Соединения тиенопиримидина и их применение

Соединения тиенопиримидина и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к соединениям тиено[2,3-d]пиримидина, проявляющим антагонистическую активность в отношении гонадотропин высвобождающего гормонов (GnRH), их получению и их применению.

Предшествующий уровень техники

Секреция гормонов передней доли гипофиза регулируется периферическими гормонами, выделяемыми из органов-мишеней соответствующих гормонов, и гормонами, регулирующими секрецию гипоталамуса, верхнего центрального органа передней доли гипофиза (здесь и далее указанные гормоны собирательно называют «гормонами гипоталамуса»). В настоящее время подтверждено существование девяти видов гормонов, являющихся гормонами гипоталамуса, включающих, например, тиреотропин высвобождающий гормон (TRH) и гонадотропин высвобождающий гормон [GnRH, иногда называемый LH-RH (лютеинизирующийгормон высвобождающий гормон)]. Считается, что действие указанных гормонов гипоталамуса проявляется через рецепторы, которые, как полагают, существуют в передней доле гипофиза; и предпринимались попытки обнаружить экспрессию генов-рецепторов, специфическую для указанных гормонов, включающих гормоны человека. Соответственно антагонисты или агонисты, специфично или селективно действующие на эти рецепторы, должны регулировать действие гормонов гипоталамуса и секрецию гормонов передней доли гипофиза. Предполагается, что в результате такие антагонисты или агонисты предотвращают гормонозависимые заболевания передней доли гипофиза или лечат их.

Известные соединения, обладающие GnRH-антагонистической активностью, включают GnRH производные линейныхпептидов (патенты США № 5140009 и № 5171835), циклическое производное гексапептида (JP-A-61-191698), бициклическое производное пептида (Journal of Medicinal Chemistry, Vo1. 36, pp. 3265-3273 (1993)) и т.п. Непептидные соединения, обладающие GnRH-антагонистической активностью, включают соединения, описанные в заявках JP-A-8-295693 (WO 95/28405), JP-A-9-169768 (WO 96/24597), JP-A-9-169735 (WO 97/14682), JP-A-9-169767 (WO 97/14697), JP-A-11-315079 (WO 99/33831), JP-A-2000-219691 (WO 00/00493), JP-A-2001-278884 (WO 00/56739) и JP-A-2002-30087.

При использовании пептидных соединений возникает множество проблем, требующих решения, которые относятся к всасываемости при пероральном введении, лекарственной форме, объемной дозе, к стабильности лекарственного средства, пролонгированному действию, метаболической стабильности и т.п. Существует большая потребность в пероральном антагонисте GnRH, особенно в антагонисте на основе непептидного соединения, который обладает превосходным лечебным действием на гормонозависимые виды рака, например, рак предстательной железы, эндометриоз, преждевременную половую зрелость и т.п., не оказывает транзиторного гипофизарно-гонадотропного действия (острого действия) и превосходно всасывается при пероральном введении.

Описание изобретения

Авторы настоящего изобретения провели различные исследования и в результате синтезировали следующее новое соединение, представленное формулой [которое далее в данном описании кратко называют соединение (I)]:

где

R¹ означает C_1-4алкил; R² означает (1) C_1-6алкил, который может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из (1') гидроксигруппы, (2') C_1-4алкокси, (3') С_1-4алкоксикарбонила, (4') ди-С_1-4алкилкарбамоила, (5') 5-7-членной азотсодержащей гетероциклической группы, (6') С_1-4алкилкарбонила и (7') галогена, (2) C_3-8циклоалкил, который может содержать (1') гидроксигруппу или (2') моно-С_1-4алкилкарбониламино, (3) 5-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из (1') галогена, (2') гидроксигруппы, (3') C_1-4алкила и (4') C_1-4алкокси, (4) фенил, который может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из (1') галогена, (2') C_1-4алкокси-C_1-4алкила, (3') моно-С_1-4алкилкарбамоил-C_1-4алкила, (4') C_1-4алкокси (5') моно-С_1-4алкилкарбамоил-C_1-4алкокси, или (5) C_1-4алкокси; R³ означает C_1-4алкил; R⁴ означает (1) атом водорода, (2) C_1-4алкокси, (3) C_6-10арил, (4) N-C_1-4алкил-N-C_1-4алкилсульфониламино, (5) гидроксигруппу или (6) 5-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из (1') оксо, (2') C_1-4алкила, (3') гидрокси-C_1-4алкила, (4') С_1-4алкоксикарбонила, (5') моно-С_1-4алкилкарбамоила и (6') C_1-4алкилсульфонила; n равно целому числу от 1 до 4; при условии, что, когда R² означает фенил, который может содержать заместитель, R⁴ означает 5-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из (1) оксо, (2) гидрокси-C_1-4алкила, (3) С_1-4алкоксикарбонила, (4) моно-С_1-4алкилкарбамоила и (5) C_1-4алкилсульфонила; или его соль; которое отличается тем, что содержит 3-C_1-4алкоксиуреидо в параположении фенильной группы в положении 6 тиено[2,3-d]пиримидинового скелета. Авторы также обнаружили, что соединение (I) обладает неожиданной превосходной GnRH-антагонистической активностью, в частности сильной антагонистической активностью на основе вышеуказанной конкретной химической структуры, и чрезвычайно низкой токсичностью и, следовательно, является удовлетворительным в качестве лекарственного средства, активного в качестве GnRH-антагониста, и создали настоящее изобретение на основе вышеуказанных данных.

Соответственно настоящее изобретение относится к

[1] Соединению формулы:

где

R¹ означает C_1-4алкил;

R² означает

(1) C_1-6алкил, который может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из (1') гидроксигруппы, (2') C_1-4алкокси, (3') С_1-4алкоксикарбонила, (4') ди-С_1-4алкилкарбамоила, (5') 5-7-членной азотсодержащей гетероциклической группы, (6') С_1-4алкилкарбонила и (7') галогена,

(2) C_3-8циклоалкил, который может содержать (1') гидроксигруппу или (2') моно-С_1-4алкилкарбониламиногруппу,

(3) 5-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из (1') галогена, (2') гидроксигруппы, (3') C_1-4алкила и (4') C_1-4алкокси,

(4) фенил, который может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из (1') галогена, (2') C_1-4алкокси-C_1-4алкила, (3') моно-С_1-4алкилкарбамоил-C_1-4алкила, (4') C_1-4алкокси, (5') моно-С_1-4алкилкарбамоил-C_1-4алкокси, или

(5) C_1-4алкокси;

R³ означает C_1-4алкил;

R⁴ означает

(1) атом водорода,

(2) C_1-4алкокси,

(3) C_6-10арил,

(4) N-C_1-4алкил-N-C_1-4алкилсульфониламино,

(5) гидроксигруппу или

(6) 5-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из (1') оксо, (2') C_1-4алкила, (3') гидрокси-C_1-4алкила, (4') С_1-4алкоксикарбонила, (5') моно-С_1-4алкилкарбамоила и (6') C_1-4алкилсульфонила;

n равно целому числу от 1 до 4;

при условии, что, когда R² означает фенил, который может содержать заместитель, R⁴ означает 5-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из (1) оксо, (2) гидрокси-C_1-4алкила, (3) С_1-4алкоксикарбонила, (4) моно-С_1-4алкилкарбамоила и (5) C_1-4алкилсульфонила; или его солям;

[2] Соединению по вышеуказанному пункту [1], где

R² означает

(1) C_1-6алкил, который может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из (1') гидроксигруппы, (2') C_1-4алкокси, (3') С_1-4алкоксикарбонила, (4') ди-С_1-4алкилкарбамоила и (5') 5-7-членной азотсодержащей гетероциклической группы,

(2) C_3-8циклоалкил, который может содержать (1') гидроксигруппу или (2') моно-С_1-4алкилкарбониламиногруппу,

(3) 5-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из (1') галогена, (2') гидроксигруппы, (3')C_1-4алкила и (4') C_1-4алкокси,

(4) фенил, который может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из (1') галогена, (2') C_1-4алкокси-C_1-4алкила, (3') моно-С_1-4алкилкарбамоил-C_1-4алкила и (4') моно-С_1-4алкилкарбамоил-C_1-4алкокси, или

(5) C_1-4алкокси;

R⁴ означает

(1) C_1-4алкокси,

(2) C_6-10арил,

(3) N-C_1-4алкил-N-C_1-4алкилсульфониламино или

(4) 5-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из (1') оксо, (2') гидрокси-C_1-4алкила, (3') С_1-4алкоксикарбонила, (4') моно-С_1-4алкилкарбамоила и (5') C_1-4алкилсульфонила;

[3] Соединению по вышеуказанному пункту [1], где R¹ означает метил;

[4] Соединению по вышеуказанному пункту [1], где R² означает 5-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из (1) галогена, (2) гидроксигруппы, (3) C_1-4алкила, (4) C_1-4алкокси;

[5] Соединению по вышеуказанному пункту [1], где R³ означает метил;

[6] Соединению по вышеуказанному пункту [1], где R⁴ означает C_1-4алкокси;

[7] Соединению по вышеуказанному пункту [1], где n означает 2;

[8] Соединению по вышеуказанному пункту [1], где R³ означает метил; R⁴ означает атом водорода и n означает 1;

[9] N-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)-2,4-диоксо-3-(2-пиридинил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)-N'-метоксимочевине,

N-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-(((2-этоксиэтил)(метил)амино)метил)-2,4-диоксо-3-(2-пиридинил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)-N'-метоксимочевине,

N-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(6-метокси-3-пиридазинил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)-N'-метоксимочевине или

N-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)-N'-метоксимочевине или их солям;

[10] N-(4-(5-(((2-метоксиэтил)метиламино)метил)-1-(2,6-дифторбензил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-3-(4-метоксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)-N'-метоксимочевине или

N-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(4-метоксифенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)-N'метоксимочевине или их солям;

[11] Пролекарству соединения по вышеуказанному пункту [1];

[12] Фармацевтическому препарату, который содержит соединение по вышеуказанному пункту [1] или его пролекарство;

[13] Фармацевтическому препарату по вышеуказанному пункту [12], который является антагонистом гонадолиберин высвобождающего гормона;

[14] Фармацевтическому препарату по вышеуказанному пункту [12] для профилактики и лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов;

[15] Фармацевтическому препарату по вышеуказанному пункту [12] для профилактики и лечения раковых заболеваний, зависимых от половых гормонов; костных метастазов раковых заболеваний, зависимых от половых гормонов; гипертрофии предстательной железы,гистеромиомы, эндометриоза, метрофибромы, преждевременной половой зрелости, аменореи, предменструального синдрома, дисменореи, многокамерной (ячеистой) болезни яичников, синдрома поликистоза яичников, акне, алопеции, болезни Альцгеймера, бесплодия, синдрома раздраженной толстой кишки, доброкачественных или злокачественных опухолей, которые являются гормонозависимыми и LH-RH чувствительными, или приливов;в качестве регуляторов репродукции; контрацептивов; индукторов овуляции; или для профилактики послеоперационных рецидивов раковых заболеваний, зависимых от половых гормонов;

[16] Способу воздействия антагониста на гонадолиберин высвобождающий гормон, который включает введение эффективного количества соединения по вышеуказанному пункту 1 млекопитающим;

[17] Применению соединения по вышеуказанному пункту [1] для изготовления фармацевтической композиции длявоздействия антагониста на гонадолиберин высвобождающий гормон;

[18] Соединению формулы:

где

R^a означает (1) атом водорода, (2) арильную группу, которая может содержать 1-5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из (i) галогена, (ii) нитро, (iii) циано, (iv) амино, (v) карбоксигруппы, которая может быть этерифицирована или амидирована, (vi) алкилендиокси, (vii) алкила, (viii) алкокси, (ix) алкилтио, (x) алкилсульфинила и (xi) алкилсульфонила, (3) циклоалкильную группу, которая может содержать заместитель, или (4) гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель; R^b означает азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель; R^c означает аминогруппу, которая может содержать заместитель; R^d означает арильную группу, которая может содержать заместитель; p равно целому числу от 0 до 3; q равно целому числу от 0 до 3; или его солям; и т.п.

Определения всех терминов даны в следующих ниже абзацах.

Примеры "C_1-4алкила" включают линейный C_1-4алкил (например, метил, этил, пропил, бутил и т.п.), разветвленный C_3-4алкил (например, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.), и т.п.

Примеры "C_1-6алкила" включают линейный C_1-6алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и т.п.), разветвленный C_1-6алкил (например, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил и т.п.) и т.п.

Примеры "C_1-4алкокси" включают линейные C_1-4алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.), разветвленные C_1-4алкокси (например, изопропокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.) и подобные группы.

Примеры "C_1-4алкоксикарбонила" включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.

Примеры "ди-С_1-4алкилкарбамоила" включают диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, дипропилкарбамоил, диизопропилкарбамоил, N-этил-N-метилкарбамоил и т.п.

Примеры «5-7-членной азотсодержащей гетероциклической группы» включают пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, оксазолидин-3-ил, тиазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, изотиазолидин-2-ил, имидазолидин-1-ил, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-4-ил, пиразолидин-1-ил, пиразолидин-3-ил, пиразолидин-4-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,5-триазол-1-ил, тетразол-1-ил, тетразол-2-ил, тетразол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиразин-2-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил и т.п. Из них предпочтительными примерами являются пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,5-триазол-1-ил, тетразол-1-ил, тетразол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-4-ил и т.п.

Примеры "(C_1-4алкилкарбонила" включают метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил и т.п.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и иод.

Примеры "моно-С_1-4алкилкарбониламино" групп включают

метилкарбониламино, этилкарбониламино, пропилкарбониламино,

изопропилкарбониламино, бутилкарбониламино,

изобутилкарбониламино, втор-бутилкарбониламино,

трет-бутилкарбониламино и т.п.

Примеры «C_3-8циклоалкил» групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.

Термин "C_1-4алкокси-C_1-4алкил" означает метоксиметил,

1-метоксиэтил, 2-метоксиэтил, 1-метоксипропил, 2-метоксипропил,

3-метоксипропил, 1-метоксибутил, 2-метоксибутил, 3-метоксибутил,

4-метоксибутил, 1-метокси-1-метилэтил, 2-метокси-1-метилэтил,

1-метокси-1-метилпропил, 2-метокси-1-метилпропил,

3-метокси-1-метилпропил, 1-(метоксиметил)пропил,

1-метокси-2-метилпропил, 2-метокси-2-метилпропил,

3-метокси-2-метилпропил, 2-метокси-1,1-диметилэтил, этоксиметил,

2-этоксиэтил, 3-этоксипропил, 4-этоксибутил и т.п.

Примеры "моно-C_1-4алкилкарбамоил-C_1-4алкила" включают

метиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилметил,

2-метиламинокарбонилэтил, 2-этиламинокарбонилэтил и т.п.

Примеры "моно-C_1-4алкилкарбамоил-C_1-4алкокси" включают

метиламинокарбонилметокси, этиламинокарбонилметокси,

2-метиламинокарбонилэтокси, 2-этиламинокарбонилэтокси и т.п.

Примеры "C_6-10арила" включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.п.

Примеры "N-C_1-4алкил-N-C_1-4алкилсульфониламино" включают N-метил-N-метилсульфониламино, N-этил-N-метилсульфониламино, N-этилсульфонил-N-метиламино, N-этил-N-этилсульфониламино и т.п.

Примеры «гидрокси-C_1-4алкила» включают гидроксиметил,

1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил,

2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксибутил,

2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил,

1-гидрокси-1-метилэтил, 2-гидрокси-1-метилэтил,

1-гидрокси-1-метилпропил, 2-гидрокси-1-метилпропил,

3-гидрокси-1-метилпропил, 1-(гидроксиметил)пропил,

1-гидрокси-2-метилпропил, 2-гидрокси-2-метилпропил,

3-гидрокси-2-метилпропил, 2-гидрокси-1,1-диметилэтил и т.п.

Примеры «моно-C_1-4алкилкарбамоила» включают метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, изобутилкарбамоил, втор-бутилкарбамоил, трет-бутилкарбамоил и т.п.

Примеры "C_1-4алкилсульфонила" включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил и т.п.

В качестве R¹ предпочтительны метил и этил, метил является особенно предпочтительным.

В качестве R² предпочтительной является 5-7-членная азотсодержащая гетероциклическая группа, которая может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из (1) галогена, (2) гидроксигруппы, (3) C_1-4алкила и (4) C_1-4алкокси. Из них более предпочтительна пиридильная группа (пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил), которая может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из (1) галогена, (2) гидроксигруппы, (3) C_1-4алкила и (4) C_1-4алкокси. Особенно предпочтителен незамещенный пиридин-2-ил.

В качестве R³ предпочтительны метил и этил, метил является особенно предпочтительным.

В качестве R⁴ предпочтительным является C_1-4алкокси. Метокси и этокси являются особенно предпочтительными.

В качестве n предпочтительны 1 или 2. Особенно предпочтительным является 2.

Предпочтительным примером комбинации R³, R⁴ и n является случай, когда R³ представляет собой метил, R⁴ представляет собой атом водорода и n равно 1.

Предпочтительные примеры соединения (I) включают

N-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)-2,4-диоксо-3-(2-пиридинил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)-N'-метоксимочевину,

N-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-(((2-этоксиэтил)(метил)амино)метил)-2,4-диоксо-3-(2-пиридинил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)-N'-метоксимочевину,

N-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(6-метокси-3-пиридазинил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)-N'-метоксимочевину или

N-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)-N'-метоксимочевину.

Соли соединения (I) предпочтительно представляют собой физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Такие соли включают, например, соли, образованные с неорганическими кислотами (например, с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.п.), соли, образованные с органическими кислотами (например, с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.п.), и т.п. Когда в соединении (I) имеется кислотная группа, оно может образовывать физиологически приемлемую соль с неорганическим основанием (например, щелочными или щелочноземельными металлами, такими как натрий, калий, кальций, магний и т.п.; аммиаком и т.п.) или органическим основанием (например, триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином и т.п.).

Например, соединение (I) может быть получено нижеследующими способами. Соединения, которые показаны на представленных схемах, включают их соли. Примеры солей включают такие же соли, что и соли соединения (I), и т.п. Соединения (I)-(IV), показанные в следующих схемах реакций, могут образовывать приемлемые соли в зависимости от условий реакции.

(Способ получения 1)

В показанной выше формуле L означает уходящую группу и другие символы имеют такие же значения, как определено выше.

Примерами «уходящей группы», обозначаемой L, являются атом галогена, C_1-4алкилсульфонилоксигруппа, которая может содержать атом галогена, и т.п. Примерами «C_1-4алкилсульфонилоксигруппы, которая может содержать атом галогена», являются метансульфонилокси, этансульфонилокси, трифторметансульфонилокси и т.п.

Соединение (II) может быть получено способами по существу известными, например способами, описанными в заявках JP-A-2001-278884, WO 00/56739, или аналогичными.

Например, соединение (I) можно получить взаимодействием соединения (II) и соединения, представленного формулой R⁴-(CH₂)_n-L. Данную реакцию предпочтительно проводить в присутствии основания.

Примерами "основания" являются неорганические основания, такие как карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид таллия и т.п.; и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и т.п.

Количество соединения, представленного формулой R⁴-(CH₂)_n-L, в реакции соединения (II) и соединения, представленного формулой R⁴-(CH₂)_n-L, составляет от около 1 до около 3 моль на моль соединения (II). Количество основания составляет от около 1 до около 3 моль на моль соединения (II).

Указанную реакцию обычно проводят в растворителе, инертном в условиях реакции. Примерами "растворителя" являются простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и т.п.), амиды (например, диметилформамид, диметилацетамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан и т.п.) и т.п.

Температура реакции обычно составляет от около 0 до около 150°C, предпочтительно от около 50 до около 80°C. Время реакции обычно составляет от около 1 до около 24 часов.

(Способ получения 2)

В представленной выше формуле R' означает атом водорода или C_1-4алкил; R'' означает C_1-4алкил и другие символы имеют значения, определенные выше.

Примерами C_1-4алкилов, обозначаемых R' и R'', являются линейные C_1-4алкилы (например, метил, этил, пропил, бутил и т.п.), разветвленные C_3-4алкилы (например, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.) и т.п.

Соединение (III) может быть получено по любой по существу известной методике, например взаимодействием п-нитрофенилацетона со сложноэфирным соединением цианоуксусной кислоты и серой [например, Chem. Ber., 99, 94-100(1966)], с последующим преобразованием полученного 2-амино-4-метил-5-(4-нитрофенил)тиофена, используя способы, описанные в заявках JP-A-9-169768 и WO 96/24597, или аналогичные им способы.

1) Когда R' означает атом водорода, соединение (I) может быть получено взаимодействием соединения (III) с соединением, представленным формулой R²-NH₂, или с его солью в присутствии конденсирующего агента с последующей циклизацией полученного таким образом соединения (IV).

Примерами "конденсирующего агента" являются WSC (гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида), DCC (дициклогексилкарбодиимид), диэтилцианофосфат, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония: PyBOP) и т.п.

Количество "конденсирующего агента" составляет от около 1 до около 3 моль на моль соединения (III).

Данную реакцию предпочтительно проводить в инертном для нее растворителе.

Примерами растворителей являются спирты (например, этанол, метанол и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и т.п.), амиды (например, диметилформамид, диметилацетамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан и т.п.) и т.п.

Температура реакции обычно составляет от около 0 до около 150°C, предпочтительно от около 0 до 25°C. Время реакции обычно составляет от около 1 до около 36 часов.

Продукт, полученный приведенным выше способом, можно использовать в следующей реакции, хотя он еще не очищени находится в реакционной смеси, или его можно выделить из реакционной смеси обычным способом.

Соединение (IV) подвергают циклизации в присутствии основания.

Примерами "основания" являются неорганические основания, такие как метоксид натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид таллия; и органические основания, такие как триэтиламин, пиридин и т.п.; и т.п.

Количество "основания" составляет от около 2 до около 20 моль, предпочтительно от около 5 до около 12 моль на 1 моль соединения (IV).

Данную реакцию обычно проводят в инертном для нее растворителе.

Примерами растворителя являются спирты (например, этанол, метанол и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и т.п.), амиды (например, диметилформамид, диметилацетамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан и т.п.) и т.п.

Температура реакции обычно составляет от около 0 до около 150°C, предпочтительной является комнатная температура (примерно 15-25°С). Время реакции обычно составляет от около 1 до около 36 часов.

2) Когда R' означает алкильную группу, соединение (I) можно получить взаимодействием соединения (III) с активированным R²-NH₂.

Активированный R²-NH₂ можно получить любым известным по существу способом, например взаимодействием алюминийорганического реагента c R²-NH₂ в растворителе, инертном для данной реакции.

Примерами "алюминийорганического реагента" являются триметилалюминий, диметилалюминийхлорид и т.п. и раствор, включающий указанные соединения и т.п.

Количество "алюминийорганического реагента" составляет от около 1 до около 5 моль, предпочтительно около 1 моль на 1 моль R²-NH₂.

Примерами растворителя являются галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан и т.п.).

Температура реакции составляет обычно от около 0 до около 150°C, предпочтительно от около 0 до около 25°C. Время реакции обычно составляет от около 1 до около 6 часов.

Циклизацию можно осуществить взаимодействием соединения (III) с активированным R²-NH₂ и получить соединение (I).

Количество "соединения (III)" составляет около 1/5 объема смеси R²-NH₂ и алюминийорганического реагента.

Данную реакцию обычно проводят в инертном для нее растворителе.

Таким растворителем является растворитель, аналогичный используемому для реакции получения активированного R²-NH₂.

Температура реакции обычно составляет от около 0 до около 150°C, предпочтительно от 0 до 25°С. Время реакции обычно составляет от около 1 до около 48 часов.

Соединение (I) можно также получать, используя известные реакции гидролиза, снятия защиты, ацилирования, алкилирования, окисления, циклизации, наращивания углеродной цепи (carbon bond expanding reaction), реакцию обмена заместителей или комбинации указанных реакций.

Соединение (I) можно выделять и очищать такими по существу известными методами разделения, как перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.

Когда соединение (I) получают в несвязанной форме, его можно преобразовать в соль известными по существу методами или аналогичными им. Когда соединение (I) получают в виде соли, его можно преобразовать в несвязанную форму или в еще одну соль известными по существу методами или аналогичными им.

Соединение (I) может существовать в виде гидрата или в негидратированной форме. Примерами гидратов могут служить моногидрат, сесквигидрат и дигидрат.

Когда соединение (I) получают в виде смеси оптически активных конфигураций, смесь можно разделить на (R)- и (S)-формы обычными методами разделения оптических изомеров.

Соединение (I) можно использовать в качестве пролекарства. Пролекарство соединения (I) или его соли означает соединение, которое преобразуется в соединение (I) настоящего изобретения в физиологических условиях или в результате реакции, вызванной ферментом,кислотой желудочного сока и т.п. в живом организме, т.е. пролекарство - это соединение, которое преобразуется в соединение (I) настоящего изобретения в результате окисления, восстановления, гидролиза и подобных преобразований под действием ферментов; соединение, которое преобразуется в соединение (I) настоящего изобретения под действием кислоты желудочного сока и т.п. Пролекарством для соединения (I) может быть, например, соединение, полученное ацилированием, алкилированием или фосфорилированием аминогруппы в соединении (I) (например, соединение, полученное в результате эйкозаноилирования, аланилирования, пентиламинокарбонилирования, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирования, тетрагидрофуранилирования, пирролидинилметилирования, пивалоилоксиметилирования, трет-бутилирования и т.п. аминогруппы соединения (I)); соединение, полученное ацилированием, алкилированием, фосфорилированием или борированиемгидроксигруппы в соединении (I) (например, соединение, полученное ацетилированием, пальмитоилированием, пропаноилированием, пивалоилированием, сукцинилированием, фумарилированием, аланилированием, диметиламинометилкарбонилированием и т.п. гидроксигруппы в соединении (I)). Любое из указанных соединений можно получить из соединения (I) по существу известным способом.

Пролекарством соединения (I) может также быть соединение, которое преобразуется в соединение (I) в физиологических условиях, таких как условия, описанные в «IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)», Vol.7, Design of Molecules, p. 163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990).

Соединение (I) может быть меченным изотопами (например, ³H, ¹⁴C, ³⁵S) и т.п.

В вышеописанной реакции исходное соединение, содержащее аминогруппу, карбоксигруппу или гидроксигруппу в качестве заместителя, может находиться в виде соединения, в котором в такой заместитель введена защитная группа, обычно используемая в химии пептидов, и целевое соединение может быть получено снятием защиты после реакции, если необходимо.

Защитной группой для аминогруппы могут быть, например, необязательно замещенный C_1-6алкилкарбонил(например, ацетил, пропионил и т.п.), формил, фенилкарбонил, C_1-6алкилоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), фенилоксикарбонил, C_7-14аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил и т.п.), тритил, фталоил и подобные группы. Заместителем может быть, например, атом галогена (например, фтор, хлор, бром и иод), C_1-6алкилкарбонил (например, ацетил, пропионил, бутирил и т.п.), нитрогруппа и т.п., и число заместителей может составлять от 1 до 3.

Защитной группой для карбоксигруппы может быть, например, необязательно замещенный C_1-6алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т.п.), фенил, тритил, силил и т.п. Заместителем может быть, например, атом галогена (например, фтор, хлор, бром и иод), C_1-6алкилкарбонил (например, ацетил, пропионил, бутирил и т.п.), формил, нитрогруппа и т.п., и число заместителей может составлять от 1 до 3.

Защитной группой для гидроксигруппы может быть, например, необязательно замещенный C_1-6алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т.п.), фенил, C_7-10аралкил (например, бензил и т.п.), C_1-6алкилкарбонил (например, ацетил, пропионил и т.п.), формил, фенилоксикарбонил, C_7-10аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил и т.п.), тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, силил и т.п. Заместителем может быть, например, атом галогена (например, фтор, хлор, бром и иод), C_1-6алкил, фенил, С_7-11аралкил, нитрогруппа и т.п., и число заместителей может составлять от 1 до 4.

Способ введения и удаления защитных групп показан в соответствии с известным способом или аналогичным ему (например, способом описанным в Protective Groups in Organic Chemistry (J.F.W.McOmie et al, Plenum Press). Методом снятия защиты может быть обработка кислотой, основанием, восстановление, УФ, обработка гидразином, фенилгидразином, N-метилдитиокарбаматом натрия, фторидом тетрабутиламмония, ацетатом палладия и т.п.

Соединение (I) настоящего изобретения или его соль (здесь и далее называемое "соединение настоящего изобретения") обладает превосходной GnRH-антагонистической активностью и низкой токсичностью (например, острой токсичностью, хронической токсичностью, генетической токсичностью, репродукционной токсичностью, кардиотоксичностью, токсичностью в результате взаимодействия с лекарствами, канцерогенностью). Кроме того, оно характеризуется отличной всасываемостью при пероральном введении, пролонгированным действием, превосходной стабильностью и фармакокинетикой. Кроме того, оно практически не влияет на ингредиенты плазмы. Поэтому соединение настоящего изобретения можно без риска использовать для млекопитающих (например, людей, обезьян, быков, коров, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и т.п.) для профилактики и/или лечения заболеваний, зависящих от мужских и женских гормонов, заболеваний, вызванных избытком упомянутых гормонов, и т.п. путем подавления секреции гонадотропина антагонистическим действием соединения в отношении GnRH рецепторов для регулирования концентрации половых гормонов в плазме.

Например, соединение настоящего изобретения можно применять для профилактики и/или лечения зависимых от половых гормонов видов рака (например, рака предстательной железы, рака матки, рака молочной железы, опухоли гипофиза и т.п.), костных метастазов зависимых от половых гормонов видов рака, гипертрофии предстательной железы,гистеромиомы, эндометриоза, метрофибромы, преждевременной половой зрелости, аменореи, предменструального синдрома, дисменореи, многокамерной (ячеистой) болезни яичников, синдрома поликистоза яичников, акне, алопеции, болезни Альцгеймера (болезни Альцгеймера, сенильной деменции типа Альцгеймера и смешанного типа) и подобных заболеваний. Соединение настоящего изобретения также полезно для регуляции мужской и женской репродукции (например, регуляторы наступления беременности, регуляторы менструального цикла, и т.п.). Соединение настоящего изобретения можно также использовать в качестве мужского и женского контрацептива или в качестве индуктора овуляции у женщин. Соединение настоящего изобретения можно применять для лечения бесплодия, если исходить из эффекта «рикошета»после его отмены. И соединение настоящего изобретения можно применять в качестве средства для профилактики и/или лечения доброкачественных или злокачественных опухолей, которые являются гормононезависимыми и чувствительными к LH-RH. Соединение настоящего изобретения можно применять в качестве средства для профилактики и/или лечения синдрома раздраженной толстой кишки и для профилактики послеоперационного рецидива рака, зависимого от половых гормонов (средства для профилактики послеоперационного рецидива рака предстательной железы; средства для профилактики послеоперационного рецидива рака груди или рака яичников в до- или постклима