Соединения пиперидинила, селективно связывающие интегрины
Патент 2333210
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
- A61K35 - Лекарственные препараты, содержащие вещества или продукты реакции неизвестного строения
- A61K31/4523 - содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы
- A61K31/4545 - содержащие шестичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пипамперон, анабазин
- C07D401/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы
- C07D401/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца
- C07D405/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца
- C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)
Соединения пиперидинила, селективно связывающие интегрины
Иллюстрации
Изобретение относится к новым соединениям пиперидинила формулы (I) и (II), которые селективно связываются с рецепторами интегрина, фармацевтическим композициям и применению соединений для приготовления лекарственного средства, обладающего антагонистической активностью в отношении рецепторов интегрина, где W, R2, Z и q описаны в заявке. 8 н. и 25 з.п. ф-лы, 1 табл.
Реферат
Область изобретения
Данная заявка является развитием предварительной заявки, имеющей серийный номер 60/404,239, поданной 16 августа 2003, которая включена здесь в виде ссылки.
Данное изобретение относится к новым соединениям и способам их применения для лечения заболеваний, опосредованных интегрином. Более конкретно, данное изобретение относится к соединениям пиперидинила, которые селективно связываются с рецепторами интегрина, и к способам лечения заболеваний, опосредованных интегрином.
Предпосылки изобретения
Интегрины представляют собой семейство трансмембранных рецепторов, каждый из которых состоит из пары гетеродимерных, нековалентно-связанных гликопротеинов, обозначаемых как α и β-цепи. Субъединица α состоит из тяжелой и легкой цепей, которые являются элементами экстрацеллюлярного домена, с 3-4 дивалентными катионными сайтами связывания; легкая цепь также содержит трансмембранный и интрацеллюлярный домены. Субъединица β содержит большой экстрацеллюлярный домен, а также трансмембранный и внутриклеточный домены. Интегрины являются рецепторами на поверхности клетки, которые связываются с адгезивными белками экстрацеллюлярного матрикса, такими как фибриноген, фибронектин, витронектин и остеопонтин. Эти трансмембранные гликопротеины классифицируются по β-субъдиницам. В настоящее время наибольшее внимание при поиске лекарственных средств уделяется классу β3 семейства интегринов (W. J. Hoekstra, Current Medicinal Chenaisty, 1998, 5, 195), однако, также уделяется внимание классу β5. Некоторыми болезненными состояниями, этиология которых связана со стабильным β3 и β5 компонентом интегрина, являются тромбоз (интегрин α2bβ3, также называется GPIIb/IIIa); нестабильная стенокардия (GPIIb/IIIa); рестеноз (GPIIb/IIIa и интегрин ανβ3); артрит, сосудистые заболевания или остеопороз (ανβ3); ангиогенез опухоли, рассеянный склероз, неврологические заболевания, астма, сосудистые поражения или диабетическая ретинопатия (ανβ3 или ανβ5) и метастазы опухоли (ανβ3). Смотри S. A. Mousa, et al., Emerging Therapeutic Targets, 2000, 4 (2) 148-149; и W. H. Miller, et al., Drug Discovery Today, 2000, 5 (9), 397-40. На моделях животных было показано, что антитела и/или низкомолекулярные антагонисты αvβ3 являются эффективными против этих соответствующих болезненных состояний (J. Samanen, Current Pharmaceutical Design, 1997, 3 545-584) и, таким образом, существует перспектива их использования в качестве терапевтических средств. В некоторых патентах описаны соединения, которые могут взаимодействовать с этими интегринами. Например, в патентах США №№ 5919792 B1, 6211191 B1, и WO01/96334 и WO01/23376 описаны антагонисты рецепторов интегрина αvβ3 и αvβ5.
Настоящее изобретение относится к новому классу соединений пиперидинила, которые селективно связываются с β3, β5 или парными рецепторами интегрина (например, αvβ3 и αvβ5) для лечения большого разнообразия болезненных состояний, опосредованных интегрином.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям пиперидинила формулы (I):
Формула (I)
и формулы (II)
Формула (II)
где W выбран из группы, состоящей из -C0-6алкил(R1), -C1-6алкил(R1a), -C0-6алкиларил(R1,R8), -C0-6алкилгетероциклил(R1,R8), -C0-6алкокси(R1), -C0-6алкоксиарил(R1,R8) и -C0-6алкоксигетероциклил(R1,R8),
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, -N(R4)2, -N(R4)(R5), -N(R4)(R6), -гетероциклил(R8) и -гетероарил(R8);
R1a выбран из группы, состоящей из -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-CO2-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-SO2-C1-8алкил(R7) и -C(=N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4)2;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода и -C1-8алкил(R7);
R5 выбран из группы, состоящей из -C(=O)-R4, -C(=O)-N(R4)2, -C(=O)-циклоалкил(R8), -C(=O)-гетероциклил(R8), -C(=O)-арил(R8), -C(=O)-гетероарил(R8), -C(=O)-N(R4)-циклоалкил(R8), -C(=O)-N(R4)-арил(R8), -CO2-R4, -CO2-циклоалкил(R8), -CO2-арил(R8), -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-CO2-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-SO2-C1-8алкил(R7), -C(=N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4)2, -N(R4)-C(R4)=(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-CO2-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-SO2-C1-8алкил(R7), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4)2, -SO2-C1-8алкил(R7), -SO2-N(R4)2, -SO2-циклоалкил(R8) и -SO2-арил(R8);
R6 выбран из группы, состоящей из -циклоалкил(R8), -гетероциклил(R8), -арил(R8) и -гетероарил(R8);
R7 представляет собой один или два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, -C1-8алкокси(R9), NH2, -NH-C1-8алкил(R9), -N(C1-8алкил(R9))2, -C(=O)H, -C(=O)-C1-8алкил(R9), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-8алкил(R9), -C(=O)-N(C1-8алкил(R9))2, -C(=O)-NH-арил(R10), -C(=O)-циклоалкил(R10), -С(=O)-гетероциклил(R10), -C(=O)-арил(R10), -C(=O)-гетероарил(R10), -CO2H, -CO2-C1-8алкил(R9), -CO2-арил(R10), -C(=NH)-NH2, -SH-S-C1-8алкил(R9), -S-C1-8алкил-S-C1-8алкил(R9), -S-C1-8алкил-C1-8алкокси(R9), -S-C1-8алкил-NH-C1-8алкил(R9), -SO2-C1-8алкил(R9), -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-8алкил(R9), -SO2-N(C1-8алкил(R9))2, -SO2-арил(R10), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, оксо, -циклоалкил(R10), -гетероциклил(R10), -арил(R10) и -гетероарил(R10);
R8 представляет собой от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, -C1-8алкил(R9), -C(=O)H, -C(=O)-C1-8алкил(R9), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-8алкил(R9), -C(=O)-N(C1-8алкил(R9))2, -C(=O)-NH-арил(R10), -C(=O)-циклоалкил(R10), -C(=O)-гетероциклил(R10), -C(=O)-арил(R10), -C(=O)-гетероарил(R10), -CO2H, -CO2-C1-8алкил(R9), -CO2-арил(R10), -C(=NH)-NH2, -SO2-C1-8алкил(R9), -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-8алкил(R9), -SO2-N(C1-8алкил(R9))2, -SO2-арил(R10), -циклоалкил (R10) и -арил(R10), если присоединен к атому азота; и где R8 представляет собой от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из группы состоящей из водорода, -C1-8алкил(R9), -C1-8алкокси(R9), -O-циклоалкил(R10), -O-арил(R10), -C(=O)H, -C(=O)-C1-8алкил(R9), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-8алкил(R9), -C(=O)-N(C1-8алкил(R9))2, -C(=O)-NH-арил(R10), -C(=O)-циклоалкил(R10), -C(=O)-гетероциклил(R10), -C(=O)-арил(R10), -C(=O)-гетероарил(R10), -CO2H, -CO2-C1-8алкил(R9), -CO2-арил(R10), -C(=NH)-NH2, -SO2-C1-8алкил(R9), -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-8алкил(R9), -SO2-N(C1-8алкил(R9))2, -SO2-арил(R10), -SH, -S-C1-8алкил(R9), -S-C1-8алкил-S-C1-8алкил(R9), -S-C1-8алкил-C1-8алкокси(R9), -S-C1-8алкил-NH-C1-8алкил(R9), -NH2, -NH-C1-8алкил(R9), -N(C1-8алкил(R9))2, циано, галоген, гидрокси, нитро, оксо, -циклоалкил(R10), -гетероциклил(R10), -арил(R10) и -гетероарил(R10), если присоединен к атому углерода;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, -C1-8алкокси, -NH2, -NH-C1-8алкил, -N(C1-8алкил)2, -C(=O)H, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-8алкил, -C(=O)-N(C1-8алкил)2, -CO2H, -CO2-C1-8алкил, -SO2-C1-8алкил, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-8алкил, -SO2-N(C1-8алкил)2, циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро и оксо;
R10 представляет собой от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, -C1-8алкила, -C(=O)H, -C(=O)-C1-8алкила, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-8алкила, -C(=O)-N(C1-8алкил)2, -CO2H, -CO2-C1-4алкила, -SO2-C1-8алкила, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-8алкила и -SO2-N(C1-8алкил)2, если присоединен к атому азота; и где R10 представляет собой от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из группы состоящей из водорода, -C1-8алкила, -C1-8алкокси, -C(=O)H, -C(=O)-C1-8алкила, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-8алкила, -C(=O)-N(C1-8алкил)2, -CO2H, -CO2-C1-4алкила, -SO2-C1-8алкила, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-8алкила, -SO2-N(C1-8алкил)2, -NH2, -NH-C1-8алкила, -N(C1-8алкил)2, циано, галогена, гидрокси, нитро и оксо, если присоединен к атому углерода;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, -C1-8алкил(R7), -C2-8алкенил(R7), -C2-8алкинил(R7), -циклоалкил(R8), гетероциклил(R8), -арил(R8) и -гетероарил(R8);
q равно 0, 1, 2 или 3;
Z выбран из группы, состоящей из гидрокси, -NH2, -NH-C1-8алкила, -N(C1-8алкил)2, -O-C1-8алкила, -O-C1-8алкил-OH, -O-C1-8алкилC1-8алкокси, -O-C1-8алкилкарбонилC1-8алкила, -O-C1-8алкил-CO2H, -O-C1-8алкил-C(O)OC1-8алкила, -O-C1-8алкил-O-C(O)C1-8алкила,
-O-C1-8алкил-NH2, -O-C1-8алкил-NH-C1-8алкила, -O-C1-8алкил-
N(C1-8алкил)2, -O-C1-8алкиламида, -O-C1-8алкил-C(O)-NH-C1-8алкила,
-O-C1-8алкил-C(O)-N(C1-8алкил)2 и -NHC(O)C1-8алкила,
и к их фармацевтически приемлемым солям, рацемическим смесям и энантиомерам.
Настоящее изобретение также относится к способам получения настоящих соединений пиперидинила и их фармацевтических композиций и лекарственных средств.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения или облегчения заболевания, опосредованного рецептором интегрина.
Подробное описание изобретения
Еще один аспект настоящего изобретения включает в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где W предпочтительно выбран из группы, состоящей из -C0-4алкил(R1), -C1-4алкил(R1a), -C0-4алкиларил(R1,R8), -C0-4алкилгетероциклил(R1,R8), -C0-4алкокси(R1), -C0-4алкиларил(R1,R8) и -C0-4алкилгетероциклил(R1,R8).
Аспекты настоящего изобретения включают в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где W предпочтительно представляет собой -C0-4алкил(R1) или -C0-4алкиларил(R1,R8).
Еще один аспект настоящего изобретения включает в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где W предпочтительно представляет собой -C0-4алкил(R1) или -C0-4алкилфенил(R1,R8).
Аспекты настоящего изобретения включают в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R1 представляет собой -N(R4)(R6), -гетероциклил(R8) или -гетероарил(R8).
Еще один аспект настоящего изобретения включает в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R1 представляет собой -N(R4)(R6), -дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридинил(R8), -тетрагидропиримидинил(R8), -тетрагидро-1,8-нафтиридинил(R8), -тетрагидро-1H-азепино[2,3-b]пиридинил (R8) или -пиридинил (R8).
Еще один аспект настоящего изобретения включает в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R1 представляет собой -N(R4)(R6), -тетрагидропиримидинил(R8) или -тетрагидро-1,8-нафтиридинил (R8).
Аспекты настоящего изобретения включают в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R1a представляет собой -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-CO2-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-SO2-C1-4алкил(R7) или -C(=N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4)2.
Аспекты настоящего изобретения включают в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R4 представляет собой водород или -C1-4алкил(R7).
Еще один аспект настоящего изобретения включает в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R4 представляет собой водород.
Аспекты настоящего изобретения включают в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R5 представляет собой -C(=O)-R4, -C(=O)-N(R4)2, -C(=O)-циклоалкил(R8), -C(=O)-гетероциклил(R8), -C(=O)-арил(R8), -C(=O)-гетероарил(R8), -C(=O)-N(R4)-циклоалкил(R8), -C(=O)-N(R4)-арил(R8), -CO2-R4, -CO2-циклоалкил(R8), -CO2-арил(R8), -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-CO2-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-SO2-C1-4алкил(R7), -C(=N-R)-N(R4)-SO2-N(R4)2, -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-CO2-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-SO2-C1-4алкил(R7), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4)2, -SO2-C1-4алкил(R7), -SO2-N(R4)2, -SO2-циклоалкил(R8) или -SO2-арил(R8).
Еще один аспект настоящего изобретения включает в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R5 представляет собой -C(=O)-R4, -C(=O)-N(R4)2, -CO2-R4, -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6), -SO2-C1-4алкил(R7) или -SO2-(R4)2.
Аспекты настоящего изобретения включают в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R6 представляет собой -гетероциклил(R8) или -гетероарил(R8).
Еще один аспект настоящего изобретения включает в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R6 представляет собой -дигидроимидазолил(R8), -тетрагидропиридинил(R8), -тетрагидропиримидинил(R8) или -пиридинил(R8).
Аспекты настоящего изобретения включают в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R7 представляет собой один или два заместителя, независимо выбранных из водорода, -C1-4алкокси(R9), -NH2, -NH-C1-4алкил(R9), -N(C1-4алкил(R9))2, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4алкил(R9), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4алкил(R9), -C(=O)-N(C1-4алкил(R9))2, -C(=O)-NH-арил(R10), -C(=O)-циклоалкил(R10), -C(=O)-гетероциклил(R10), -C(=O)-арил(R10), -C(=O)-гетероарил(R10), -CO2H, -CO2-C1-4алкил(R9), -CO2-арил(R10), -C(=NH)-NH2, -SH, -S-C1-4алкил(R9), -S-C1-4алкил-S-C1-4алкил(R9), -S-C1-4алкил-C1-4алкокси(R9), -S-C1-4алкил-NH-C1-4алкил(R9), -SO2-C1-4алкил(R9), -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-4алкил(R9), -SO2-N(C1-4алкил(R9))2, -SO2-арил(R10), циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро, оксо, -циклоалкил(R10), -гетероциклил(R10), -арил(R10) или -гетероарил(R10).
Еще один аспект настоящего изобретения включает в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R7 представляет собой один или два заместителя, независимо выбранных из водорода, -C1-4алкокси(R9), -NH2, -NH-C1-4алкил(R9), -N(C1-4алкил(R9))2, (галоген)1-3, гидрокси или оксо.
Еще один дополнительный аспект настоящего изобретения включает в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R7 представляет собой водород.
Аспекты настоящего изобретения включают в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R8 представляет собой от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из водорода, -C1-4алкил(R9), -C(=O)H, -C(=O)-C1-4алкил(R9), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4алкил(R9), -C(=O)-N(C1-4алкил(R9))2, -C(=O)-NH-арил(R10), -C(=O)-циклоалкил(R10), -C(=O)-гетероциклил(R10), -C(=O)-арил(R10), -C(=O)-гетероарил(R10), -CO2H, -CO2-C1-4алкил(R9), -CO2-арил(R10), -C(=NH)NH2, -SO2-C1-4алкил(R9), -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-4алкил(R9), -SO2-N(C1-4алкил(R9))2, -SO2-арил(R10), -циклоалкил(R10) или -арил(R10), если присоединен к атому азота; и где R8 представляет собой от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из водорода, -C1-4алкил(R9), -C1-4алкокси(R9), -O-циклоалкил(R10), -O-арил(R10), -C(=O)H, C(=O)-C1-4алкил(R9), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4алкил(R9), -C(=O)-N(C1-4алкил-R11)2, -C(=O)-NH-арил(R10), -C(=O)-циклоалкил(R10), -C(=O)-гетероциклил(R10), -C(=O)-арил(R10), -C(=O)-гетероарил(R10), -CO2H, -CO2-C1-4алкил(R9), -CO2-арил(R10), -C(=NH)-NH2, -SO2-C1-4алкил(R9), -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-4алкил(R9), -SO2-N(C1-4алкил(R9))2, -SO2-арил(R10), -SH, -S-C1-4алкил(R9), -S-C1-4алкил-S-C1-4алкил(R9), -S-C1-4алкил-C1-4алкокси(R9), -S-C1-4алкил-NH-C1-4алкил(R9), -NH2, -NH-C1-4алкил(R9), -N(C1-4алкил(R9))2, циано, галогена, гидрокси, нитро, оксо, -циклоалкил(R10), -гетероциклил(R10), -арил(R10) или -гетероарил(R10), если присоединен к атому углерода.
Еще один аспект настоящего изобретения включает в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R8 представляет собой от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из водорода, -C1-4алкил(R9), -C(=O)H, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4алкил(R9), -C-(=O)-N(C1-4алкил(R9))2, -CO2H, -CO2-C1-4алкил(R9) или -SO2-NH2, если присоединен к атому азота; и где R8 представляет собой от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из водорода, -C1-4алкил(R9), -C1-4алкокси(R9), -O-арил(R10), -C(=O)H, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4алкил(R9), -C(=O)-N(C1-4алкил(R9))2, -CO2H, -CO2-C1-4алкил(R9), -SO2-NH2, -NH2, -NH-C1-4алкил(R9), -N(C1-4алкил(R9))2, циано, галогена, гидрокси, нитро или оксо, если присоединен к атому углерода.
Еще один аспект настоящего изобретения включает в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R8 представляет собой от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из водорода или -C1-4алкил(R9), если присоединен к атому азота; и где R9 представляет собой от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из водорода, -C1-4алкил(R9), -C1-4алкокси(R9), -O-арил(R10), -NH2, -NH-C1-4алкил(R9), -N(C1-4алкил(R9))2, галоген, гидрокси или оксо, если присоединен к атому углерода.
Еще один дополнительный аспект настоящего изобретения включает в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R8 представляет собой от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из водорода или -C1-4алкил(R9), если присоединен к атому азота; и где R8 представляет собой от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из водорода, -C1-4алкил(R9), -C1-4алкокси(R9)-O-арил(R10) или гидрокси, если присоединен к атому углерода.
Аспекты настоящего изобретения включают в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R9 представляет собой водород, -C1-4алкокси, -NH2, -NH-C1-4алкил, -N(C1-4алкил)2, -C(=O)H, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4алкил, -C(=O)-N(C1-4алкил)2, -CO2H, -CO2-C1-4алкил, -SO2-C1-4алкил, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-4алкил, -SO2-N(C1-4алкил)2, циано, (галоген)1-3, гидрокси, нитро или оксо.
Еще один аспект настоящего изобретения включает в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R9 представляет собой водород, -C1-4алкокси, -NH2, -NH-C1-4алкил, -N(C1-4алкил)2, -C(=O)H, -CO2H, -C(=O)-C1-4алкокси, (галоген)1-3, гидрокси или оксо.
Еще один дополнительный аспект настоящего изобретения включает в себя соединения формулы (I), где R9 представляет собой водород, -C1-4алкокси, -NH2, -NH-C1-4алкил, -N(C1-4алкил)2, (галоген)1-3 или гидрокси.
Аспекты настоящего изобретения включают в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R10 представляет собой от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из водорода, -C1-4алкила, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4алкила, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4алкила, -C(=O)-N(C1-4алкил)2, -CO2H, -CO2-C1-4алкила, -SO2-C1-4алкила, -SO2-NH2, SO2-NH-C1-4алкила или -SO2-N(C1-4алкил)2, если присоединен к атому азота; и где R10 представляет собой от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из водорода, -C1-4алкила, -C1-4алкокси, -С(=O)H, -C(=O)-C1-4алкила, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4алкила, -C(=O)-N(C1-4алкил)2, -CO2H, -CO2-C1-4алкила, -SO2-C1-4алкила, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-4алкила, -SO2-N(C1-4алкил)2, -NH2, -NH-С1-4алкила, -N(C1-4алкил)2, циано, галогена, гидрокси, нитро или оксо, если присоединен к атому углерода.
Еще один аспект настоящего изобретения включает в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где (R10)1-4 представляет собой водород, -C1-4алкил, -C1-4алкокси, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4алкил, -CO2H, -CO2-C1-4алкил, -NH2, -NH-C1-4алкил, -N(C1-4алкил)2, галоген, гидрокси, нитро или оксо, если присоединен к атому углерода.
Еще один дополнительный аспект настоящего изобретения включает в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R10 представляет собой водород.
Аспекты настоящего изобретения включают в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R2 представляет собой водород, -C1-4алкил(R7), -C2-4алкенил(R7), -C2-4алкинил(R7), -циклоалкил(R8), -гетероциклил(R8), -арил(R8) или -гетероарил(R8).
Еще один аспект настоящего изобретения включает в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R2 представляет собой водород, -циклоалкил(R8), -гетероциклил(R8), -арил(R8) или -гетероарил(R8).
Еще один аспект настоящего изобретения включает в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R2 представляет собой водород, -циклоалкил(R8), -гетероциклил(R8), -фенил(R8), -нафталенил(R8) или -гетероарил(R8).
Еще один аспект настоящего изобретения включает в себя соединения формулы (I) и формулы (II), где R2 представляет собой водород, -тетрагидропиримидинил(R8), -1,3-бензодиоксолил(R8), -дигидробензофуранил(R8), -тетрагидрохинолинил (R8), -фенил(R8), -нафталенил(R8), -пиридинил(R8), -пиримидинил(R8) или -хинолинил(R8).
Аспекты настоящего изобретения включают в себя композицию, содержащую соединение формулы (I) и формулы (II), где q равно 1, 2 или 3.
Аспекты настоящего изобретения включают в себя композицию, содержащую соединение формулы (1) и формулы (II), где Z выбран из группы, состоящей из гидрокси, -NH2, -NH-C1-8алкила, -N(C1-8алкил)2, -O-C1-8алкила, -O-C1-8алкил-OH, -O-C1-8алкилC1-4алкокси, -O-C1-8алкилкарбонилC1-4алкила, -O-C1-8алкил-CO2H, -O-C1-8алкил-C(O)O-C1-6алкила, -O-C1-8алкил-O-C(O)C1-8алкила, -O-C1-8алкил-NH2, -O-C1-8алкил-NH-C1-8алкила, -O-C1-8алкил-N(C1-8алкил)2, -O-C1-8алкиламида-O-C1-8алкил-C(O)-NH-C1-8алкила, -O-C1-8алкил-C(O)-N(C1-8алкил)2 и -NHC(O)C1-8алкила.
Аспекты настоящего изобретения включают в себя композицию, содержащую соединение формулы (I)
Формула (I)
где соединение выбрано из группы, состоящей из:
| Соед. | W | R1 | R2 | q | Стерео-химия | Z |
| 1 | -CH2-Ph(3-R1) | -NH-1,4,5,6-тетрагидро-пиримидин-2-ил | H | 0 | OH | |
| 2 | -(CH2)2-Ph(3-R1) | -NH-1,4,5,6-тетрагидро-пиримидин-2-ил | H | 0 | OH | |
| 3 | -CH2-Ph(3-R1) | -NH-1,4,5,6-тетрагидро-5-OH-пиримидин-2-ил | хинолин-3-ил | 0 | ОН | |
| 4 | -(CH2)3-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | хинолин-3-ил | 0 | ОН | |
| 5 | -(CH2)3-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил | 0 | ОН | |
| 5-1 | -(CH2)3-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил | 0 | Изомер 1 | ОН |
| 5-2 | -(CH2)3-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил | 0 | Изомер 2 | ОН |
| 5-3 | -(CH2)3-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил | 0 | Изомер 3 | ОН |
| 5-4 | -(CH2)3-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил | 0 | Изомер 4 | ОН |
| 6 | Ph(3-R1) | -NH-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил | пиридин-3-ил | 2 | ОН | |
| 7 | Ph(3-R1) | -NH-1,4,5,6-тетрагидро-5-OH-пиримидин-2-ил | пиридин-3-ил | 2 | OH | |
| 8 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | пиридин-3-ил | 2 | OH | |
| 9 | -(CH2)3-R1 | -NH-пиридин-2-ил | пиридин-3-ил | 2 | OH | |
| 10 | Ph(3-R1) | -NH-1,4,5,6-тетрагидро-5-OH-пиримидин-2-ил | (6-OCH3)-пиридин-3-ил | 2 | ОН | |
| 11 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 1,3-бензодиоксол-5-ил | 1 | ОН | |
| 12 | Ph(3-R1) | -NH-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил | хинолин-3-ил | 2 | ОН | |
| 13 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | фенил | 1 | ОН | |
| 14 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 1,3-бензодиоксол-5-ил | 0 | ОН | |
| 15 | -(CH2)3-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 1,3-бензодиоксол-5-ил | 0 | ОН | |
| 16 | -CH2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 1,3-бензодиоксол-5-ил | 0 | ОН | |
| 17 | -(CH2)3-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (6-OCH3)-пиридин-3-ил | 0 | ОН | |
| 18 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 1,4,5,6-тетрагидро-2-Me-пиримидин-5-ил | 1 | ОН | |
| 19 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил | 1 | ОН | |
| 19-1 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил | 1 | Изомер 1 | ОН |
| 19-2 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил | 1 | Изомер 2 | ОН |
| 19-3 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил | 1 | Изомер 3 | ОН |
| 19-4 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил | 1 | Изомер 4 | ОН |
| 20 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 1,3-бензодиоксол-5-ил | 2 | ОН | |
| 21 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (6-OCH3)-пиридин-3-ил | 2 | ОН | |
| 21a | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (6-OCH3)-пиридин-3-ил | 2 | Изомер а | ОН |
| 21b | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (6-OCH3)-пиридин-3-ил | 2 | Изомер b | ОН |
| 22 | -(CH2)3-R1 | -NH-пиридин-2-ил | хинолин-3-ил | 2 | OH | |
| 23 | -(CH2)3-R1 | -NH-пиридин-2-ил | 1,3-бензодиоксол-5-ил | 2 | ОН | |
| 24 | -(CH2)3-R1 | -NH-пиридин-2-ил | 1,3-бензодиоксол-5-ил | 0 | ОН | |
| 25 | -(CH2)3-R1 | -NH-пиридин-2-ил | (6-OCH3)-пиридин-3-ил | 2 | OH | |
| 26 | -(CH2)3-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 1,3-бензодиоксол-5-ил | 1 | ОН | |
| 27 | Ph(3-R1) | -NH-1,4,5,6-тетрагидро-5-OH-пиримидин-2-ил | 1,3-бензоди-оксол-5-ил | 1 | ОН | |
| 28 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (6-OCH3)-пиридин-3-ил | 1 | ОН | |
| 28a | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2- | (6-OCH3)-пиридин-3-ил | 1 | Изомер a | OH |
| 28b | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (6-OCH3)-пиридин-3-ил | 1 | Изомер b | ОН |
| 29 | -(CH2)3-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | хинолин-3-ил | 1 | ОН | |
| 30 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (3-F)фенил | 1 | OH | |
| 30a | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (3-F)фенил | 1 | изомер a | OH |
| 30b | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (3-F)фенил | 1 | изомер b | OH |
| 31 | -(CH2)3-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (3-F)фенил | 1 | OH | |
| 32 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | хинолин-3-ил | 1 | OH | |
| 33 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (4-F)фенил | 1 | ОН | |
| 34 | -(CH2)3-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (4-F)фенил | 1 | OH | |
| 35 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (2-CH3)пиримидин-5-ил | 1 | OH | |
| 36 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 2,3-дигидробензофуран-6-ил | 1 | OH | |
| 36a | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 2,3-дигидробензофуран-6-ил | 1 | изомер a | OH |
| 36b | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 2,3-дигидробензофуран-6-ил | 1 | изомер b | ОН |
| 37 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (3,5-дифтор)-фенил | 1 | OH | |
| 38 | -(CH2)3-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (3,5-дифтор)-фенил | 1 | OH | |
| 39 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (3-CF3)-фенил | 1 | OH | |
| 40 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (4-OCF3)-фенил | 1 | OH | |
| 41 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (3-F-4-Ph)фенил | 1 | OH | |
| 42 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (3-F-4-ОСН3)фенил | 1 | OH | |
| 43 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (4-Oph)-фенил | 1 | OH | |
| 44 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | изохинолин-4-ил | 1 | 1 | OH |
| 45 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | пиридин-3-ил | 1 | OH | |
| 46 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | Дигидробензофуран-5-ил | 1 | OH | |
| 47 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (2,4-OCH3)-пиримидин-5-ил | 1 | 1 | OH |
| 48 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (2-OCH3)-пиримидин-5-ил | 1 | OH | |
| 49 | Ph(3-R1) | -NH-1,4,5,6-тетрагидро-5-OH-пиримидин-2-ил | хинолин-3-ил | 2 | OH | |
| 50 | Ph(3-R1) | -NH-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-ил | хинолин-3-ил | 2 | OH | |
| 51 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | хинолин-3-ил | 2 | OH | |
| 52 | Ph(3-R1) | -NH-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил | 1,3-бензодиоксол-5-ил | 2 | OH | |
| 53 | Ph(3-R1) | -NH-3,4,5,6-тетрагидропиридин-2-ил | 1,3-бензодиоксол-5-ил | 2 | OH | |
| 54 | Ph(3-R1) | NH-1,4,5,6-тетрагидро-5-OH-пиримидин-2-ил | 1,3-бензодиоксол-5-ил | 2 | OH | |
| 55 | -CH2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 1,3-бензодиоксол-5-ил | 2 | OH | |
| 56 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | нафтален-2-ил | 1 | OH | |
| 56a | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | нафтален-2-ил | 1 | изомер a | OH |
| 56b | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | нафтален-2-ил | 1 | изомер b | OH |
| 57 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил | 1 | Рацемическая смесь | OH |
| 58a | -(CH2)3-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил | 0 | изомер a | OH |
| 58b | -(CH2)3-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил | 0 | изомер b | OH |
| 59 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (3-OCH3)фенил | 1 | Рацемическая смесь | OH |
| 60 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (4-OCH3)фенил | 1 | Рацемическая смесь | OH |
| 61 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | H | 1 | OH | |
| 62 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | тетрагидрофуран-3-ил | 1 | Рацемическая смесь | OH |
| 63 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | тиофен-2-ил | 1 | Рацемическая смесь | OH |
| 64 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (3-F)фенил | 1 | Рацемическая смесь | NH2 |
| 65 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил | 1 | Рацемическая смесь | OH |
| 66 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (3-SCH3)фенил | 1 | Рацемическая смесь | OH |
| 67 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | N-метил-1,2,3,4-тетрагид-рохинолин-3-ил | 1 | Рацемическая смесь | OH |
| 68 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | H | 1 | -O-этил | |
| 69 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | H | 1 | -0-2-пропил | |
| 70 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | H | 1 | -О-трет-бутил | |
| 71 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | H | 1 | -O-н-октил | |
| 72 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | H | 1 | -O-втор-бутил | |
| 73 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | H | 1 | -O-метил | |
| 74 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | H | 1 | рацемическая смесь | -O-CH2-OC(O)-трет-бутил |
| 75 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (3-(NMe2)-фенил | 1 | рацемическая смесь | ОН |
| 76 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (3-ОМе-4-ОН)фенил | 1 | рацемическая смесь | ОН |
| 76а | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (3-ОМе-4-ОН)фенил | 1 | Изомер а | ОН |
| 77 | Ph(3-R1) | NH-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2 ил | (3-F)фенил | 1 | рацемическая смесь | ОН |
| 78 | -(CH2)2-R1 | 5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил | (3-NHEt)-фенил | 1 | рацемич |