-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Нагревают при 80°C в течение ночи раствор 1,40 г (6,93 ммоль) транс-1-циннамилпиперазина и 1,74 г (7,76 ммоль) этил{[(фенокси)карбонил]окси}ацетата (J. Med. Chem., 1999, 42, 277-290) в 15 мл толуола. Выпаривают досуха и обрабатывают 50 мл этилацетата. Промывают водой 2 раза по 20 мл и 1 раз 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 50/50, затем этилацетатом и получают 0,814 г продукта в виде бледно-желтого масла.

1.2. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-транс-4-(3-фенилпроп-2-ен-1-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Растворяют 0,8 г (2,4 ммоль) 2-(этокси)-2-оксоэтил-транс-4-(3-фенилпроп-2-ен-1-ил)пиперазин-1-карбоксилата, полученного на стадии 1.1, в 10 мл 2 М раствора метиламина (20 ммоль) в метаноле. Выдерживают в течение полутора часов при комнатной температуре и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием сначала этилацетатом, затем смесью этилацетата и метанола в соотношении 90/10. Получают 0,548 г белого порошка.

Температура плавления (°C): 109-111

ЖХ-МС: M+H = 318

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆): δ (м.д.): 7,80 (с широкий, 1H); 7,50-7,15 (м, 5H); 6,55 (д, 1H); 6,25 (тд, 1H); 4,40 (с, 2H); 3,40 (м, 4H); 3,10 (д, 2H); 2,60 (д, 3H); 2,40 (м, 4H).

Пример 2 (соединение № 99)

2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{3-[3-(трифторметил)фенил]проп-2-ин-1-ил}диазепан-1-карбоксилат

2.1. 4-{3-[3-(Трифторметил)фенил]проп-2-ин-1-ил}-1,4-диазепан-1-карбальдегид

Нагревают при 80°C смесь 1,28 г (10 ммоль) 1,4-диазепан-1-карбальдегида и 0,33 г (11 ммоль) параформальдегида в 13 мл диоксана до получения гомогенного раствора. Прибавляют раствор 1,70 г (10 ммоль) 3-трифторметилфенилацетилена в 7 мл диоксана и 1,81 г (10 ммоль) диацетата меди. Нагревают при 80°C в течение 4 часов. Охлаждают до комнатной температуры и растворяют в 75 мл этилацетата. Промывают органическую фазу 25 мл 30%-ного раствора аммиака, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью дихлорметана, метанола и 30%-ного раствора аммиака в соотношении 98/2/0,2, затем в соотношении 96/4/0,4 и 94/6/0,6 и получают 2,67 г продукта в виде желтого масла.

2.2. 4-{3-[3-(Трифторметил)фенил]проп-2-ин-1-ил}-1,4-диазепан

Растворяют 2,63 г (8,48 ммоль) 4-{3-[3-(трифторметил)фенил]проп-2-ин-1-ил}-1,4-диазепан-1-карбальдегида, полученного на стадии 2.1, в 7,5 мл метанола. Прибавляют 3,5 мл 35%-ного водного раствора гидроксида натрия (30 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Охлаждают до комнатной температуры. Растворяют в 20 мл воды и 75 мл дихлорметана. Декантируют, затем экстрагируют из водной фазы дихлорметаном 2 раза по 25 мл. Промывают органическую фазу 25 мл воды, затем 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха с получением 2,25 г продукта в виде красного масла, которое используют в таком виде на следующей стадии.

2.3. 2-(Этилокси)-2-оксоэтил-4-{3-[3-(трифторметил)фенил]проп-2-ин-1-ил}-1,4-диазепан-1-карбоксилат

Нагревают при 60°C в течение ночи раствор 2,25 г (7,95 ммоль) 4-{3-[3-(трифторметил)фенил]проп-2-ин-1-ил}-1,4-диазепана, полученного на стадии 2.2, и 2,68 г (11,9 ммоль) этил{[(фенилокси)карбонил]окси}ацетата в 10 мл толуола. Прибавляют 5 г диоксида кремния и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 60/40, затем в соотношении 40/60, затем этилацетатом и получают 2,42 г продукта в виде оранжевого масла.

2.4. 2-(Амино)-2-оксоэтил-4-{3-[3-(трифторметил)фенил]проп-2-ин-1-ил}-1,4-диазепан-1-карбоксилат

Растворяют 0,77 г (1,87 ммоль) 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-{3-[3-(трифторметил)фенил]проп-2-ин-1-ил}-1,4-диазепан-1-карбоксилата, полученного на стадии 2.3, в 14 мл 7 М раствора аммиака (98 ммоль) в метаноле. Выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, затем прибавляют 2 г диоксида кремния и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью дихлорметана, метанола и 30%-ного раствора аммиака в соотношении 97/3/0,3, затем в соотношении 95/5/0,5 и 93/7/0,7. Далее перекристаллизовывают из смеси этилацетата и диизопропилового эфира и получают 0,57 г белых кристаллов.

Температура плавления (°C): 102-104

ЖХ-МС: M + H = 384

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,70 (с, 1H); 7,55 (м, 2H); 7,45 (д, 1H); 6,15 (м широкий, 1H); 5,50 (м широкий, 1H); 4,65 (с, 2H); 3,65 (м+с, 6H); 2,85 (м, 4H); 1,95 (м, 2H).

Пример 3 (соединение № 130)

2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{2[(4-хлорфенил)окси]этил}пиперазин-1-карбоксилат

3.1. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-нитрофенилкарбонат

К суспензии 2,62 г (29,4 ммоль) 2-гидрокси-N-метилацетамида и 16,5 г (58,7 ммоль) диизопропилэтиламина на носителе (Ps-DIEA d'Argonaut, удельная емкость = 3,56 ммоль/г) в 250 мл дихлорметана прибавляют малыми порциями при комнатной температуре 5,93 г (29,4 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиата. Затем перемешивают на аппарате с орбитальным вращением при комнатной температуре в течение 16 часов. Отфильтровывают осмол, промывают 150 мл дихлорметана и концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Получают 6 г продукта в виде светло-желтого твердого вещества, которое используют в таком виде на следующей стадии.

3.2. 1,1-Диметилэтил-2-(метиламино)-2-оксоэтилпиперазин-1,4-дикарбоксилат

К охлажденному до 0°C раствору 1,1 г (3 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-нитрофенилкарбоната, полученного на стадии 3.1, в 10 мл 1,2-дихлорэтана прибавляют по каплям при температуре около 0°C раствор 0,53 г (2,85 ммоль) 1,1-диметилэтилпиперазин-1-карбоксилата в 5 мл дихлорэтана. Далее перемешивают при температуре 0°C в течение 1 часа, затем при комнатной температуре в течение 3 часов.

Концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 20/80, увеличивая постепенно долю этилацетата для того, чтобы закончить элюирование только этилацетатом. Затем растирают в диизопропиловом эфире и получают 0,61 г продукта в виде белого твердого вещества, которое используют в таком виде на следующей стадии.

3.3. Хлоргидрат 2-(метиламино)-2-оксоэтилпиперазин-1-карбоксилата

К раствору 2,68 г (8,9 ммоль) 1,1-диметилэтил-2-(метиламино)-2-оксоэтилпиперазин-1,4-дикарбоксилата, полученного на стадии 3.2, в 25 мл дихлорметана прибавляют 25 мл 6 н. раствора соляной кислоты в изопропаноле. Затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Отделяют органическую фазу фильтрованием через гидрофобный патрон и концентрируют при пониженном давлении. После растирания в изопропаноле получают 2,05 г продукта.

Температура плавления (°C): 167 -169°C

3.4. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-4-{2[(4-хлорфенил)окси]этил}пиперазин-1-карбоксилат

Нагревают при 85°C в течение 16 часов раствор 0,073 г (0,3 ммоль) хлоргидрата 2-(метиламино)-2-оксоэтилпиперазин-1-карбоксилата, полученного на стадии 3.3, 0,13 г (0,9 ммоль) карбоната калия и 0,069 г (0,29 ммоль) 1-(2-бромэтокси)-4-хлорбензола в 3 мл ацетонитрила.

После охлаждения до комнатной температуры фильтруют твердую фазу через патрон, снабженный пористой стеклянной пластиной и содержащий целит. Промывают ацетоном и концентрируют при пониженном давлении. После хроматографирования на силикагеле элюированием смесью дихлорметана и метанола в соотношении 95/5 последующей кристаллизацией из диизопропилового эфира получают 0,089 г продукта в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: M+H = 356

Температура плавления (°C): 159-161°C

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,25 (дд, 2H); 6,85 (дд, 2H); 6,05 (с широкий, 1H); 4,60 (с, 2H); 4,10 (т, 2H); 3,55 (м, 4H); 2,90 (д, 3H); 2,85 (т, 2H); 2,60 (м, 4H).

Пример 4 (соединение № 25)

2-(Метиламино)-2-оксоэтил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-1-карбоксилат

К охлажденному до 0°C раствору 0,13 г (0,75 ммоль) 2-нафталин-2-илэтанола и 0,19 мл (1,13 ммоль) диизопропилэтиламина в 7,5 мл дихлорметана прибавляют 0,07 мл (0,9 ммоль) хлористого метансульфонила. Далее перемешивают на холоду в течение 0,5 часа, затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Концентрируют при пониженном давлении.

Обрабатывают остаток 5 мл ацетонитрила, прибавляют 0,12 г (0,5 ммоль) хлоргидрата 2-(метиламино)-2-оксоэтилпиперазин-1-карбоксилата, полученного по примеру 3.3, и 0,20 г (1,5 ммоль) карбоната калия. Нагревают при 70°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в дихлорметане и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой. Отделяют органическую фазу фильтрованием через гидрофобную мембрану и концентрируют при пониженном давлении. После хроматографирования на силикагеле элюированием смесью дихлорметана и метанола в соотношении 95/5 последующей кристаллизацией из диизопропилового эфира получают 0,069 г продукта в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: M+H = 356

Температура плавления: 133-135°C

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,85 (м, 3H); 7,65 (с, 1H); 7,55-7,30 (м, 3H); 6,05 (с широкий, 1H); 4,60 (с, 2H); 3,55 (м, 4H); 3,05-2,65 (м, 7H); 2,55 (м, 4H).

Пример 5 (соединение № 50)

Хлоргидрат 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(3-дифенил-3-ил-1,1-диметилпропил)пиперазин-1-карбоксилат

5.1. 1-(2,2-Диметилпропаноил)-4-(1,1-диметилпроп-2-ин-1-ил)пиперазин

Растворяют 0,756 г (6 ммоль) 1,1-диметилпроп-2-ин-1-илацетата (J. Org. Chem. 1994, 59, 2282-2284) и 2,235 г (12 ммоль) 1,1-диметилэтилпиперазин-1-карбоксилата в 9 мл тетрагидрофурана, затем прибавляют 0,059 г (0,6 ммоль) хлористой меди. Кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 100 мл этилацетата, 10 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия и 2 мл 30%-ного раствора аммиака. Декантируют органическую фазу, промывают водой 2 раза 10 мл, затем 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 85/15, затем в соотношении 75/25 и 65/35 и получают 1,19 г (4,71 ммоль) продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.

Температура плавления: 106-109°C

5.2. 1-(3-Дифенил-3-ил-1,1-диметилпроп-2-ин-1-ил)-4-(2,2-диметилпропаноил)пиперазин

Растворяют 1,05 г (4,5 ммоль) 3-бромдифенила и 0,9 г (3,6 ммоль) 1-(2,2-диметилпропаноил)-4-(1,1-диметилпроп-2-ин-1-ил)пиперазина, полученного на стадии 5.1, 0,75 мл (5,38 ммоль) триэтиламина и 0,028 г (0,11 ммоль) трифенилфосфина в 8 мл тетрагидрофурана. В атмосфере аргона прибавляют 0,126 г (0,18 ммоль) комплекса дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия. Перемешивают в течение 15 мин, затем прибавляют 0,014 г (0,07 ммоль) иодистой меди. Далее перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, затем при 60°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворяют в 25 мл этилацетата и фильтруют через бумажный фильтр. Промывают твердое вещество этилацетатом 4 раза по 10 мл. Прибавляют к фильтрату 4 г диоксида кремния и выпаривают досуха. Очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 90/10, затем в соотношении 80/20 и 70/30 и получают 0,90 г (2,22 ммоль) продукта в виде оранжевого масла.

5.3. 1,1-Диметилэтил-4-(3-дифенил-3-ил-1,1-диметилпропил)пиперазин-1-карбоксилат

Растворяют 0,87 г (2,15 ммоль) 1-(3-дифенил-3-ил-1,1-диметилпроп-2-ин-1-ил)-4-(2,2-диметилпропаноил)пиперазина, полученного на стадии 5.2, в смеси 5 мл метанола и 15 мл этилацетата. Прибавляют 0,2 г оксида платины и перемешивают в атмосфере водорода под давлением 40 фунт/кв. дюйм в течение 6 часов. Фильтруют через бумажный фильтр и промывают этилацетатом 3 раза по 10 мл. Прибавляют к фильтрату 2 г диоксида кремния и выпаривают досуха. Очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 90/10, затем в соотношении 85/15 и 80/20 и получают 0,36 г (0,88 ммоль) продукта в виде бесцветного масла.

5.4. 1-(3-Дифенил-3-ил-1,1-диметилпропил)пиперазин

Прибавляют 0,65 мл (8,4 ммоль) трифторуксусной кислоты к раствору 0,35 г (0,86 ммоль) 1,1-диметилэтил-4-(3-дифенил-3-ил-1,1-диметилпропил)пиперазин-1-карбоксилата, полученного на стадии 5.3, в 5 мл дихлорметана. Перемешивают в течение 2 часов, затем прибавляют еще 0,65 мл трифторуксусной кислоты. Дополнительно перемешивают в течение 2 часов, затем растворяют в 10 мл 1,2-дихлорэтана и выпаривают досуха. Обрабатывают остаток смесью 50 мл дихлорметана и 20 мл 15%-ного водного раствора гидроксида натрия. Декантируют и экстрагируют из водной фазы дихлорметаном 2 раза по 20 мл.

Органическую фазу промывают 10 мл воды, затем 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают 0,25 г (0,81 ммоль) продукта в виде желтого масла.

5.5. Хлоргидрат 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(3-дифенил-3-ил-1,1-диметилпропил)пиперазин-1-карбоксилат

Нагревают при 60°C в течение ночи раствор 0,25 г (0,81 ммоль) 1-(3-дифенил-3-ил-1,1-диметилпропил)пиперазина, полученного на стадии 5.4, и 1,5 г (1,22 ммоль) этил{[(фенилокси)карбонил]окси}ацетата, затем выпаривают досуха. Растворяют остаток смесью 4 мл 2 М раствора диметиламина (8 ммоль) в тетрагидрофуране и 2 мл метанола. Выдерживают в течение ночи, затем прибавляют 1 г диоксида кремния и выпаривают. Продукт очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью дихлорметана и метанола в соотношении 98/2, затем в соотношении 96/4 и 94/6 и получают 0,23 г (0,54 ммоль) продукта в виде бесцветной камеди.

Растворяют продукт в 5 мл этилацетата и прибавляют 1 мл 5 н. раствора соляной кислоты в изопропаноле. Выпаривают досуха. Обрабатывают остаток 15 мл горячего этилацетата. Отфильтровывают твердое вещество, промывают этилацетатом 2 раза по 3 мл, высушивают и получают 0,215 г (0,46 ммоль) продукта в виде белого порошка.

ЖХ-МС: M+H = 424

Температура плавления: 212-216°C (с разложением)

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 12,50 (с широкий, 1H); 7,55 (д, 2H); 7,40 (м, 6H); 7,20 (д, 1H); 6,05 (с широкий, 1H); 4,60 (с, 2H); 4,30-4,10 (м, 4H); 3,55 (д широкий, 2H); 3,05-2,75 (м+д, 5H); 2,15 (м, 2H); 1,70 (с, 8H).

Пример 6 (соединение № 29)

2-(Метиламино)-2-оксоэтил-4-{2-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]этил}пиперазин-1-карбоксилат

6.1. 2-[3-(4-Хлорфенил)изоксазол-5-ил]этанол

Прибавляют по каплям 1,63 мл (11,58 ммоль) триэтиламина к раствору 1,18 мл (15,57 ммоль) бут-4-ин-1-ола и 2,0 г (10,52 ммоль) хлористого 4-хлор-N-гидроксибензолкарбоксимидоила (J. Med. Chem. 1998, 41, 4556-4566) в 30 мл дихлорметана, охлажденного на бане со льдом. Выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Прибавляют 50 мл дихлорметана и промывают водой 2 раза по 50 мл, затем 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 80/20, затем в соотношении 70/30 и получают 1,1 г (4,91 ммоль) продукта в белого твердого вещества.

Температура плавления: 65-67°C

6.2. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-4-{2-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]этил}пиперазин-1-карбоксилат

К раствору 0,100 г (0,447 ммоль) 2-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]этанола, полученного на стадии 6.1, и 0,082 мл (0,47 ммоль) диизопропилэтиламина в 5 мл дихлорметана прибавляют 0,036 мл (0,469 ммоль) хлористого метансульфонила. Перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, затем промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Концентрируют при пониженном давлении. Обрабатывают остаток 5 мл ацетонитрила, прибавляют 0,107 г (0,45 ммоль) хлоргидрата 2-(метиламино)-2-оксоэтилпиперазин-1-карбоксилата, полученного по примеру 3.3, и 0,186 г (1,35 ммоль) карбоната калия. Нагревают при 75°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры концентрируют при пониженном давлении. Обрабатывают остаток этилацетатом и промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Выпаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием дихлорметаном, затем смесью дихлорметана и метанола в соотношении 90/10. Получают 0,054 г (0,132 ммоль) продукта в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС: M+H = 407

Температура плавления: 130-132°C

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 7,85 (д, 2H); 7,75 (массив, 1H); 7,55 (д, 2H); 6,85 (с, 1H); 4,40 (с, 2H); 3,40 (м, 4H); 2,95 (т, 2H); 2,70 (т, 2H); 2,55 (д, 3H); 2,40 (м, 4H).

Пример 7 (соединение № 52)

2-(Метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3'-хлордифенил-3-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат

7.1. 3-(3-Бромфенил)пропан-1-ол

К суспензии 1,84 г (8 ммоль) 3-(3-бромфенил)пропионовой кислоты и 0,91 г (24 ммоль) боргидрида натрия в 20 мл ТГФ, охлажденной до 0°С, прибавляют малыми порциями 3,2 мл (25 ммоль) комплекса трифторборандиэтилового эфира. Далее перемешивают на холоду в течение 1 часа, затем при комнатной температуре в течение 16 часов. Охлаждают реакционную массу до 0°C и нейтрализуют до рН=7˜8 добавлением 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Концентрируют при пониженном давлении, затем остаток обрабатывают водой. Экстрагируют дихлорметаном и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования органическую фазу концентрируют при пониженном давлении. Получают 1,62 г (7,53 ммоль) продукта в виде масла, которое используют в таком виде на следующей стадии.

7.2. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3-бромфенил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат

К раствору 0,157 г (6,7 ммоль) 3-(3-бромфенил)пропан-1-ола, полученного на стадии 7.1, и 1,73 мл (10,1 ммоль) диизопропилэтиламина в 38 мл дихлорметана, охлажденного до 0°C, прибавляют 0,63 мл (8,14 ммоль) хлористого метансульфонила. Далее перемешивают на холоду в течение 0,5 часа, затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Концентрируют при пониженном давлении, затем остаток суспендируют в 35 мл ацетонитрила. Прибавляют 1,34 г (5,35 ммоль) хлоргидрата 2-(метиламино)-2-оксоэтилпиперазин-1-карбоксилата, полученного по примеру 3.3, и 2,2 г (16 ммоль) карбоната калия. Нагревают при 75°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры концентрируют при пониженном давлении, затем остаток обрабатывают водой. Экстрагируют этилацетатом и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования органическую фазу концентрируют при пониженном давлении. Очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью дихлорметана и метанола в соотношении 98/2. После кристаллизации из диизопропилового эфира получают 0,84 г (2,10 ммоль) белых кристаллов.

7.3. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3'-хлордифенил-3-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат

К суспензии 0,14 г (0,35 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3-бромфенил)пропил]пиперазин-1-карбоксилата, полученного на стадии 7.2, в смеси 4 мл толуола и 0,6 мл этанола прибавляют 0,08 г (0,07 ммоль) комплекса тетракис(трифенилфосфин)палладия, 1,05 мл (2,1 ммоль) водного 2 М раствора карбон