Способ снижения частоты сердечных сокращений, включающий введение агониста рецептора аденозина а1 вместе с бета-блокатором, блокатором кальциевых каналов или сердечным гликозидом

Способ снижения частоты сердечных сокращений, включающий введение агониста рецептора аденозина а1 вместе с бета-блокатором, блокатором кальциевых каналов или сердечным гликозидом

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Испрашивается приоритет в соответствии с временной заявкой на патент США №06/373766, поданной 19 апреля 2002, которая приведена здесь в качестве ссылки в полном объеме.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу снижения частоты сердечных сокращений при сведении к минимуму нежелательных побочных эффектов, который заключается во введении низких доз агониста рецептора аденозина A₁ в сочетании с низкими дозами бета-блокатора, или блокатора кальциевых каналов, или сердечного гликозида.

Предпосылки изобретения

Аритмии представляют собой патологические сердечные ритмы, которые возникают либо в предсердии, либо в желудочках. Аритмии, возникающие в предсердии, называются предсердными аритмиями, и к ним относятся фибрилляция предсердий, трепетание предсердий и пароксизмальная предсердная тахикардия (PSVT). Аритмии, возникающие в желудочках, называются желудочковыми аритмиями и представляют собой группу расстройств различной этиологии, включая идиопатическую желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и хаотическую полиморфную желудочковую тахикардию (TdP). Аритмии могут варьировать от второстепенных, асимптоматических клинических признаков до угрожающих жизни патологий, в значительном проценте случаев они являются причиной смерти человека. Таким образом, желательно разработать способы, смягчающие эффекты аритмий.

В настоящее время существует большое количество противоаритмических препаратов, и их классификация дана ниже. К I классу противоартимических препаратов относятся блокаторы натриевых каналов; ко II классу относятся бета-блокаторы; к III классу относятся препараты с длительным действием (обычно блокаторы калиевых каналов); и к IV классу относятся блокаторы кальциевых каналов. Сердечные гликозиды, например препараты наперстянки, также являются эффективными препаратами для лечения аритмии, но начало их действия отсрочено по времени (приблизительно 30 минут) и их пик эффектов не регистрируется через ≥3-4 часов после введения. Кроме того, препараты наперстянки являются токсичными в дозах, близких к терапевтической дозе, что ограничивает применение этого соединения.

На самом деле, все вышеуказанные классы имеют большое количество ограничений. Например, бета-блокаторы, такие как пропранолол и эсмолол, и блокаторы кальциевых каналов, например верапамил, бепридил и дилтиазем, могут вызывать повышение давления, потенциально обладают отрицательными инотропными эффектами и к тому же могут вызывать новую аритмию, включая TdP.

Аденозин, который широко распространен в природе, является другим соединением, которое обладает противоаритмической активностью, благодаря своей способности при определенных уровнях доз замедлять проводимость в атрио-вентрикулярном узле. Антиаритмические эффекты аденозина обусловлены исключительно его взаимодействием с подтипом рецептора аденозина A₁. Однако, хотя аденозин очень эффективен для снижения аритмии, одновременно с этим он также связывается с другими подтипами рецепторов аденозина (А_2А, А_2в и А₃), что приводит к нежелательным подобным эффектам, таким как расширение сосудов, изменения в сердечном ритме, деградация тучных клеток и тому подобное. Аденозин также имеет короткий период полураспада (˜10 сек), что делает его неэффективным при лечении состояний, при которых необходимо длительное лечебное действие.

Соединения, которые являются агонистами рецепторов аденозина A₁, хорошо известны. Например, новый класс агонистов, которые связываются с рецепторами аденозина A₁ и эффективны при лечении аритмии, описан в патенте США No. 5789416 и в патенте США No. 10/194335, полное описание которых приведено здесь в качестве ссылки.

Эти соединения обладают высокой специфичностью в отношении подтипа рецептора аденозина A₁, но как и все терапевтические соединения, могут потенциально вызывать побочные эффекты.

В целом, противоаритмические агенты имеют минимальную разницу между дозой, требуемой для получения желательного противоаритмического эффекта, и дозой, которая дает неблагоприятный эффект. Следовательно, было бы желательно разработать способ лечения аритмии, который был бы эффективен при низких дозах (или минимальных дозах) активного агента, таким образом, понижая вероятность побочных эффектов. Авторами было обнаружено, что при низких дозах агонисты рецептора аденозина A₁, предпочтительно, частичные агонисты и, более предпочтительно, селективные агонисты рецептора аденозина A₁, могут применяться в сочетании с низкими дозами бета-блокаторов, блокаторов кальциевого канала или сердечных гликозидов и обеспечивать эффективное лечение аритмии с минимальными побочными эффектами, характерными для бета-блокаторов, блокаторов кальциевого канала, сердечных гликозидов и агонистов рецептора аденозина A₁, которые могут возникать при их самостоятельном применении. Также было обнаружено, что при низких дозах сочетания этих агентов действуют синергически, таким образом, еще сильней снижая вероятность побочных эффектов. Также было обнаружено, что сочетание агониста рецептора аденозина A₁ с бета-блокатором может использоваться при лечении сердечной недостаточности, включая ишемическую болезнь сердца, застойную сердечную недостаточность, синдром сердечной недостаточности, повышенное давление и тому подобное.

Следовательно, новый и эффективный способ снижения частоты сердечных сокращений обеспечивает нормализацию синусового ритма без замедления синусового ритма и фактически не имеет нежелательных побочных эффектов, таких как изменение среднего артериального давления, кровяного давления, повышение сердечного ритма, TdP или других неблагоприятных эффектов.

Краткое описание изобретения

Объектом изобретения является эффективный способ снижения частоты сердечных сокращений у млекопитающих, при котором снижаются побочные эффекты. Таким образом, в соответствии с первым аспектом, настоящее изобретение относится к способу снижения частоты сердечных сокращений у млекопитающих, который заключается во введении терапевтически эффективной минимальной дозы агониста рецептора аденозина A₁ в сочетании с терапевтически эффективной минимальной дозой бета-блокатора, блокатора кальциевых каналов, или сердечного гликозида млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.

В первом варианте осуществления агонист рецептора аденозина A₁, который может быть использован согласно изобретению, представляет собой соединение формулы I:

где

R₁ представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу, предпочтительно, моноциклическую. Эффективная доза предпочтительно находится в диапазоне 0,0001-0,05 мг/кг, более предпочтительно, 0,0005-0,02 мг/кг.

В предпочтительном варианте осуществления R¹ представляет собой 3-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидротиофуранил, 4-пиранил или 4-тиопиранил. Наиболее предпочтительным соединением формулы I является 6-(3-(R)-N-аминотетрагидрофуранил)пурин рибозид (здесь называемый CVT-510).

В другом варианте осуществления агонист рецептора аденозина А₁, эффективный по данному изобретению, представляет собой соединение формулы II:

где

R¹ представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

R² представляет собой водород, галоген, трифторметил, необязательно замещенный ацил или циано;

R³ необязательно представляет собой замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную гетероциклическую группу,

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный ацил; и

X и Y независимо представляют собой ковалентную связь или необязательно замещенный алкилен.

Эффективная доза, предпочтительно, находится в диапазоне от 0,1 до 200 мг/кг, более предпочтительно, от 0,5 до 50 мг/кг.

Наиболее предпочтительным соединением формулы II является соединение, где R¹ представляет собой 2-гидроксициклопентил, X и Y представляют собой ковалентные связи, R², R³ и R⁴ представляют собой водород, и R⁵ представляет собой 2-фторфенил, наиболее предпочтительно, 2-{6-[((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)амино]пурин-9-ил}(4S,5S,3R)-5-[(2-фторфенилтио)метил]оксолан-3,4-диол, называемый здесь CVT-3619.

Предпочтительные бета-блокаторы включают в себя атенолол, эсмолол, соталол и пропранолол. Более предпочтительным является эсмолол. Предпочтительная эффективная доза находится в диапазоне от 0,01 до 100 мг/кг, более предпочтительно, в диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг.

Предпочтительные блокаторы кальциевых каналов включают в себя амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, израдипин, никардипин, нифедипин, нимодипин и верапамил. Предпочтительная эффективная доза находится в диапазоне от 0,01 до 50 мг/кг, более предпочтительно, в диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг.

Предпочтительные сердечные гликозиды включают в себя дигоксин и дигитоксин.

Одним из предпочтительных вариантов осуществления изобретения является способ снижения частоты сердечных сокращений у млекопитающих, который заключается во введении терапевтически эффективной минимальной дозы CVT-510 в сочетании с терапевтически эффективной минимальной дозой бета-блокатора, предпочтительно, эсмолола, атенолола, сотолола или пропранола, более предпочтительно, эсмолола, млекопитающим, нуждающимся в таком лечении.

Другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является способ снижения частоты сердечных сокращений у млекопитающих, который заключается во введении терапевтически эффективной минимальной дозы CVT-3619 и терапевтически эффективной минимальной дозы бета-блокатора, предпочтительно, эсмолола, атенолола, сотолола или пропранола, более предпочтительно, эсмолола, млекопитающим, нуждающимся в таком лечении.

Еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения является способ снижения частоты сердечных сокращений у млекопитающего, который заключается во введении терапевтически эффективной минимальной дозы CVT-510, или терапевтически эффективной минимальной дозы CVT-3619, в сочетании с терапевтически эффективной минимальной дозой блокатора кальциевых каналов, предпочтительно, верапамила, млекопитающим, нуждающимся в таком лечении.

Третьим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является способ снижения частоты сердечных сокращений у млекопитающих, который заключается во введении терапевтически эффективной минимальной дозы CVT-510, или терапевтически эффективной минимальной дозы CVT-3619, в сочетании с терапевтически эффективной минимальной дозой сердечного гликозида, предпочтительно, дигоксина, млекопитающим, нуждающимся в таком лечении.

В соответствии с другим аспектом изобретение относится к фармацевтической композиции, эффективной при лечении аритмий у млекопитающего, содержащей терапевтически эффективную минимальную дозу агониста рецептора аденозина А₁ и терапевтически эффективную минимальную дозу бета-блокатора, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Один из предпочтительных вариантов осуществления изобретения представляет собой фармацевтическую композицию для снижения частоты сердечных сокращений у млекопитающих, содержащую терапевтически эффективную минимальную дозу соединения формулы I, более предпочтительно, CVT-510, и терапевтически эффективную минимальную дозу бета-блокатора, предпочтительно, эсмолола, атенолола, сотолола или пропранола, более предпочтительно, эсмолола, у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении. Доза соединения формулы I предпочтительно находится в диапазоне 0,0001-0,05 мг/кг, более предпочтительно, 0,0005-0,02 мг/кг, и доза бета-блокатора находится в диапазоне от 0,01 до 100 мг/кг, более предпочтительно, в диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг.

Другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является фармацевтическая композиция для снижения частоты сердечных сокращений у млекопитающих, содержащая терапевтически эффективную минимальную дозу соединения формулы II, более предпочтительно, CVT-3619, и терапевтически эффективную минимальную дозу бета-блокатора, предпочтительно, эсмолола, атенолола, сотолола или пропранола, более предпочтительно, эсмолола, у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении. Доза предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 до 200 мг/кг, более предпочтительно, от 0,5 до 25 мг/кг, и доза бета-блокатора находится в диапазоне от 0,01 до 100 мг/кг, более предпочтительно, в диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг.

В соответствии с еще одним аспектом изобретение относится к способу лечения сердечной недостаточности у млекопитающих, который заключается во введении терапевтически эффективной минимальной дозы агониста рецептора аденозина А₁ в сочетании с терапевтически эффективной минимальной дозой бета-блокатора млекопитающим, нуждающимся в таком лечении.

Описание фигур

Фигура 1. Сравнение эффекта CVT-3619, вводимого самостоятельно, и CVT-3619, вводимого в сочетании с пропранололом, на сердечный ритм.

Фигура 2. Сравнение эффекта CVT-3619, вводимого самостоятельно, и CVT-3619, вводимого в сочетании с пропранололом, на сердечный ритм.

Фигура 3. Сравнение эффекта 20 мкг/кг CVT-510, 10 мг/кг эсмолола и сочетания 20 мкг/кг CVT-510 и 10 мг/кг эсмолола на сердечный ритм.

Фигура 4. Сравнение эффекта 20 мкг/кг CVT-510, 3 мг/кг эсмолола и сочетания 20 мкг/кг CVT-510 и 3 мг/кг эсмолола на сердечный ритм.

Фигура 5. Сравнение эффекта 10 мкг/кг, 20 мкг/кг и 30 мкг/кг доз CVT-510, 1 мкг/кг и 3 мг/кг эсмолола и сочетания 20 мкг/кг CVT-510, и 1, и 3 мг/кг эсмолола на продолжительность брадикардии.

Фигура 6. Сравнение уровней плазмы при самостоятельном введении CVT-510 и сочетания CVT-510 и метопролола.

Фигура 7. Кривая доза-ответ для метопролола в отсутствие и присутствии CVT-510.

Фигура 8. На этой фигуре показаны данные фигуры 7.

Фигура 9. Эффект CVT-510 (0,5 мкг/кг) и метопролола (0,1 мг/кг) при внутривенном введении болюса на интервал PR.

Фигура 10. Эффект CVT-510 (0,5 мкг/кг) и эсмолола на интервал PR.

Аббревиатуры

ВРМ: удары в минуту

HR: сердечный ритм

SH: стимул His (период времени для прохождения тока через AV узел)

PSVT: пароксизмальная предсердная тахикардия

Определения и общие характеристики

Как используется в настоящем описании, следующие слова и фразы обычно имеют значения, сформулированные ниже, если в рамках контекста, в котором они используются, не указано иного.

Термин «алкил» относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 20 атомов углерода. Примерами этого термина могут служить группы, такие как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и тому подобное.

Термин «замещенный алкил» относится:

1) к алкильной группе, определенной выше, содержащей от 1 до 5 заместителей, предпочтительно, от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO₂-алкил, SO₂-арил и -SO₂-гетероарил. Если в определении не указано иного, все заместители могут быть, кроме того, необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано, или -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, и n равно 0, 1 или 2; или

2) к алкильной группе, определенной выше, которая прерывается 1-5 атомами или группами, независимо выбранными из кислорода, серы и -NR_a-, где R_a выбран из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила. Все заместители могут быть, кроме того, необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, и n равно 0, 1 или 2; или

3) к алкильной группе, определенной выше, которая содержит от 1 до 5 заместителей, определенных выше, и прерывается 1-5 атомами или группами, определенными выше.

Термин «низший алкил» относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примерами этого термина могут служить группы, такие как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-гексил и тому подобное.

Термин «замещенный низший алкил» относится к низшему алкилу, определенному выше, содержащему от 1 до 5 заместителей, предпочтительно, от 1 до 3 заместителей, определенных выше для замещенного алкила, или к низшей алкильной группе, определенной выше, которая прерывается 1-5 атомами, как определено для замещенного алкила, или к низшей алкильной группе, определенной выше, которая содержит от 1 до 5 заместителей, определенных выше, и прерывается 1-5 атомами, как определено выше.

Термин «алкилен» относится к бирадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, предпочтительно, содержащей от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно, от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно, от 1 до 6 атомов углерода. Примерами этого термина могут служить группы, такие как метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂СН₂-), изомеры пропилена (например, -СН₂СН₂СН₂- и -СН(СН₃)СН₂-) и тому подобное.

Термин «низший алкилен» относится к бирадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, предпочтительно, содержащей от 1 до 6 атомов углерода.

Термин «замещенный алкилен» относится:

(1) к алкиленовой группе, как определено выше, содержащей от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, содержащей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO₂-алкил, SO₂-арил и -SO₂-гетероарил. Если в определении не указано иного, все заместители могут быть, кроме того, необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенный амино, циано или -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, и n равно 0, 1 или 2; или

(2) к алкиленовой группе, как определено выше, которая прерывается 1-5 атомами или группами, независимо выбранными из кислорода, серы и NR_a-, где R_a выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклила, или группами, выбранными из карбонила, карбоксиэфира, карбоксиамида и сульфонила; или

(3) к алкиленовой группе, как определено выше, которая содержит от 1 до 5 заместителей, как определено выше, и прерывается 1-20 атомами, как определено выше. Примерами замещенных алкиленов являются хлорметилен (-СН(Cl)-), аминоэтилен (-СН(NH₂)СН₂-), метиламиноэтилен (-СН(NHMe)СН₂-), изомеры 2-карбоксипропилена (-СН₂СН(СО₂Н)СН₂-), этоксиэтил (-СН₂СН₂O-СН₂СН₂-), этилметиламиноэтил (-CH₂CH₂N(СН₃)СН₂СН₂-), 1-этокси-2-(2-этокси-этокси)этан (-СН₂СН₂O-СН₂СН₂-ОСН₂СН₂-ОСН₂СН₂-) и тому подобное.

Термин «аралкил» относится к арильной группе, ковалентно связанной с алкиленовой группой, где арил и алкилен такие, как определено здесь. «Необязательно замещенный аралкил» относится к необязательно замещенной арильной группе, ковалентно связанной с необязательно замещенной алкиленовой группой. Примерами таких аралкильных групп являются бензил, фенилэтил, 3-(4-метоксифенил)пропил и тому подобное.

Термин «алкокси» относится к группе R-O-, где R представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил, или R представляет собой группу -Y-Z, где Y представляет собой необязательно замещенный алкилен, и Z представляет собой необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил; или необязательно замещенный циклоалкенил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил такие, как определено выше. Предпочтительными алкоксигруппами являются алкил-О-, и они включают в себя, в качестве примера, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси и тому подобное.

Термин «алкилтио» относится к группе R-S-, где R такой, как определено выше для алкокси.

Термин «алкенил» относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной ненасыщенной углеводородной группе, предпочтительно, содержащей от 2 до 20 атомов углерода, более предпочтительно, от 2 до 10 атомов углерода и, еще более предпочтительно, от 2 до 6 атомов углерода и содержащей 1-6, предпочтительно, 1, двойную связь (винил). Предпочтительные алкенильные группы включают в себя этенил или винил (-СН=СН₂), 1-пропилен или аллил (-СН₂СН=СН₂), изопропилен (-С(СН₃)=СН₂), бицикло[2.2.1]гептен и тому подобное. В случае, когда алкенил присоединен к азоту, двойная связь не может быть альфа по отношению к азоту азот.

Термин «низший алкенил» относится к алкенилу, как определено выше, содержащему от 2 до 6 атомов углерода.

Термин «замещенный алкенил» относится к алкенильной группе, как определено выше, содержащей от 1 до 5 заместителей, и предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO₂-алкил, SO₂-арил и -SO₂-гетероарил. Все заместители могут быть, кроме того, необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, и n равно 0, 1 или 2.

Термин «алкинил» относится к монорадикальному ненасыщенному углеводороду, содержащему, предпочтительно, от 2 до 20 атомов углерода, более предпочтительно, от 2 до 10 атомов углерода и, еще более предпочтительно, от 2 до 6 атомов углерода, и содержащему, по крайней мере, 1 и, предпочтительно, 1-6 участков ацетиленовой (тройная связь) ненасыщенности. Предпочтительные алкинильные группы включают в себя этинил, (-С=СН), пропаргил (или пропинил, -С≡ССН₃) и тому подобное. В случае, когда алкинил присоединен к азоту, тройная связь не может быть альфа по отношению к азоту.

Термин «замещенный алкинил» относится к алкинильной группе, как определено выше, содержащей от 1 до 5 заместителей, и, предпочтительно, от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO₂-алкил, SO₂-арил и -SO₂-гетероарил. Все заместители могут быть, кроме того, необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, и n равно 0, 1 или 2.

Термин «аминокарбонил» относится к группе -C(O)NRR, где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, или где обе группы R объединены с образованием гетероциклической группы (например, морфолино). Все заместители могут быть, кроме того, необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, и п равно 0, 1 или 2.

Термин «ациламино» относится к группе -NRC(O)R, где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклил. Все заместители могут быть, кроме того, необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, и n равно 0, 1 или 2.

Термин «ацилокси» относится к группам -О(О)С-алкил, -O(O)С-циклоалкил, -O(O)С-арил, -О(O)С-гетероарил и -O(O)С-гетероциклил. Все заместители могут быть, кроме того, необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, и n равно 0, 1 или 2.

Термин «арил» относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 20 атомов углерода и единичное кольцо (например, фенил) или множественные кольца (например, бифенил), или множественные конденсированные кольца (например, нафтил или антрил). Предпочтительные арилы включают в себя фенил, нафтил и тому подобное.

Если в определении не указано иного, арильные заместители, такие как арильные группы, могут быть необязательно замещены от 1 до 5 заместителями, предпочтительно, от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Все заместители, кроме того, могут быть необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, и n равно 0, 1 или 2.

Термин «арилокси» относится к группе арил-О-, где арильная группа такая, как определено выше, и включает в себя необязательно замещенные арильные группы такие, как определено выше. Термин «арилтио» относится к группе R-S-, где R такой, как определено для арила.

Термин «амино» относится к группе -NH₂.

Термин «замещенный амино» относится к группе -NRR, каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, карбоксиалкила (например, бенизилоксикарбонил), арил, гетероарил и гетероциклил, при условии, что обе R группы не являются водородом, или группы -Y-Z, где Y необязательно замещен алкиленом, и Z представляет собой алкенил, циклоалкенил, или алкинил. Все заместители могут быть, кроме того, необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, и n равно 0, 1 или 2.

Термин «карбоксиалкил» относится к группам -С(О)О-алкил, -С(О)О-циклоалкил, где алкил и циклоалкил, такие, как определено здесь, и могут быть, кроме того, необязательно замещены алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, галогеном, CF₃, амином, замещенным амином, циано или -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил, или гетероарил, и n равно 0, 1 или 2.

Термин «циклоалкил» относится к циклическим алкильным группам, содержащим от 3 до 20 атомов углерода и единичное циклическое кольцо или множественные конденсированные кольца. Такие циклоалкильные группы включают в себя, в качестве примера, единичные кольцевые структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и тому подобное, или множественные кольцевые структуры, такие как адамантил и бицикло[2.2.1]гептан, или циклические алкильные группы, с которыми конденсирована арильная группа, например индан, и тому подобное.

Термин «замещенный циклоалкил» относится к циклоалкильным группам, содержащим от 1 до 5 заместителей, и, предпочтительно, от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Все заместители могут быть, кроме того, необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амином, замещенным амином, циано или -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, и n равно 0, 1 или 2.

Термин «галоген» относится к фтору, брому, хлору и йоду.

Термин «ацил» обозначает группу -C(O)R, где R представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил.

Термин «гетероарил» относится к ароматической группе (то есть, незамещенной), содержащей от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по крайней мере, в одном кольце.

Если в определении гетероарильного заместителя не указано иного, то такие гетероарильные группы могут быть необязательно замещены от 1 до 5 заместителями, предпочтительно, от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Все заместители могут быть, кроме того, необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, и n равно 0, 1 или 2. Такие гетероарильные группы могут содержать единичное кольцо (например, пиридил или фурил) или множественные конденсированные кольца (например, индолизинил, бензотиазол или бензотиенил). Примеры азот-содержащих гетероциклов и гетероарилов включают в себя, но ими не ограничиваются, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолизин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин и тому подобное, а также N-алкокси азот-содержащие гетероарильные соединения.

Термин «гетероарилокси» относится к группе гетероарил-О-.

Термин «гетероциклил» относится к монорадикальной насыщенной или частично насыщенной группе, содержащей единичное кольцо или множественные конденсированные кольца и содержащей от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, предпочтительно, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода в кольце.

Если в определении гетероциклического заместителя не указано иного, такие гетероциклические группы могут быть необязательно замещены от 1 до 5 и, предпочтительно, от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Все заместители могут быть, кроме того, необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, и n равно 0, 1 или 2. Гетероциклические группы могут содержать единичное кольцо или множественные конденсированные кольца. Предпочтительные гетероциклические группы включают в себя тетрагидрофуранил, морфолино, пиперидинил и тому подобное.

Термин «тиол» относится к группе -SH.

Термин «замещенный алкилтио» относится к группе -S-замещенный алкил.

Термин «гетероарилтиол» относится к группе -S-гетероарил, где гетероарильная группа такая, как определено выше, включая необязательно замещенные гетероарильные группы, как также определено выше.

Термин «сульфоксид» относится к группе -S(O)R, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил.

«Замещенный сульфоксид» относится к группе -S(O)R, где R представляет собой замещенный алкил, замещенный арил или замещенный гетероарил, как определено здесь.

Термин «сульфон» относится к группе -S(O)₂R, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил.

«Замещенный сульфон» относится к группе -S(O)₂R, где R представляет собой замещенный алкил, замещенный арил или замещенный гетероарил, как определено здесь.

Термин «кето» относится к группе -С(О)-. Термин «тиокарбонил» относится к группе -C(S)-. Термин «карбокси» относится к группе -С(О)-ОН.

«Необязательный» или «необязательно» обозначает, что описанное вслед за этим событие или условие может возникать или может не возникать, и что описание включает в себя случаи, когда указанное событие или условие выполняется, и случаи, когда не выполняется.

Термин «соединение формулы I» и «соединение формулы II» включает в себя соединения, описанные в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сложные эфиры и пролекарства этих соединений.

Термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству активного ингредиента (A₁-агониста, бета-блокатора, блокатора кальциевых каналов, сердечного гликозида), достаточному для лечебного действия, как определено выше, при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтически эффективное количество может варьировать в зависимости от пациента и состояния болезни, на которое направлено лечение, массы и возраста пациента, серьезности состояния болезни, способа введения и тому подобное, что может быть легко определено предписанием лечащего врача.

Термин «терапевтически эффективная минимальная доза» или «низкая доза» агониста аденозинового рецептора A₁ относится к уровню доз агониста рецептора аденозина A₁, который обычно считается более низким, чем терапевтически эффективное количество, определенное выше, но достаточное для эффективного лечения при введении в сочетании с «терапевтически эффективной минимальной дозой» или «низкой дозой» бета-блокатора, блокатора кальциевых каналов или сердечного гликозида.

Например, терапевтически эффективной минимальной дозой CVT-3619 является доза, которая обычно не считается эффективной для лечения аритмии, но в настоящей заявке рассматриваемая как эффективная для снижения частоты сердечных сокращений при введении в сочетании с терапевтически эффективной минимальной дозой бета-блокатора, вследствие синергизма эффекта, получаемого при сочетании A₁-аго