Новые, содержащие гетероатом тетрациклические соединения в качестве селективных модуляторов рецепторов эстрогена

Новые, содержащие гетероатом тетрациклические соединения в качестве селективных модуляторов рецепторов эстрогена

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым, содержащим гетероатом тетрациклическим соединениям, содержащим их фармацевтическим композициям, их использованию при лечении нарушений, опосредованных одним или несколькими рецепторами эстрогена, и способам их получения. Соединения изобретения, таким образом, являются применимыми для лечения и/или профилактики нарушений, ассоциированных с истощением эстрогена (включающих, но не ограничивающихся перечисленным, приступообразное ощущение жара, вагинальную сухость, остеопению, остеопороз, гиперлипидемию, потерю познавательной функции, дегенеративные заболевания головного мозга, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания); для лечения гормон-чувствительных раковых заболеваний и гиперплазии (в тканях, включающих молочную железу, эндометрий и шейку матки у женщин и простату у мужчин); для лечения и профилактики эндометриоза, фиброза матки и остеоартрита и в качестве контрацептивных агентов, применяемых либо отдельно, либо в комбинации с прогестогеном или антагонистом прогестогена.

Уровень техники изобретения

Эстрогены являются группой женских гормонов, существенных для репродуктивного процесса и для развития матки, молочных желез и других физических изменений, связанных с половым созреванием. Эстрогены обладают влиянием на различные ткани во всем теле женщин, не только тканей, принимающих участие в репродуктивном процессе, таких как ткани матки, молочных желез и внешних гениталий, но также тканей центральной нервной системы, костей, печени, кожи и в мочевыводящем тракте. Яичники вырабатывают большинство эстрогенов в теле женщины.

Менопаузу определяют как постоянное прекращение менструаций вследствие потери овариальной фолликулярной функции и почти полного окончания продуцирования эстрогена. Такое изменение в середине жизни как менопауза характеризуется снижением эстрогена, которое вызывает как кратковременные, так и длительные симптомы в вазомоторной, мочеполовой, сердечно-сосудистой, скелетной и центральной нервной системах, такие как приступообразное ощущение жара, мочеполовая атрофия, повышенный риск сердечно-сосудистого заболевания, остеопороза, познавательной и психологической недостаточности, включая повышенный риск нарушений познавательной способности и болезни Альцгеймера (AD).

Семьдесят пять процентов всех женщин испытывают некоторое появление вазомоторных симптомов, связанных с началом менопаузы, такие как потоотделение и приступообразное ощущение жара. Эти жалобы могут начаться за несколько лет до менопаузы и у некоторых женщин могут продолжаться в течение более чем 10 лет относительно постоянно либо в виде мгновенных приступов без определимой вызывающей их причины.

Мочеполовые симптомы, связанные с началом менопаузы, относящиеся к влагалищу, включают в себя сухость, жжение, зуд, боль во время полового акта, поверхностное кровотечение и выделения вместе с атрофией и стенозом. Симптомы, относящиеся к мочевыводящему тракту, включают в себя чувство жжения во время мочеиспускания, частую потребность в мочеиспускании, периодически повторяющиеся инфекционные заболевания мочевыводящего тракта и недержание мочи. Указывается, что эти симптомы имеют место у до 50% всех женщин около времени менопаузы и более часто через несколько лет после менопаузы. Если такие симптомы не лечат, то указанные проблемы могут стать постоянными.

Сердечный приступ и приступ стенокардии являются основными причинами заболеваемости и смертности среди женщин старшего возраста. Женская заболеваемость из-за этих заболеваний быстро возрастает после менопаузы. Женщины, которые претерпевают преждевременную менопаузу, имеют больший коронарный риск, чем менструирующие женщины сходного возраста. Присутствие эстрогена сыворотки оказывает положительное действие на липиды сыворотки. Данный гормон стимулирует расширение кровеносных сосудов и усиливают образование новых кровеносных сосудов. Таким образом, снижение уровней эстрогена в сыворотке у послеменопаузных женщин приводит к отрицательному сердечно-сосудистому действию. Кроме того, теоретически считается, что разница в способности крови коагулировать может объяснить наблюдаемую разницу в распространенности заболеваний сердца до и после менопаузы.

Скелет находится в непрерывном процессе дегенерации и регенерации костей при тщательно регулируемом взаимодействии среди клеток костей. На эти клетки непосредственно влияет эстроген. Дефицит эстрогена приводит к потере структуры костей и снижает прочность костей. Быстрая потеря костной массы в течение года сразу после менопаузы приводит к послеменопаузному остеопорозу и повышенному риску перелома.

Дефицит эстрогена является также одной из причин дегенеративных изменений в центральной нервной системе и может привести к болезни Альцгеймера (AD) и снижению познавательной способности. Недавние свидетельства позволяют предположить связь между эстрогеном, менопаузой и познавательной способностью. Более конкретно, указывалось, что эстрогенная заместительная терапия и использование эстрогена женщинами может предотвратить развитие AD и улучшить познавательную функцию.

Гормональную заместительную терапию (HRT) - более определенно, эстрогенную заместительную терапию (ERT) - обычно назначают при медицинских проблемах, связанных с менопузой, а также для противодействия развитию остеопороза и основных сердечно-сосудистых осложнений (таких как коронарное артериальное заболевание) как профилактически, так и терапевтически. Как таковая, HRT считается лекарственной терапией для увеличения средней продолжительности жизни послеменапаузных женщин и обеспечения лучшего качества жизни.

ERT эффективно ослабляет климактерические симптомы и мочеполовые симптомы и обнаруживает некоторые преимущества при профилактике и лечении заболеваний сердца у послеменопаузных женщин. Клинические сообщения показали, что ERT снижала частоту сердечных приступов и степень смертности в популяциях, которые получали ERT, по сравнению с аналогичными популяциями, не получавшими ERT. ERT, проводимая вскоре после менопаузы, может также помочь сохранять костную массу в течение нескольких лет. Контролируемые исследования показали, что лечение ERT оказывает положительное действие даже на более старых женщин, вплоть до возраста 75 лет.

Однако имеются многочисленные нежелательные эффекты, связанные с ERT, которые уменьшают переносимость такой терапии пациентом. Венозная тромбоэмболия, заболевание желчного пузыря, возобновление менструаций, мастодиния и возможный повышенный риск развития рака матки и/или молочной железы являются рисками, связанными с ERT. До 30% женщин, которым прописывают ERT, не выполняют предписание, и степень прекращения ERT находится между 38% и 70%, причем забота о безопасности и отрицательные действия (вздутие живота и кровотечение через разрыв) являются наиболее важными причинами для прекращения ERT.

В качестве альтернативы для ERT был задуман и разработан новый класс фармакологических агентов, известных как селективные модуляторы рецепторов эстрогена или SERMs. Ралоксифен, нестероидный бензотиофеновый SERM, продается в США и Европе для профилактики и лечения остеопороза под товарным знаком эвиста®. Обнаружено, что ралоксифен уменьшает остеопороз и предотвращает перелом без неблагоприятной стимуляции эндометриальной ткани и ткани молочной железы, хотя ралоксифен до некоторой степени является менее эффективным, чем ERT, для защиты от остеопороза. Ралоксифен является уникальным и значительно отличается от ERT в том, что он не стимулирует эндометрий и обладает способностью профилактики рака молочной железы. Ралоксифен демонстрировал также полезные действия агониста эстрогена на факторы сердечно-сосудистого риска, более специфически посредством быстрого и непрерывного снижения уровней общего холестерина и холестерина липопротеина низкой плотности у пациентов, подвергаемых лечению ралоксифеном. Кроме того, обнаружено, что ралоксифен снижает концентрацию в плазме гомоцистеина, независимого фактора риска атеросклероза и тромбоэмболического заболевания.

Однако указывалось, что ралоксифен обостряет симптомы, связанные с менопаузой, такие как приступообразное ощущение жара и вагинальная сухость, и не улучшает познавательную функцию у пожилых пациентов. Пациенты, получающие ралоксифен, имели более высокие частоты приступообразных ощущений жара по сравнению с потребителями либо плацебо, либо ERT, и большие судороги ног, чем потребители плацебо, хотя женщины, которые получали ERT, имели больше случаев вагинального кровотечения и дискомфорта в груди, чем потребители ралоксифена или плацебо.

Показано, что до сих пор ни ралоксифен, ни любое из других в настоящее время доступных соединений SERM не способно обеспечить все преимущества в настоящее время доступных ERT, такие как подавление послеменопаузного синдрома и профилактика AD, без отрицательных побочных действий, таких как повышение риска эндометриального рака и рака молочной железы и кровотечения. Таким образом, существует необходимость в соединениях, которые являются селективными модуляторами рецепторов эстрогена и которые обеспечивают все преимущества ERT, в то время как предназначаются также для лечения вазомоторных, мочеполовых и познавательных нарушений или состояний, связанных с повышением системного уровня эстрогена, ассоциированного с менопаузой.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

в которой

представляет собой одинарную или двойную связь,

Х выбран из группы, состоящей из О и S, и Y выбран из группы, состоящей из CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 (предпочтительно CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 выбран из -CR^AR^B(СН₂)_1-2, -СН₂CR^AR^BСН₂-, -CR^AR^B-СН(ОН)-CR^AR^B- или -CR^AR^B-СН₂-CR^AR^B-), CR^AR^BС(О), CR^AR^BС(О)CR^AR^B (предпочтительно СН₂С(О)СН₂) и С(О); в альтернативном случае Y выбран из группы, состоящей из О и S, и Х выбран из группы, состоящей из CR^AR^B и С(О);

при условии, что, когда Х представляет собой S, тогда Y выбран из группы, состоящей из CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 и СН₂С(О)СН₂; при условии далее, что, когда Y представляет собой S, тогда Х выбран из группы, состоящей из CR^AR^B;

где каждый из R^А и R^B независимо выбран из водорода, гидрокси, алкила или алкокси, при условии, что каждый из R^А и R^B не является гидрокси;

Z выбран из группы, состоящей из О и S;

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, -С(О)-арила, аралкила, гетероарила и гетероарилалкила; где алкильная, циклоалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероарилалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, -SH, -S(алкила), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^c, -OR^c, -C(O)-OR^c, -C(O)O-(алкил)-NR^DR^E, -C(O)-NR^D-(алкил)-NR^DR^E, -C(O)-(гетероциклоалкил)-NR^DR^E, -C(O)-(гетероциклоалкил)-R^F, -SO₂-NR^DR^E, -NR^DR^E, -NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-С(O)NR^DR^E, -(алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-C(O)-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -O-(алкил)-О-Si(алкил)₃, -O-(алкил)-OR^D или -O-(алкил)-формила;

где R^C выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, где циклоалкильная, циклоалкилалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклоалкильная или гетероциклоалкилалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, -SH, -S(алкила), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^C, -SO₂-NR^DR^E, -NR^DR^E, -NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-С(O)NR^DR^E, -(алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-NR^DR^E или -(алкил)_0-4-C(O)-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F;

где Q выбран из группы, состоящей из О, S, NH, N(алкил) и -СН=СН-;

где каждый из R^D и R^E независимо выбран из группы, состоящей из водорода или алкила; в альтернативном случае R^D и R^E взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 3-10-членного, предпочтительно 4-8-членного, кольца, выбранного из группы, состоящей из гетероарила или гетероциклоалкила, где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, оксо, алкила, алкокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро или циано;

где R^F выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, где циклоалкильная, арильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклоалкильная или гетероциклоалкилалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро- или циано;

R² выбран из группы, состоящей из гидрокси, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, -С(О)-арила, аралкила, гетероарила и гетероарилалкила; где алкильная, циклоалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероарилалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, -SH, -S(алкила), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^c, -OR^c, -C(O)-OR^c, -C(O)O-(алкил)-NR^DR^E, -C(O)-NR^D-(алкил)-NR^DR^E, -C(O)-(гетероциклоалкил)-NR^DR^E, -C(O)-(гетероциклоалкил)-R^F, -SO₂-NR^DR^E, -NR^DR^E, -NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-С(O)NR^DR^E, -(алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-C(O)-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -O-(алкил)-OSi(алкил)₃, -O-(алкил)-OR^D или -O-(алкил)-формила;

в альтернативном случае R¹ и R² взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием С(О);

при условии, что, когда R¹ и R² взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием С(О) и Х выбран из группы, состоящей из О и S, тогда Y выбран из группы, состоящей из CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2, CR^AR^BC(O) и СН₂С(О)СН₂;

при дополнительном условии, что, когда R¹ и R² взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием С(О) и Y выбран из группы, состоящей из О и S, тогда Х выбран из группы, состоящей из CR^AR^B;

n равно целому числу, выбранному из 0-4;

каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, R^c, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, -С(О)R^G, -С(О)OR^G, -OC(О)R^G, -OC(О)OR^G, -OC(О)N(R^G)₂, -N(R^G)С(О)R^G, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -SO₂N(R^G)₂, -О-(алкил)_1-4-С(О)R^G и

-О-(алкил)_1-4-С(О)OR^G;

где каждый R^G независимо выбран из водорода, алкила, арила, аралкила и 1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-она, где алкильная, арильная или аралкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила, галогенированного алкила, алкокси, галогена, гидрокси, нитро, циано, -ОС(О)-алкила или -С(О)О-алкила;

в альтернативном случае две группы R^G взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием гетероциклоалкильной группы, где гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро или циано;

m равно целому числу, выбранному из 0-4;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, R^c, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, -С(О)R^G, -С(О)OR^G, -OC(О)R^G, -OC(О)OR^G, -OC(О)N(R^G)₂, -N(R^G)С(О)R^G, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -SO₂N(алкил)₂, -О-(алкил)_1-4-С(О)R^G и -О-(алкил)_1-4-С(О)OR^G;

при условии, что, когда представляет собой двойную связь, Х представляет собой СН₂, Y представляет собой О, Z представляет собой О и R¹ и R² взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием С(О), тогда, по меньшей мере, один из n и m равен целому числу, выбранному из 1-4; предпочтительно n равно целому числу из 1-4 и m равно целому числу из 1-4;

при дополнительном условии, что когда представляет собой одинарную связь, Х представляет собой О, Y представляет собой СН(алкил), Z представляет собой О, R¹ представляет собой водород и R² представляет собой алкил, тогда, по меньшей мере, один из n и m равен целому числу, выбранному из 1-4; предпочтительно n равно целому числу из 1-4 и m равно целому числу из 1-4;

при дополнительном условии, что когда представляет собой одинарную связь, Х представляет собой О, Y представляет собой СН(алкил), Z представляет собой О, R¹ представляет собой водород, R² представляет собой алкил, n равно 1 и m равно 1, тогда R³ и R⁴ являются другими, чем метокси или этокси, предпочтительно R³ и R⁴ являются другими, чем алкокси;

при дополнительном условии, что, когда представляет собой двойную связь, Х представляет собой О, Y представляет собой СН₂, Z представляет собой О, R¹ и R² взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием С(О), n равно 0 и m равно 2, тогда каждый R⁴ не является гидрокси или алкокси;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение далее относится к соединению формулы (D)

в которой

представляет собой одинарную или двойную связь,

А выбран из группы, состоящей из О и S;

D выбран из группы, состоящей из водорода, метила, ацетила, бензила, бензоила, SEM, MOM, BOM, TBS, пивалоила и -С(О)R, где R выбран из алкила, арила и замещенного арила; где заместителями на арильной группе являются один или несколько заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, амино, алкиламино, ди(алкил)амино, нитро или циано;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо выбран из водорода, галогена, гидрокси, алкила, гидроксизамещенного алкила, алкокси, -СН(ОН)-арила, -СНО, -С(О)-алкила, -С(О)-арила, -С(О)О-алкила, -С(О)О-арила, SEM, MOM, BOM, -СН₂СН₂ОСН₃, -СН₂СН₂-О-бензила и пивалоила, где алкильная группа, независимо от того, взята ли она отдельно или в виде части большей группы-заместителя, является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена или фенила, где арильная группа, независимо от того, взята ли она отдельно или в виде части большей группы-заместителя, является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, алкокси или алкоксикарбонила;

при условии, что R¹⁰ и R¹¹ не являются, каждый, водородом или, каждый, гидрокси;

Z выбран из группы, состоящей из О и S;

n равно целому числу, выбранному из 0-4;

каждый R¹² независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, триалкилсилила, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, МОМокси и пивалоилокси;

m равно целому числу, выбранному из 0-4;

каждый R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, триалкилсилила, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, МОМокси и пивалоилокси;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение далее относится к соединению формулы (D1)

в которой

представляет собой одинарную или двойную связь,

Х выбран из группы, состоящей из О и S, и Y выбран из группы, состоящей из CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 (предпочтительно CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 выбран из -CR^AR^B(СН₂)_1-2, -СН₂CR^AR^BСН₂-, -CR^AR^B-СН(ОН)-CR^AR^B- или -CR^AR^B-СН₂-CR^AR^B-), CR^AR^BС(О), CR^AR^BС(О)CR^AR^B (предпочтительно, СН₂С(О)СН₂) и С(О)); в альтернативном случае Y выбран из группы, состоящей из О и S, и Х выбран из группы, состоящей из CR^AR^B и С(О);

при условии, что, когда Х представляет собой S, тогда Y выбран из группы, состоящей из CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 и СН₂С(О)СН₂; при условии далее, что, когда Y представляет собой S, тогда Х выбран из группы, состоящей из CR^AR^B;

где каждый из R^А и R^B независимо выбран из водорода, гидрокси, алкила или алкокси, при условии, что каждый из R^А и R^B не является гидрокси;

Т выбран из группы, состоящей из -(арил)-О-(алкил)-NR^DR^E и -(арил)-О-(алкил)-ОН;

n равно целому числу, выбранному из 0-4;

каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, R^C, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, -С(О)R^G, -С(О)OR^G, -OC(О)R^G, -OC(О)OR^G, -OC(О)N(R^G)₂, -N(R^G)С(О)R^G, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -SO₂N(R^G)₂, -О-(алкил)_1-4-С(О)R^G и

-О-(алкил)_1-4-С(О)OR^G;

где R^C выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, где циклоалкильная, циклоалкилалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклоалкильная или гетероциклоалкилалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, -SH, -S(алкила), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^C, -SO₂-NR^DR^E, -NR^DR^E, -NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-С(O)NR^DR^E, -(алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-NR^DR^E или -(алкил)_0-4-C(O)-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F;

где Q выбран из группы, состоящей из О, S, NH, N(алкил) и -СН=СН-;

где каждый из R^D и R^E независимо выбран из группы, состоящей из водорода или алкила; в альтернативном случае R^D и R^E взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 3-10-членного, предпочтительно 4-8-членного, кольца, выбранного из группы, состоящей из гетероарила или гетероциклоалкила, где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, оксо, алкила, алкокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро или циано;

где R^F выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, где циклоалкильная, арильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклоалкильная или гетероциклоалкилалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро- или циано;

где каждый R^G независимо выбран из водорода, алкила, арила, аралкила и 1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-она, где алкильная, арильная или аралкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила, галогенированного алкила, алкокси, галогена, гидрокси, нитро, циано, -ОС(О)-алкила или -С(О)О-алкила;

в альтернативном случае две группы R^G взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием гетероциклоалкильной группы, где гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро или циано;

m равно целому числу, выбранному из 0-4;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, R^c, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, -С(О)R^G, -С(О)OR^G, -OC(О)R^G, -OC(О)OR^G, -OC(О)N(R^G)₂, -N(R^G)С(О)R^G, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -SO₂N(алкил)₂, -О-(алкил)_1-4-С(О)R^G и -О-(алкил)_1-4-С(О)OR^G;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение далее относится к способу получения соединения формулы (DX)

в которой

представляет собой одинарную или двойную связь,

Х выбран из группы, состоящей из О и S;

p равно целому числу из 0-2;

R^A и R^B, каждый независимо, выбран из водорода, гидрокси, алкила или алкокси; при условии, что каждый из R^A и R^B не является гидрокси;

Z выбран из группы, состоящей из О и S;

n равно целому числу из 0-4;

каждый R¹² независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, триалкилсилила, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, МОМокси и пивалоилокси;

m равно целому числу из 0-4;

каждый R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, триалкилсилила, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, МОМокси и пивалоилокси;

или его фармацевтически приемлемой соли,

содержащему

взаимодействие подходящим образом замещенного соединения формулы (VIII), известного соединения или соединения, полученного известными способами, у которого Pg¹⁰ представляет собой защитную группу, с органическим основанием, выбранным из группы, состоящей из NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, LDA и ди(низший алкил)аминолития, с получением соответствующего соединения формулы (С), где V представляет собой катион соответствующего основания;

взаимодействие соединения формулы (С) с подходящим образом замещенным соединением формулы (CI), в которой Е представляет собой электрофильную и L представляет собой уходящую группу, с получением соответствующего соединения формулы (CII);

снятие защиты у соединения формулы (CII) с получением соответствующего соединения формулы (CIII);

циклизацию соединения формулы (CIII) с получением содержащего соединения формулы (DX).

Настоящее изобретение далее относится к способу получения соединения формулы (DXI)

в которой

представляет собой одинарную или двойную связь,

Х выбран из группы, состоящей из О и S;

U выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

R^A и R^B, каждый независимо, выбраны из водорода, гидрокси, алкила или алкокси; при условии, что каждый из R^A и R^B не является гидрокси;

Z выбран из группы, состоящей из О и S;

n равно целому числу из 0-4;

каждый R¹² независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, триалкилсилила, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, МОМокси и пивалоилокси;

m равно целому числу из 0-4;

каждый R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, триалкилсилила, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, МОМокси и пивалоилокси;

или его фармацевтически приемлемой соли,

содержащему

взаимодействие подходящим образом замещенного соединения формулы (VIII), известного соединения или соединения, полученного известными способами, где Pg¹⁰ представляет собой защитную группу, с органическим основанием, выбранным из группы, состоящей из NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, LDA и ди(низший алкил)аминолития, с получением соответствующего соединения формулы (С), где V представляет собой катион соответствующего основания;

взаимодействие соединения формулы (С) с подходящим образом замещенным альдегидом, соединением формулы (CIV), с получением соответствующего соединения формулы (CV);

удаление защиты у соединения формулы (CV) с получением соответствующего соединения формулы (CVI);

циклизацию соединения формулы (CIVI) с получением соответствующего соединения формулы (DXI).

Настоящее изобретение далее относится к способу получения соединения формулы (С)

в которой

представляет собой одинарную или двойную связь,

Х выбран из группы, состоящей из О и S;

Pg¹ представляет собой защитную группу, выбранную из алкила, аллила, бензила, бензоила, SEM, MOM, BOM и пивалоила;

V представляет собой катион основания, выбранный из группы, состоящей из Li, Na и К;

R^A и R^B, каждый независимо, выбран из водорода, гидрокси, алкила или алкокси; при условии, что каждый из R^A и R^B не является гидрокси;

Z выбран из группы, состоящей из О и S;

n равно целому числу из 0-4;

каждый R¹² независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, триалкилсилила, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, МОМокси и пивалоилокси;

m равно целому числу из 0-4;

каждый R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, триалкилсилила, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, МОМокси и пивалоилокси;

или его фармацевтически приемлемой соли,

содержащему

взаимодействие подходящим образом замещенного соединения формулы (VIII), известного соединения или соединения, полученного известными способами, где Pg¹ имеет указанные выше значения, с органическим основанием, выбранным из группы, состоящей из LiHMDS, LDA, NaHMDS, KHMDS и ди(низший алкил)аминолития, с получением соответствующего соединения формулы (С).

Настоящее изобретение далее относится к продукту, полученному любым из описанных здесь способов.

Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и любое из описанных выше соединений. Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, полученная смешиванием любого из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией изобретения является способ изготовления фармацевтической композиции, содержащий смешивание любого из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя.

Примером изобретения являются способы лечения нарушения, опосредованного одним или несколькими рецепторами эстрогена, у субъекта, нуждающегося в этом, содержащие введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из описанных здесь соединений или фармацевтических композиций.

Иллюстрацией изобретения является способ контрацепции, содержащий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) для совместной терапии с прогестогеном или антагонистом прогестогена.

Другим примером изобретения является применение любого из соединений, описанных здесь, при получении лекарственного средства для лечения (а) приступообразного ощущения жара, (b) вагинальной сухости, (с) остеопении, (d) остеопороза, (е) гиперлипидемии, (f) потери познавательной функции, (g) дегенеративного нарушения головного мозга, (h) сердечно-сосудистого заболевания, (i) цереброваскулярного заболевания, (j) рака молочной железы, (к) эндометриального рака, (l) цервикального рака, (n) доброкачественной гиперплазии простаты, (о) эндометриоза, (р) фиброза матки, (q) остеоартрита и для (r) контрацепции у субъекта, нуждающегося в этом.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

в которой , Х, Y, Z, R¹, R², n, R³, m и R⁴ имеют указанные здесь значения, применимому для лечения и/или профилактики нарушений, опосредованных рецептором эстрогена. Более определенно, соединения настоящего изобретения являются применимыми для лечения и/или профилактики нарушений, опосредованных α- и/или β-рецепторами эстрогена. Более предпочтительно, соединения настоящего изобретения являются селективными для тканей модуляторами рецепторов эстрогена.

Соединения настоящего изобретения являются далее применимыми при лечении и/или профилактике нарушений, связанных с истощением эстрогена, гормон-чувствительных раковых заболеваний и гиперплазии, эндометриоза, фибромы матки, остеоартрита, и в качестве контрацептивных агентов, применяемых отдельно или в комбинации с прогестогеном или антагонистом прогестогена.

Более конкретно, соединения настоящего изобретения являются применимыми при лечении и/или профилактике состояния или нарушения, выбранного из группы, состоящей из приступообразного ощущения жара, вагинальной сухости, остеопении, остеопороза, гиперлипидемии, потери познавательной функции, дегенеративных нарушений головного мозга, сердечно-сосудистых заболеваний, цереброваскулярных заболеваний, рака или гиперплазии ткани молочной железы, рака или гиперплазии эндометрия, рака или гиперплазии шейки матки, рака или гиперплазии простаты, эндометриоза, фиброзов матки и остеоартрита, и в качестве контрацептивного агента. Предпочтительно заболевание выбрано из группы, состоящей из остеопороза, приступообразного ощущения жара, вагинальной сухости, рака молочной железы и эндометриоза.

Имеется в виду, что в соединении формулы (I) относительная ориентация групп R¹ и R² не является фиксированной, а, вернее, предполагается, что в определение соединения формулы (I) включены обе возможные ориентации групп.

В случае, когда в соединении формулы (I) Y представляет собой CR^AR^BC(O), эта группа включена в структуру кольца таким образом, что карбонильная часть группы связана с атомом Х.

Настоящее изобретение далее относится к соединениям формулы (D)

в которой А, D, Z, R¹⁰, R¹¹, n, R¹², m и R¹³ имеют указанные здесь значения, применимым в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I).

Настоящее изобретение далее относится к соединениям формулы (DI)

в которой X, Y, T, n, R³, m и R⁴ имеют указанные здесь значения, применимым в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I).

В варианте осуществления наст