Азотсодержащие гетероциклические производные, содержащие 2,6-дизамещенный стирил

Азотсодержащие гетероциклические производные, содержащие 2,6-дизамещенный стирил

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новому азотсодержащему гетероциклическому производному, содержащему 2,6-дизамещенный стирил, и его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей новое азотсодержащее гетероциклическое производное, содержащее 2,6-дизамещенный стирил, и его фармацевтически приемлемую соль, и, в частности, фармацевтической композиции, обладающей аналгетическим действием, в особенности при невропатической боли, действующей как ингибитор натриевых каналов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Потенциалозависимый натриевый канал представляет собой белок, отвечающий за инициацию и распространение потенциалов действия в нейронах. Потенциалозависимый натриевый канал состоит из одной более крупной α-субъединицы с четырьмя доменами, каждый из которых содержит шесть трансмембранных сегментов, в качестве общей структуры, и двух меньших β-субъединиц. Большая часть функции каналов выполняется α-субъединицей. В настоящее время известно более 10 различных подтипов α субъединицы (Goldin AL, Annals of the New York Academy of Sciences 868:38-50, 1999). Каждый подтип потенциалозависимого натриевого канала характеризуется различным распределением в центральной и периферической нервных тканях. Эти подтипы регулируют нейронную возбудимость и играют важную роль в регуляции физиологических функций в отдельных тканях. Предполагается также, что указанные подтипы тесно связаны с различными патологическими состояниями (Goldin AL, Annual Review of Physiology 63:871-894, 2001).

В последние годы стало очевидно, что потенциалозависимые натриевые каналы глубоко вовлечены в нейронную трансмиссию боли, и предполагается, что блокаторы натриевых каналов должны являться превосходными терапевтическими средствами против боли, в особенности терапевтическими средствами от невропатической боли (Taylor CP, Current Pharmaceutical Design 2: 375-388, 1996).

Понятие невропатической боли означает боль, возникающую в результате дисфункции в центральных или периферических нейронах, и относится к диабетической невропатической боли, раковой боли, невралгии тройничного нерва, фантомной боли, постгерпетической невралгии, таламической боли и т.д. Клиническая картина невропатической боли включает колющую боль, жгучую боль, гипералгезию, аллодинию и т.д.

В медицине для обезболивания используют нестероидные противовоспалительные средства, наркотические аналгетики, такие как морфин и т.д. Кроме того, недавно в целях обезболивания стали использоваться антиаритмические лекарственные средства и противосудорожные средства, являющиеся блокаторами натриевых каналов.

Нестероидные противовоспалительные средства не вполне удовлетворительны в плане аналгетического действия и связаны с проблемой побочных эффектов, таких как желудочно-кишечные заболевания или почечные нарушения. Наркотические аналгетики, такие как морфин, эффективны при ноцицептивной боли, но оказывают ряд побочных воздействий на пищеварительную, респираторную или центральную нервную систему. Вдобавок эти лекарственные средства обычно малоэффективны при невропатической боли.

В целях обезболивания получили применение антиаритмические лекарственные средства, такие как лидокаин или мексилетин, и противосудорожные средства, такие как карбамазепин, являющиеся блокаторами натриевых каналов. Мексилетин был разработан и получил применение в качестве антидиабетического лекарственного средства при невропатической боли. Однако эти блокаторы натриевых каналов влекут за собой проблемы, состоящие в центральных побочных действиях, таких как судороги или сонливость, или периферических побочных действиях, таких как брадикардия, и в связи с этим становится сложно увеличивать дозы до достаточного уровня, что приводит к невозможности достижения удовлетворительного анальгезирующего эффекта.

Из вышесказанного следует, что аналгетики, пригодные для лечения невропатической боли и полностью безопасные, до сих пор не найдены. Следовательно, желательны блокаторы натриевых каналов, обладающие значительно улучшенным аналгетическим действием, в особенности при невропатической боли, с минимальными побочными эффектами.

Известны вышеупомянутые лидокаин, мексилетин, карбамазепин и т.д., но они не принадлежат к азотсодержащим гетероциклическим производным, содержащим стирильную группу.

Описаны производные, содержащие 1-пиридилалкилпиперидин в качестве основного скелета и обладающие активностью ингибиторов натриевых каналов (патентный документ 1). В указанном документе описаны соединения, содержащие 2-циклогексилметилокси-6-фторфенилэтенил в качестве заместителя в пиперидиновом цикле.

Также описаны соединения, содержащие монозамещенный фенилэтенил, имеющий в качестве заместителя галоген или циклогексилметилокси в 2- или 3-положении 1-ароматической гетероциклической группы алкилпиперидинового цикла (патентный документ 2).

С другой стороны, описаны соединения, но не в качестве натриевых ингибиторов, а как ингибиторы метаботропного глутаматного рецептора (mGluR) и аналгетики, относящиеся к терапевтическим средствам от различных заболеваний, основанным на ингибирующем действии в отношении mGluR (патентный документ 3-4). В частности, описаны соединения 2-пиридина, содержащие стирильную группу (патентный документ 3), соединения тиазола, оксазола, 1,2,4-тиадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1H-1,2,4-триазола, 2-оксо-1,3,4-оксатиазола, 2H-тетразола, 2-пиридина, пиридиния, пиразина, индолиния, бензотиофена, бензотиазония, хинолина или хинолиния, содержащие стирильную группу (патентный документ 4), соединения имидазола, содержащие стирильную группу (патентный документ 5) и соединения имидазола, 1,2,4-триазола или 2H-тетразола, содержащие стирильную группу (патентный документ 6), Но эти соединения являются ненасыщенными гетероциклическими соединениями, содержащими стирильную группу.

Кроме того, описаны соединения пиперидина, содержащие бензил или фенилметилен, действие которых основано на антагонизме в отношении NMDA/NR2B (патентный документ 7).

С другой стороны, описаны азотсодержащие гетероциклические производные, содержащие стирильную группу, образованные путем комбинирования групп, (патентный документ 8 и 9) и из числа этих производных конкретно раскрыты только соединения, в которых фенильная группа и азотсодержащее гетероциклическое кольцо объединены через группы -О-низший алкилен- (патентный документ 3), -S-низший алкилен- или -низший алкилен-C(O)O- (патентный документ 4), но не описаны конкретно и даже не упомянуты азотсодержащие гетероциклические производные. Более того, эти производные применимы в качестве антагонистов кальциевых каналов (патентный документ 8) или для промотирования высвобождения ацетилхолина (патентный документ 9), но нигде не описаны и даже не упомянуты ни ингибирующая активность в отношении натриевых каналов, ни аналгетическое действие.

Патентный документ 1

Европейская патентная публикация № 1254904

Патентный документ 2

WO 03/84948 Реферат

Патентный документ 3

WO 99/02497 Реферат

Патентный документ 4

WO 01/16121 Реферат

Патентный документ 5

WO 02/46166 Реферат

Патентный документ 6

WO 99/08678 Реферат

Патентный документ 7

WO 01/32615 Реферат

Патентный документ 8

WO 94/13291 Реферат

Патентный документ 9

WO 97/19059 Реферат

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Цель настоящего изобретения состоит в получении азотсодержащего гетероциклического производного, содержащего 2,6-дизамещенный стирил, или его фармацевтически приемлемой соли.

Другая цель настоящего изобретения состоит в получении фармацевтической композиции, в частности, фармацевтической композиции в качестве ингибитора натриевых каналов, оказывающей исключительное аналгетическое действие при невропатической боли, включающей азотсодержащие гетероциклические производные, имеющие 2,6-дизамещенный стирил, или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель.

Авторами настоящего изобретения проведены обширные исследования азотсодержащих гетероциклических производных в целях достижения вышеуказанных целей и, как результат, установлено, что производные, включающие азотсодержащий гетероцикл с 2,6-дизамещенным стирилом в качестве основного скелета, или соли указанных производных, обладают высокой ингибирующей активностью в отношении натриевых каналов и оказывают действие на мышей с диабетической невропатией, вызванной стрептозотоцином, используемых в качестве экспериментальной модели болезни на животных, таким образом было завершено настоящее изобретение, которое может быть полезно для получения лекарственных средств против невропатической боли.

Итак, настоящее изобретение касается азотсодержащих гетероциклических производных, представленных приведенной ниже формулой (I). Азотсодержащие гетероциклические производные по настоящему изобретению отличаются тем, что включают стирильную группу, всегда содержащую два заместителя в орто-положении, а именно 2,6-дизамещенную стирильную группу, и азотсодержащую гетероциклическую группу.

Указанная стирильная группа, необязательно, может иметь дополнительный заместитель (заместители). Из числа азотсодержащих гетероциклических производных предпочтительными являются насыщенные азотсодержащие гетероциклические производные.

В частности, настоящее изобретение касается приведенных ниже азотсодержащих гетероциклических производных или их фармацевтически приемлемых солей, фармацевтических композиций, включающих указанные соединения и фармацевтически приемлемые носители, применения указанных соединений, способа лечения болезней, опосредованных натриевым каналом, способа терапии невропатической боли и способа терапии диабетической невропатической боли.

[1] Азотсодержащее гетероциклическое производное, представленное приведенной ниже формулой (I):

(где условные обозначения в приведенной выше формуле (I) имеют следующие значения:

R¹ и R², которые могут быть одинаковыми или различными, означают H-, необязательно замещенный низший алкил, циклоалкил, арил, ацил, HO-CO-, низший алкил-O-CO-, H₂N-CO-, низший алкил-HN-CO-, (низший алкил)₂N-CO-, HO-, низший алкил-O-, арил-O-, ацил-O-, H₂N-, низший алкил-HN-, (низший алкил)₂N-, ацил-NH-, галоген, нитро, гетероциклическую группу или циано;

R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, означают необязательно замещенный низший алкил, циклоалкил, ацил, HO-CO-, низший алкил-O-CO-, H₂N-CO-, низший алкил-HN-CO-, (низший алкил)₂N-CO-, HO-, низший алкил-O-, ацил-O-, H₂N-, низший алкил-HN-, (низший алкил)₂N-, ацил-NH-, галоген, нитро или циано;

R⁵ и R⁶, которые могут быть одинаковыми или различными, означают H-, низший алкил или галоген;

R⁷ и R⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, означают H-, низший алкил, HO-, низший алкил-O- или галоген;

R⁷ и R⁸ вместе могут образовывать оксо (O=);

R⁹ означает H-, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный ацил, низший алкил-C(=NH)-, HO-CO-, необязательно замещенный низший алкил-O-CO-, H₂N-CO-, необязательно замещенный низший алкил-HN-CO-, (необязательно замещенный низший алкил)₂N-CO-, H₂NC(=NH)-, H₂NC(=NCN)-, H₂NC(=N-CONH₂)-, H₂NC(=NS(=O)₂NH₂)-, необязательно замещенный низший алкил-SO₂- или необязательно замещенная гетероциклическая группа-SO₂-;

R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³, которые могут быть одинаковыми или различными, означают H- или низший алкил, и две группы из R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ вместе могут образовывать оксо (O=);

A означает азотсодержащую гетероциклическую группу, хинолил или пиридин-4-ил;

при условии, что когда A означает хинолил или пиридин-4-ил, R⁹ отсутствует и

n означает 0, 1 или 2), его фармацевтически приемлемая соль.

[2] Азотсодержащее гетероциклическое производное по п. [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где азотсодержащая гетероциклическая группа, обозначенная символом A в формуле (I), означает азотсодержащую насыщенную моноциклическую гетероциклическую группу или азотсодержащий насыщенный цикл с внутренним мостиком.

[3] Азотсодержащее гетероциклическое производное по п. [2] или его фармацевтически приемлемая соль, где азотсодержащая гетероциклическая группа, обозначенная символом A в формуле (I), означает азотсодержащую насыщенную моноциклическую гетероциклическую группу.

[4] Азотсодержащее гетероциклическое производное по п. [3] или его фармацевтически приемлемая соль, где азотсодержащая гетероциклическая группа, обозначенная символом A в формуле (I), означает 6-членную азотсодержащую насыщенную моноциклическую гетероциклическую группу.

В азотсодержащих гетероциклических производных или их фармацевтически приемлемых солях по любому из пп. [1]-[4] предпочтительно азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, обозначенная символом A в формуле (I), означает пиперидин.

[5] Азотсодержащее гетероциклическое производное по любому из пп. [1]-[4] или его фармацевтически приемлемая соль, где символы R⁷ и R⁸ в приведенной выше формуле (I), которые могут быть одинаковыми или различными, означают H-, низший алкил, HO-, низший алкил-O- или галоген.

[6] Азотсодержащее гетероциклическое производное по любому из пп. [1]-[5] или его фармацевтически приемлемая соль, где символ n в формуле (I) означает 0.

[7] Азотсодержащее гетероциклическое производное по любому из пп. [1]-[6] или его фармацевтически приемлемая соль, где символ R⁹ в формуле (I) означает H.

[8] Азотсодержащее гетероциклическое производное по любому из пп. [1]-[6] или его фармацевтически приемлемая соль, где символ R⁹ в формуле (I) означает необязательно замещенный низший алкил.

[9] Азотсодержащее гетероциклическое производное по п. [8] или его фармацевтически приемлемая соль, где заместитель в необязательно замещенном низшем алкиле, обозначенном символом R⁹ в формуле (I), означает, по меньшей мере, один заместитель, выбираемый из приведенной ниже группы а:

группа a: (1) галоген, (2) HO, (3) низший алкил-O-, (4) H₂N, (5) низший алкил-NH-, (6) (низший алкил)₂N-, (7) арил и (8) гетероциклическая группа; указанная гетероциклическая группа предпочтительно означает моноциклическую гетероциклическую группу.

[10] Азотсодержащее гетероциклическое производное по любому из пп. [1]-[6] или его фармацевтически приемлемая соль, где символ R⁹ в формуле (I) означает необязательно замещенный ацил.

[11] Азотсодержащее гетероциклическое производное по п. [10] или его фармацевтически приемлемая соль, где необязательно замещенный ацил, обозначенный символом R⁹ в формуле (I), означает необязательно замещенный низший алкил-CO-, необязательно замещенный циклоалкил-CO-, необязательно замещенный арил-CO-, необязательно замещенная гетероциклическая группа-CO- или необязательно замещенная гетероциклическая группа-низший алкил-CO-.

[12] Азотсодержащее гетероциклическое производное по п. [10] или его фармацевтически приемлемая соль, где заместитель в необязательно замещенном ациле, обозначенном символом R⁹ в формуле (I), означает, по меньшей мере, один заместитель, выбираемый из приведенной ниже группы b:

группа b: (1) HO, (2) низший алкил-O-, (3) R¹⁰¹R¹⁰²N (где R¹⁰¹ и R¹⁰², которые могут быть одинаковыми или различными, означают (i) H, (ii) низший алкил, который, необязательно, может быть замещен группами: HO, низший алкил-O-, NH₂, H₂N-CO-, ацил-NH-, низший алкил-NH-, циклоалкил, HO-циклоалкил, гетероциклическая группа или (низший алкил)₂N-, (iii) ацил, (iv) низший алкил-O-CO-, (v) гетероциклическая группа или (vi) арил, который, необязательно, может быть замещен галогеном), (4) галоген, (5) оксо (O=), (6) циклоалкил, который, необязательно, может быть замещен R¹⁰¹R¹⁰²N, (7) арил, (8) гетероциклическая группа, (9) низший алкил, который, необязательно, может быть замещен HO, низший алкил-O-, арилом, ацилом или гетероциклической группой, (10) ацил, который, необязательно, может быть замещен оксо (O=), (11) H₂N-CO-, (12) низший алкил-SO₂ и (13) гетероциклическая группа-SO₂-.

[13] Азотсодержащее гетероциклическое производное по любому из пп. [1]-[6] или его фармацевтически приемлемая соль, где символ R⁹ в формуле (I) означает HO-OC-, необязательно замещенный низший алкил-O-CO-, H₂N-CO-, необязательно замещенный низший алкил-NH-CO-, (необязательно замещенный низший алкил)₂N-CO- или необязательно замещенный низший алкил-SO₂-.

В азотсодержащих гетероциклических производных или его фармацевтически приемлемых солях по любому из пп. [1]-[13] символы R⁴ и R⁵ в указанной выше формуле (I) более предпочтительно означают низший алкил и наиболее предпочтительно указанные R⁴ и R⁵ означают метильную группу.

[14] Азотсодержащее гетероциклическое производное по п. [1] или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой, по меньшей мере, одно соединение, выбираемое из группы, включающей:

4-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]хинуклидин,

4-[(E)-2-(2-хлор-6-метилфенил)винил]пиперидин,

4-[(Z)-2-(2,6-диметилфенил)винил]пиперидин,

4-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]пиперидин,

3,5-диметил-4-[(E)-2-пиперидин-4-илвинил]бензонитрил,

N,N,3,5-тетраметил-4-[(E)-2-пиперидин-4-илвинил]анилин,

2-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]пиперидин,

4-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]азепан,

4-[(2E)-3-(2,6-диметилфенил)проп-2-ен-1-ил]пиперидин,

3-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]-1-метилпиперидин,

1-бензил-4-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]пиперидин,

(2-{4-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]пиперидин-1-ил}этил)диметиламин,

5-({4-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]пиперидин-1-ил}карбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амин,

4-(2-{4-[(E)-2-(2,6-диметил-4-феноксифенил)винил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)морфолин,

4-(2-{2-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)морфолин,

1-(2-{4-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-4-(пиридин-3-илкарбонил)пиперазин,

(2-{4-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]пиперидин-1-ил}-1,1-диметил-2-оксоэтил)амин,

[1-({4-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]пиперидин-1-ил}карбонил)циклобутил]амин,

4-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]-1-[(2S)-пирролидин-2-илкарбонил]пиперидин,

4-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]-1-(1Н-имидазол-1-илацетил)пиперидин,

N-(2-{4-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)оксетан-3-амин,

N-{2-[(2-[4-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил)амино]этил}ацетамид,

2-[(2-{4-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)амино]этанол,

1-(2-{4-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)пиперидин-2-карбоксамид,

1-(2-{4-(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-3,5-диметилпиперидин,

4-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]-1-[(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)ацетил]пиперидин,

4-(2-{4-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)морфолин,

[4-(2-{4-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)морфолин-2-ил]метанол,

4-(2-{4-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-1,4-оксазепан,

1-(2-{4-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)пиперидин-4-амин,

1-(2-{4-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)пиперазин,

(1R,4R)-2-(2-{4-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан и

(2-{4-[(E)-2-(2,6-диметилфенил)винил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)метил[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]амин.

[15] Фармацевтическая композиция, включающая азотсодержащее гетероциклическое производное по любому из пп. [1]-[14] или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.

[16] Фармацевтическая композиция по п. [15], являющаяся ингибитором натриевых каналов.

[17] Фармацевтическая композиция по п. [15] или [16], являющаяся терапевтическим средством от невропатической боли.

[18] Фармацевтическая композиция по п. [17], являющаяся терапевтическим средством от диабетической невропатической боли.

[19] Применение азотсодержащего гетероциклического производного по любому из пп. [1]-[14] или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции.

[20] Применение азотсодержащего гетероциклического производного по п. [19] или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического средства от невропатической боли.

[21] Применение азотсодержащего гетероциклического производного по п. [20] или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического средства от диабетической невропатической боли.

[22] Способ лечения болезни, связанной с натриевым каналом, включающий введение пациенту терапевтически эффективной дозы азотсодержащего гетероциклического производного по любому из пп. [1]-[12] или его фармацевтически приемлемой соли.

[23] Способ лечения невропатической боли, включающий введение пациенту терапевтически эффективной дозы азотсодержащего гетероциклического производного по п. [22] или его фармацевтически приемлемой соли.

[24] Способ лечения диабетической невропатической боли, включающий введение пациенту терапевтически эффективной дозы азотсодержащего гетероциклического производного по п. [23] или его фармацевтически приемлемой соли.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ниже подробно описаны соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I) (здесь далее иногда называемые просто "соединение (I) по настоящему изобретению").

[Определения]

В приведенных в описании определениях структурных формул используемый термин "низший" означает линейную или разветвленную углеводородную цепь с числом атомов углерода от 1 до 6, если не оговорено особо.

Примеры используемого термина "низший алкил" включают, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и тому подобное, предпочтительно метил, этил, пропил, бутил и трет-бутил.

Используемый термин "низший алкенил" означает углеводородную группу, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь, и включает, например, винил, пропенил, аллил, изопропенил, гексенил и тому подобное.

Используемый термин "низший алкинил" означает углеводородную группу, содержащую, по меньшей мере, одну тройную связь, и включает, например, этинил, пропинил, бутинил и тому подобное.

Используемый термин "циклоалкил" означает алифатическую насыщенную углеводородную группу с 1-3 циклами и количеством углеродов от 3 до 14 и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бициклогептил, бициклооктил, бициклононил, бициклодеканил, трициклононил, трициклодеканил, трициклоундеканил, трициклододеканил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил и тому подобное, предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Используемый термин "арил" означает ароматическую углеводородную группу с 1-3 циклами и количеством атомов углерода от 6 до 14, где циклоалкил, необязательно, может быть конденсирован с фенилом. Арил включает, например, фенил, инденил, нафтил, антрил, фенантрил, инданил, тетрагидронафтил и тому подобное, предпочтительно фенил и нафтил.

Используемый термин "гетероциклическая группа" означает 4-16-членное моноциклическое, бициклическое или трициклическое насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбираемых из N, S и O. Указанная гетероциклическая группа, необязательно, может иметь внутренний мостик или может, необязательно, принимать спироформу. Ненасыщенный цикл включает ароматический цикл (гетероарил) и неароматический цикл. Моноциклическая группа включает азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоранил, тетрагидро-2H-пиранил, пиразолидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,4-оксазепанил, тритианил, диоксоранил, фурил, тиенил, пирролил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, триазинил, тетрагидропиранил, оксадиазолил и тому подобное; бициклическая группа включает индолинил, изоиндолинил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, индолил, 2,3-дигидроиндолил, хинолил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, декагидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, декагидроизохинолил и тому подобное; и трициклическая группа включает карбазолил, акридинил, фенотиадинил и тому подобное. Гетероциклическая группа с внутренним мостиком включает хинуклидинил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, 7-азабицикло[2.2.1]гептил и тому подобное. Спирогетероциклическая группа включает 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил и тому подобное.

Используемый термин "азотсодержащий гетероарил" означает 4-10-членный моно- или бициклический азотсодержащий гетероарил с 1-3 атомами азота в вышеуказанных гетероциклических группах и включает, например, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазил, пиримидил, пиразил, триазил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензопиразолил, пирролопиридил, имидазопиридил, хинолил, изохинолил, хиноксалил и тому подобное, предпочтительно имидазолил, пиридил и хинолил.

Используемый термин "азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа" означает 3-10-членный моно- или бициклический азотсодержащий гетероциклоалкил с 1-3 атомами азота в вышеуказанных гетероциклических группах и включает, например, азиридинил, азетидинил, пирролидил, пиперидил, пиперазил, морфолинил, гексагидроазепинил, 1,4-диазепинил, 1,4-оксазепинил, хинуклидинил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, азабициклооктил (например, азабицикло[3.2.1]октил), диазабициклооктил, азабициклононил, азабициклодеканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил и тому подобное, предпочтительно пирролидил, пиперидил, пиперазил, морфолинил, гексагидроазепинил, 1,4-диазепинил, 1,4-оксазепинил, хинуклидинил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан и азабицикло[3.2.1]октил.

Используемый термин "азотсодержащая гетероциклическая группа" означает вышеуказанный азотсодержащий гетероарил, вышеуказанную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу или группу, образованную конденсацией азотсодержащей гетероциклической группы или азотсодержащего гетероарила и азотсодержащего гетероциклоалкила, и предпочтительно означает пирролидил, пиперидил, морфолинил, гексагидроазепинил, азабицикло[3.2.1]октил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, имидазолил, пиридил и хинолил.

"Ацил" включает HCO-, низший алкил-CO-, низший алкенил-CO-, циклоалкил-CO-, арил-CO-, гетероциклическая группа-CO-, гетероциклическая группа-низший алкил-CO-, гетероциклическая группа-низший алкенил-CO-, гетероциклическая группа-низший алкинил-CO-, низший алкил-CS-, низший алкенил-CS-, циклоалкил-CS-, арил-CS-, гетероциклическая группа-CS-, гетероциклическая группа-низший алкил-CS-, гетероциклическая группа-низший алкенил-CS- и гетероциклическая группа-низший алкинил-CS-. Предпочтительно, ацил означает низший алкил-CO-, циклоалкил-CO-, арил-CO-, гетероциклическая группа-CO- и гетероциклическая группа-низший алкил-CO-. Указанная гетероциклическая группа-CO- более предпочтительно означает моноциклическая гетероциклическая группа-CO-. Конкретными примерами являются HCO-, ацетил, пропионил, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, азетидин-2-илкарбонил, 2,5-дигидро-1H-пиррол-1-илметилкарбонил, пирролидин-2-илкарбонил, пирролидин-1-илметилкарбонил, пиперидин-2-илкарбонил, пиперидин-3-илкарбонил, пиперидин-4-илкарбонил, морфолин-2-илкарбонил, морфолин-3-илкарбонил, морфолин-4-илметилкарбонил, 1,4-оксазепан-4-ил-карбонил, 1,4-оксазепан-4-ил-метилкарбонил, пиперидин-1-илметилкарбонил, бензоил, имидазол-4-илкарбонил, имидазол-1-илметилкарбонил, 1,2,4-триазол-2-илкарбонил, пиридин-2-илкарбонил, никотиноил, пиридин-2-илметилкарбонил, изоникотиноил, бензимидазол-5-илкарбонил, теноил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-1-илметилкарбонил и т.д.

"Галоген" включает фтор, хлор, бром и иод, предпочтительно, фтор и хлор.

Заместитель в группах "необязательно замещенный низший алкил" и "необязательно замещенный циклоалкил" включает, по меньшей мере, один из заместителей, выбираемых из группы a. Заместитель в группах "необязательно замещенный ацил", "необязательно замещенный низший алкил-SO₂-" и "необязательно замещенная гетероциклическая группа-SO₂-" включает, по меньшей мере, один из заместителей, выбираемых из группы b.

Группа a: (1) галоген, (2) HO, (3) низший алкил-O-, (4) H₂N, (5) низший алкил-NH-, (6) (низший алкил)₂N-, (7) арил и (8) гетероциклическая группа; указанная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой моноциклическую гетероциклическую группу.

Группа b: (1) HO, (2) низший алкил-O-, (3) R¹⁰¹R¹⁰²N (где R¹⁰¹ и R¹⁰², которые могут быть одинаковыми или различными, означают (i) H, (ii) низший алкил, который, необязательно, может быть замещен HO, низший алкил-O-, NH₂, H₂N-CO-, ацил-NH-, низший алкил-NH-, циклоалкилом, HO-циклоалкилом, гетероциклической группой или (низший алкил)₂N-, (iii) ацил, (iv) низший алкил-O-CO-, (v) гетероциклическая группа или (vi) арил, который, необязательно, может быть замещен галогеном), (4) галоген, (5) оксо (O=), (6) циклоалкил, который, необязательно, может быть замещен R¹⁰¹R¹⁰²N, (7) арил, (8) гетероциклическая группа, (9) низший алкил, который, необязательно, может быть замещен HO, низший алкил-O-, арилом, ацилом или гетероциклической группой, (10) ацил, который, необязательно, может быть замещен оксо (O=), (11) H₂N-CO-, (12) низший алкил-SO₂ и (13) гетероциклическая группа-SO₂-.

Соединение (I) по настоящему изобретению может быть представлено оптическими изомерами (энантиомеры, диастереомеры и т.д.) или геометрическими изомерами в зависимости от типа заместителей. Следовательно, соединение (I) по настоящему изобретению включает эти оптические изомеры или геометрические изомеры или в изолированной форме, или в виде смесей.

Соединение (I) по настоящему изобретению может образовывать аддитивную соль с кислотой или с основанием. Конкретные примеры таких солей включают кислотно-аддитивные соли с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д.; с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, глутаминовая кислота и т.д.; основно-аддитивные соли с неорганическим основанием, таким как натрий, калий, магний, кальций, алюминий и т.д., органическим основанием, таким как метиламин, этиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, циклогексиламин, лизин, орнитин и т.д. Кроме того, соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемые соли могут образовывать гидраты, сольваты с этанолом и т.д. или характеризоваться полиморфизмом.

Более того, соединение (I) по настоящему изобретению включает все так называемые пролекарства, т.е. соединения, преобразующиеся в ходе обмена веществ in vivo и превращающиеся в соединение (I) по настоящему изобретению или соответствующие фармацевтически приемлемые соли. Примерами группы, образующей пролекарства соединения (I) по настоящему изобретению, являются группы, описанные в Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985), и группы, описанные в "Iyakuhin no Kaihatsu" (Development of Pharmaceuticals) published in 1990 by Hirokawa Shoten, Vol. 7, "Molecular Design", pages 163-198. В частности, такая группа представляет собой группу, которая может быть превращена в первичный амин или вторичный амин, HO-, HO-CO- и т.д., описанные в данном изобретении, путем гидролиза или сольволиза в условиях жизнедеятельности. Пролекарства для HO- включают, например, необязательно замещенный низший алкил-COO-, необязательно замещенный арил-CO-O-, RO-CO-необязательно замещенный низший алкилен-CO-O- (где R означает H- или низший алкил; в дальнейшем то же самое), RO-CO-необязательно замещенный низший алкенилен-CO-O-, RO-CO-низший алкилен-O-низший алкилен-CO-O-, RO-CO-CO-O-, ROS(=O)₂-необязательно замещенный низший алкенилен-CO-O-, фталидил-O-, 5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметилокси и т.д.

[Способы получения]

Соединение (I) по настоящему изобретению может быть получено применением разнообразных синтетических методик с учетом характерных особенностей, определяемых основным скелетом или типом заместителей. Характерные способы описаны ниже.

СПОСОБ 1:

(где A, R¹-R¹³ и n принимают вышеуказанные значения; в дальнейшем то же самое).

Соединение (Ia) по настоящему изобретению может быть получено по реакции Виттига (Org. React., 14, 270-490 (1965)) при осуществлении взаимодействия фосфониевой соли (II) с альдегидом или кетоном (III) обычным способом. Реакционный растворитель, который может быть использован, включает растворитель, инертный к данному взаимодействию, такой как тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол и т.д. В качестве основания может быть использован гидрид натрия, трет-бутилат калия, этилат натрия, литийдиизопропиламид и т.д. Взаимодействие может быть выполнено в условиях, охватывающих интервал от охлаждения (например, -70°C) до нагревания.

СПОСОБ 2:

Соединение (Ib) по настоящему изобретению может быть получено альдольной конденсацией (Org. React., 16, 1-438 (1968)) альдегида (IV) с (V) обычным способом. Реакционный растворитель, который может быть использован, включает растворитель, инертный к данному взаимодействию, такой как тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол и т.д. Взаимодействие может быть осуществлено в основных условиях, и в этом случае может быть использован гидрид натрия, трет-бутилат калия, этилат натрия, литийдиизопропиламид, литийбис(триметилсилил)амид и т.д. В качестве кислоты, используемой при осуществлении взаимодействия в кислотных условиях, может быть использована хлористоводородная кислота, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторид бора, трихлорид алюминия, тетрахлорид титана и т.д. Взаимодействие может быть выполнено в условиях, охватывающих интервал от охлаждения (например, -70°C) до нагревания.

СПОСОБ 3:

(где М означает Li, MgCl и т.д.; в дальнейшем то же самое).

Соединение (Ic) по настоящему изобретению может быть получено при взаимодействии арилметалла, такого как ариллитий, арильного производного реактива Гриньяра и т.д. с карбонильным соединением, обычным способом (Org. Synth. III, 200 (1955); Org. React., 6, 339-366 (1964); Org. React., 8, 258-304 (1967)). Реакционный растворитель, который может быть использован, включает растворитель, инертный к данному взаимодействию, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, толуол и т.д. Взаимодействие может быть выполнено в условиях, охватывающих интервал от охлаждения (например, -70°C) до нагревания.

В дополнение к вышеуказанным способам соединение (I) по настоящему изобретению может также быть получено, например, по реакции Петерсона (Org. React., 38, 1-223 (1990)), приводящей к образованию тройной связи, с последующим частичным восстановлением (J. Am. Chem. Soc, 77, 3378 (1955); J. Am. Chem. Soc, 99, 2805 (1977); Synthesis, 1973, 457; Tetrahedron 30, 3817 (1974)) и т.д.

СПОСОБ 4 (алкилирование):

(где R^9a означает R⁹, отличный от H, и X¹ означает уходящую группу, такую как галоген, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и т.д.; в дальнейшем то же самое).

Данный способ представляет собой алкилирование. На этот раз алкилирование осуществляют, как в способах, описанных выше, например, в инертном к взаимодействию растворителе, используя амин (Id) и соединение (VIII) с уходящей группой, соответствующей взаимодействию, в отвечающем взаимодействию химически эквивалентном количестве или в избытке одного из реагентов, в условиях, охватывающих интервал от охлаждения до нагревания. В некоторых случаях взаимодействие протекает легко в присутствии основания (например, неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия и т.д.; органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.д.; алко