Применение 4-ацетил-7-бром-8б-гидрокси-3а,8б-дигидроимидазо[4,5-b]индол-2-тиона для защиты организма от воздействия гипобарической и гемической гипоксии

Применение 4-ацетил-7-бром-8б-гидрокси-3а,8б-дигидроимидазо[4,5-b]индол-2-тиона для защиты организма от воздействия гипобарической и гемической гипоксии

Реферат

Изобретение относится к фармакологии и касается 4-ацетил-7-бром-8б-гидрокси-3а,8б-дигидроимидазо[4,5-b]индол-2-тиона формулы 1.

Получение соединения описано в Журнале орг. химии, т.34, №4, с.604-617 (1998).

Аналогом по действию является эталонный антигипоксант амтизол формулы 2 (Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / Под редакцией Л.Д.Лукьяновой. - М.: (БИ, 1990. - 18 с.).

Гипобарическая гипоксия возникает при разрежении атмосферы, при этом понижается парциальное давление кислорода в крови организма, что в конечном итоге приводит к смерти.

Гемическая гипоксия развивается при попадании в кровь токсикантов, блокирующих работу гемоглобина, вследствие чего затрудняется транспорт кислорода в организме и наступает смерть. Отравления подобного рода не редкость при аварийных ситуациях на химических производствах. Поэтому поиск и разработка препаратов, работающих при таких ситуациях очень актуальны.

Целью данного изобретения является применение соединения ряда имидазо[4,5-b]индола, эффективно защищающего организм от гипобарической и гемической гипоксии, расширение арсенала антигипоксантов.

Поставленная цель достигается химической структурой соединения 1, обладающего вышеуказанными свойствами. При изучении биологической активности заявляемого соединения установлено, что оно защищает организм от воздействий гипобарической и гемической гипоксии. Это, в свою очередь, позволяет предполагать возможность применения его для предотвращения вредных воздействий факторов гипоксии и токсикантов на людей.

Исследование защитного действия соединения 1 при воздействии гипобарической гипоксической гипоксии. Опыты выполнены на белых беспородных мышах массой 18-20 г. Заявляемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде тонкой суспензии с твином-20 в дозе 35,5 мг/кг за 30 минут до гипоксического эпизода. Оптимальную дозу выбрали на основании предварительных опытов и сравнивали с известным антигипоксантом амтизолом в дозе 25 мг/кг, в 2 раза превышающей эквимолярную дозу заявляемого соединения. Мышам в контроле вводили эквивалентные объемы физиологического раствора. Гипоксию моделировали (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., (2000), 153-158) в барокамере "поднятием" животных на высоту 10000 м со скоростью 50 м/сек и экспозицией в течение 90 мин. Оценку защитного действия изучали по средней продолжительности жизни и по выживаемости животных после гипоксического эпизода. В каждой группе по 6 животных. Активность заявляемого соединения 1 в сравнении с известным аналогом представлена в таблице 1.

Таблица 1
Гипобарическая гипоксия
Соединение	Средняя продолжительность жизни, мин	Прирост выживаемости животных, %
Контроль	1,61±0,81	0
Амтизол	-	100**
Соединение 1	-	100**
Примечание. Различия достоверны по отношению к контрольным животным при **р≤0,01.

Из табличных данных видно, что соединение 1, как и эталон, защищает от гибели всех опытных животных, однако действует при этом в два раза меньшей дозе (в мольном отношении). Таким образом, заявляемое соединение 1 проявляет антигипоксические свойства выше уровня эталонного антигипоксанта амтизола.

Гемическую гипоксию (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., (2000), 153-158) изучали на мышах-самцах массой 18-20 г. Исследуемый препарат в эквимолярной дозе по отношению к амтизолу вводили внутрибрюшинно в виде тонкой суспензии с твином-20 за 30 минут до гипоксии, которую моделировали введением внутрибрюшинно 2%-ного раствора нитрита натрия в дозе 200 мг/кг. Эффект препарата сравнивали с известным антигипоксантом амтизолом в дозе 25 мг/кг. Мышам в контроле вводили эквивалентные объемы физиологического раствора. Регистрировали время жизни животных и количество выживших особей. Активность заявляемого соединения 1 в сравнении с известным аналогом представлена в табл.2.

Таблица 2
Гемическая гипоксия
Препарат	Доза, мг/кг	Кол-во животных	Время жизни, мин.	Продолжительность жизни, % по отношению к контролю	Прирост выживаемости, %
Физ. раствор		6	23,50±5,00	-	-
Амтизол	25,0	6	34,51±5,84	147	-
Соединение 1	1,0	б	21,25±4,99	90	16,67

Соединение 1 на модели гемической гипоксии сохраняет жизнь 16,7% особей, в то время, как эталонный препарат амтизол только увеличивает продолжительность жизни, не сохраняя ее.

Применение 4-ацетил-7-бром-8б-гидрокси-3а,8б-дигидроимидазо[4,5-b]индол-2-тиона формулы

для защиты организма от воздействия гипобарической и гемической гипоксии.