Соединения карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения и применение

Соединения карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям карбоновых кислот. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям карбоновых кислот формулы (I)

где все символы имеют одинаковое значение, как описано ниже; их солям, их сольватам или их пролекарствам, производственному способу их получения и фармацевтическому агенту, содержащему их в качестве активно действующего ингредиента.

Предыстория создания изобретения

Простагландин Е₂ (PGE₂) известен как метаболит в каскаде арахидоновой кислоты. Известно, что PGE₂ обладает цито-протективным действием, утериноконтрактильным действием, болеусиливающим эффектом, промотирующим действием на перистальтику кишечника, эффектом пробуждения, супрессивным действием на секрецию желудочной кислоты, гипотензивным действием и диуретическим действием.

В последнем исследовании было установлено, что рецептор PGE₂ разделялся на несколько подтипов, которые играли различные физические роли. В настоящее время известно четыре подтипа рецептора и их называют EP₁, EP₂, EP₃ и EP₄ соответственно [J.Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391(1995)].

Полагают, что среди этих подтипов рецептор EP₂ включен в передачу сигнала периферического нерва, контроль экзотермической реакции в центральном нерве, образование памяти экспрессией в церебральный нейрон, васкуляризацию и реабсорбцию урины экспрессией в renal tubular, утерин контракцию, образование АЦТФ, агрегирование platelet. Кроме того, он экспрессируется в васкулярной гладкой мышце, сердце, а также желудочно-кишечном тракте.

Поэтому соединения, которые могут прочно связываться с рецептором EP₃ и проявлять антагонистическое действие, могут быть использованы для предупреждения и/или лечения болезней, индуцированных излишней активностью рецептора EP₃.

В качестве соединений, обладающих EP₃ и/или EP₄ антагонистическим действием, в описании WO 02/16311 описаны соединения карбоновой кислоты формулы (IA)

где R^1A означает COOH, COOR^6A; R^6A означает С1-6 аклил и т.д.; А^А означает С1-6 алкилен и т.д.; R^2A означает С1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С1-6 алкокси, атом галогена, CF₃, циано, нитро, гидроксил, NR^11AR^12A, CONR^11AR^12A, SO₂NR^11AR^12A, или -S(O)_XA-(C1-6)алкил; m^A равно 0, 1 или 2; каждый из радикалов R^11A и R^12A независимо означает водород или С1-4 алкил; Х^А равно 0, 1 или 2; кольцо В^А представляет С5-7-членное монокарбоциклическое кольцо; R^3A означает водород или С1-4 алкил; R^4A означает С1-8 аклил, С2-8 алкенил; R^5A означает С5-10 моно- или бикарбоциклическое кольцо или 5-10-членное моно- или бигетероциклическое кольцо, включающее, по меньшей мере, гетероатомы, выбранные из числа таких, как азот, кислород или сера, причем каждое кольцо замещено 1-2 радикалами R^13A или не замещено; R^13A означает С1-6 алкил, С1-6 алкокси, атом галогена, CF₃, циано, С1-4 алкокси(С1-4)алкил, фенил, фенил(С1-6)алкил, -(С1-4 алкилен)_уА-J-(C1-8 алкилен)_ZA-R^14A, бензоил или тиофенкарбонил; или их нетоксичные соли.

Сущность изобретения

Авторы настоящего изобретения провели широкое исследование по изысканию соединения, которое связывает рецептор PGE₂, особенно рецептор ЕР₃ и проявляет антагонистическое действие против него, по определению того, что соединение карбоновой кислоты формулы (I) обеспечивают достижение поставленной цели и завершение настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к следующему:

1) Соединению карбоновой кислоты формулы (I):

где R¹ означает водород или С1-4 алкил;

R² означает фенил, нафтил, бензофуранил или бензтионил, который является незамещенным или замещенным 1-2 С1-4 алкилом и/или галогеном;

Q означает (i) -CH₂-O-Cyc1, (ii) -CH₂-Cyc2 или (iii) -L-Cyc3,

Cyc1 означает фенил или пиридил, который является незамещенным или замещенным 1-2 R⁴;

Cyc2 означает индолил, который является незамещенным или замещенным 1-2 R⁴;

Cyc3 означает фенил, замещенный 1-2 R⁴;

L означает -О- или -NH-;

каждый из радикалов R^3a и R^3b независимо означает водород или С1-4 алкил или

радикалы R^3a и R^3b, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют тетрагидро-2Н-пиран;

m равно 2 или 3;

n равно 0, 1 или 2;

R⁴ означает С1-4 алкил, С1-4 алкилтио, галоген или циано, или когда Cyc3 означает фенил, замещенный двумя R⁴, два радикала R⁴, взятые вместе с фенилом, могут образовать

его соль, сольват или его пролекарство.

2) Соединению карбоновой кислоты по вышеупомянутому пункту 1), которое представляет собой

(1) 3-(4-(2,5-дифторфеноксиметил)-2-((((1R)-1-(нафталин-2-ил)этил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(2) 3-(4-(2,5-дихлорфеноксиметил)-2-(((4-(3-метилфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(3) 3-(4-(2-хлор-5-метилфеноксиметил)-2-(((4-(3-метилфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(4) 3-(4-(2-хлор-5-фторфеноксиметил)-2-(((4-(3-метилфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(5) 3-(4-(2,5-дифторфеноксиметил)-2-(((4-фенилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(6) 3-(4-(2,5-дихлорфеноксиметил)-2-(((4-фенилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(7) 3-(4-(2-хлор-5-фторфеноксиметил)-2-(((4-фенилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(8) 3-(4-(2,5-дифторфеноксиметил)-2-((((1R)-3-метил-1-(3-метилфенил)бутил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(9) 3-(4-(3-цианфеноксиметил)-2-((((1R)-3-метил-1-(3-метилфенил)бутил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(10) 3-(4-(2,5-диметилфеноксиметил)-2-((((1R)-3-метил-1-(3-метилфенил)бутил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(11) 3-(4-(2,5-дифторфеноксиметил)-2-(((4-(нафталин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(12) 3-(4-(2,5-диметилфеноксиметил)-2-(((4-(3-метилфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(13) 3-(4-(3-цианфеноксиметил)-2-(((4-(нафталин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(14) 3-(4-(2,5-диметилфеноксиметил)-2-(((4-(нафталин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(15) 3-(4-(5-фториндол-1-илметил)-2-((((1R)-1-(3,5-диметилфенил)-(3-метилбутил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(16) 3-(4-(2,4-диметилфеноксиметил)-2-((((1R)-1-(3,5-диметилфенил)-3-метилбутил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(17) 3-(2-(((4-(нафталин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) амино)карбонил)-4-феноксиметилфенил)пропановую кислоту,

(18) 3-(2-(((4-(нафталин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) амино)карбонил)-4-(3-пиридилоксиметил)фенил)пропановую кислоту,

(19) 3-(4-(3-хлорфеноксиметил)-2-(((4-(нафталин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(20) 3-(4-(3,4-диметилфеноксиметил)-2-((((1R)-1-(3,5-диметилфенил)-3-метилбутил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(21) 3-(4-(2-хлор-5-фторфеноксиметил)-2-((((1R)-1-(3,5-диметилфенил)-3-метилбутил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(22) 3-(2-((((1R)-1-(3,5-диметилфенил)-3-метилбутил)амино)карбонил)-4-(3-метилиндол-1-илметил)фенил)пропановую кислоту,

(23) 3-(4-(2,5-дифторфеноксиметил)-2-((((1R)-1-(нафталин-1-ил)этил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(24) 3-(4-(2-фтор-5-метилфеноксиметил)-2-((((1R)-1-(нафталин-1-ил)этил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(25) 3-(2-(((4-(3,5-диметилфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)-4-(2-фтор-5-метилфеноксиметил)фенил)пропановую кислоту,

(26) 3-(4-(2-фтор-5-метилфеноксиметил)-2-(((4-(3-метилфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(27) 3-(2-(((4-(бензофуран-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) амино)карбонил)-4-(2,5-дифторфеноксиметил)фенил)пропановую кислоту,

(28) 3-(2-((((1R)-1-(3,5-диметилфенил)-3-метилбутил)амино)карбонил)-4-(4-фтор-2-метилфеноксиметил)фенил)пропановую кислоту,

(29) 3-(2-((((1R)-1-(3,5-диметилфенил)-3-метилбутил)амино)карбонил)-4-((2-метилпиридин-3-ил)оксиметил)фенил)пропановую кислоту,

(30) 3-(2-((((1R)-1-(3,5-диметилфенил)-3-метилбутил)амино)карбонил)-4-((2-метилпиридин-5-ил)оксиметил)фенил)пропановую кислоту,

(31) 3-(4-(3-фторфеноксиметил)-2-(((4-(нафталин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(32) 3-(4-(3-метилфеноксиметил)-2-(((4-(нафталин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(33) 3-(4-(2,5-диметилфеноксиметил)-2-(((4-(2-фенилэтил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(34) 3-(2-(((4-(бензофуран-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)-4-(2,5-диметилфеноксиметил)фенил)пропановую кислоту,

(35) 3-(2-(((4-(бензтиофен-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)-4-(2,5-диметилфеноксиметил)фенил)пропановую кислоту,

(36) 3-(4-(2,5-дифторфеноксиметил)-2-(((4-(2-(2-фторфенил)этил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(37) 3-(4-(2,5-диметилфеноксиметил)-2-(((4-(2-(2-фторфенил)этил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(38) 3-(4-(2,5-диметилфеноксиметил)-2-(((4-(2-(4-фторфенил)этил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(39) 3-(4-(2,5-диметилфеноксиметил)-2-(((4-(2-(3-фторфенил)этил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(40) 3-(4-(6-фториндол-1-илметил)-2-(((4-(2-фенилэтил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(41) 3-(4-(6-фториндол-3-илметил)-2-(((4-(2-фенилэтил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(42) 3-(4-(3-метилиндол-1-илметил)-2-(((4-(2-фенилэтил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(43) 3-(4-(3-цианфеноксиметил)-2-(((4-(2-фенилэтил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(44) 3-(4-(6-фториндол-1-илметил)-2-(((4-(нафталин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(45) 3-(4-(6-фториндол-3-илметил)-2-(((4-(нафталин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(46) 3-(4-(3-метилиндол-1-илметил)-2-(((4-(нафталин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(47) 3-(4-(6-фториндол-1-илметил)-2-(((4-(2-(3-фторфенил)этил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(48) 3-(2-(((4-(2-(3-фторфенил)этил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)-4-(3-метилиндол-1-илметил)фенил)пропановую кислоту,

(49) 3-(4-(3-цианфеноксиметил)-2-(((4-(2-(3-фторфенил)этил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил) пропановую кислоту,

(50) 4-(4-(1,3-диоксаиндан-5-илокси)-2-((((1R)-1-(нафталин-1-ил)этил)амино)карбонил)фенил)бутановую кислоту,

(51) 4-(4-(3-метилфенокси)-2-((((1R)-1-(нафталин-1-ил)этил)амино)карбонил)фенил)бутановую кислоту,

(52) 4-(4-(3-цианфенокси)-2-((((1R)-1-(нафталин-1-ил)этил)амино)карбонил)фенил)бутановую кислоту,

(53) 4-(4-(3,4-диметилфенокси)-2-((((1R)-1-(нафталин-1-ил)этил)амино)карбонил)фенил)бутановую кислоту,

(54) 4-(4-(индан-5-илокси)-2-((((1R)-1-(нафталин-1-ил)этил)амино)карбонил)фенил)бутановую кислоту,

(55) 4-(4-(3,5-диметилфенокси)-2-((((1R)-1-(нафталин-1-ил)этил)амино)карбонил)фенил)бутановую кислоту,

(56)4-(4-(3-метилтиофенокси)-2-((((1R)-1-(нафталин-1-ил)этил)амино)карбонил)фенил)бутановую кислоту,

(57) 3-(2-((((1R)-1-(3,5-диметилфенил)-3-метилбутил)амино)карбонил)-4-(3-фторфениламино)фенил)пропановую кислоту,

(58) 3-(2-((((1R)-1-(3,5-диметилфенил)-3-метилбутил)амино)карбонил)-4-(3-метилфениламино)фенил)пропановую кислоту,

(59) 3-(4-(3-цианфениламино)-2-((((1R)-1-(3,5-диметилфенил)-3-метилбутил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(60) 3-(4-(3,5-дифторфениламино)-2-((((1R)-1-(3,5-диметилфенил)-3-метилбутил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(61) 3-(2-((((1R)-1-(3,5-диметилфенил)-3-метилбутил)амино)карбонил)-4-(1,3-диоксаиндан-5-иламино)фенил)пропановую кислоту,

(62) 3-(4-(3,5-дифторфенокси)-2-((((1R)-1-(3,5-диметилфенил)-3-метилбутил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(63) 3-(4-(3-цианфенокси)-2-((((1R)-1-(3,5-диметилфенил)-3-метилбутил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(64) 4-(4-(3,5-диметилфенокси)-2-((((1R)-1-(нафталин-2-ил)этил)амино)карбонил)фенил)бутановую кислоту,

(65) 3-(4-(3,5-диметилфенокси)-2-((((1R)-1-(нафталин-1-ил)этил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(66) 3-(4-(3,5-диметилфенокси)-2-((((1R)-1-(нафталин-2-ил)этил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(67) 3-(4-(3,5-диметилфенокси)-2-((((1R)-1-(3-метилфенил)-3-метилбутил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(68) 3-(4-(3-метилфениламино)-2-(((4-(нафталин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(69) 4-(4-(3-фторфениламино)-2-((((1R)-1-(нафталин-1-ил)этил)амино)карбонил)фенил)бутановую кислоту,

(70) 4-(4-(3-метилфениламино)-2-((((1R)-1-(нафталин-1-ил)этил)амино)карбонил)фенил)бутановую кислоту,

(71) 4-(4-(3,5-дифторфениламино)-2-((((1R)-1-(нафталин-1-ил)этил)амино)карбонил)фенил)бутановую кислоту,

(72) 4-(4-(1,3-диоксаиндан-5-иламино)-2-((((1R)-1-(нафталин-1-ил)этил)амино)карбонил)фенил)бутановую кислоту,

(73) 4-(4-(3-цианфениламино)-2-((((1R)-1-(нафталин-1-ил)этил)амино)карбонил)фенил)бутановую кислоту,

(74) 3-(4-(3,5-диметилфениламино)-2-((((1R)-1-(нафталин-1-ил)этил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(75) 3-(4-(3,5-диметилфениламино)-2-((((1R)-1-(нафталин-2-ил)этил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(76) 3-(4-(3,5-диметилфениламино)-2-(((4-(3,5-диметилфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(77) 3-(4-(3,5-диметилфениламино)-2-(((4-(3-метилфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(78) 3-(4-(3,5-диметилфенокси)-2-(((4-(3-метилфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(79) 3-(2-(((4-(бензофуран-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)-4-(3,5-диметилфенокси)фенил)пропановую кислоту,

(80) 3-(2-(((4-(бензофуран-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)-4-(3,5-диметилфениламино)фенил)пропановую кислоту,

(81) 3-(4-(3,5-диметилфенокси)-2-(((4-(2-фенилэтил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(82) 3-(4-(3,5-диметилфенокси)-2-(((4-(3,5-диметилфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(83) 3-(4-(3,5-диметилфениламино)-2-(((4-(2-фенилэтил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(84) 3-(2-(((4-(3,5-диметилфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)-4-(3-метилфениламино)фенил)пропановую кислоту,

(85) 3-(2-(((4-(бензтиофен-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)-4-(3,5-диметилфениламино)фенил)пропановую кислоту,

(86) 3-(4-(3,5-диметилфенокси)-2-(((4-(2-(4-фторфенил)этил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(87) 3-(4-(3,5-диметилфениламино)-2-(((4-(2-(4-фторфенил)этил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(88) 3-(4-(3,5-диметилфениламино)-2-(((4-(2-(2-фторфенил)этил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(89) 3-(4-(3,5-диметилфенокси)-2-(((4-(2-(2-фторфенил)этил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(90) 3-(4-(3,5-диметилфенокси)-2-(((4-(2-(3-фторфенил)этил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

его соль, его сольват или его пролекарство.

3) К соединению карбоновой кислоты согласно вышеприведенному пункту 1), которое представляет собой

(1) 3-(2-((((1R)-1-(3,5-диметилфенил)-3-метилбутил)амино)карбонил)-4-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)фенил)пропановую кислоту,

(2) 3-(2-(((4-(бензтиофен-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)-4-(2,5-дифторфеноксиметил)фенил)пропановую кислоту,

(3) 3-(4-(2-фтор-5-метилфеноксиметил)-2-((((1R)-3-метил-1-(3-метилфенил)бутил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(4) 3-(4-(2,5-дифторфеноксиметил)-2-(((4-(2-(3-фторфенил)этил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(5) 3-(4-(3,5-диметилфениламино)-2-(((4-(нафталин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(6) 3-(2-(((4-(бензтиофен-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)-4-(3,5-диметилфенокси)фенил)пропановую кислоту,

(7) 3-(4-(2,5-дифторфеноксиметил)-2-(((4-(2-фенилэтил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(8) 3-(2-((((1R)-1-(3,5-диметилфенил)-3-метилбутил)амино)карбонил)-4-(3-пиридилоксиметил)фенил)пропановую кислоту,

(9) 3-(4-(2-фтор-5-метилфеноксиметил)-2-((((1R)-1-(3,5-диметилфенил)-3-метилбутил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(10) 3-(4-(3,5-диметилфениламино)-2-((((1R)-1-(3,5-диметилфенил)-3-метилбутил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(11) 3-(4-(6-фториндол-1-илметил)-2-((((1R)-1-(3,5-диметилфенил)-3-метилбутил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(12) 3-(4-(3,5-диметилфеноксиметил)-2-(((4-(нафталин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(13) 4-(4-(3,5-диметилфениламино)-2-((((1R)-1-(нафталин-1-ил)этил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(14) 3-(4-(2-хлор-5-метилфеноксиметил)-2-((((1R)-3-метил-1-(3-метилфенил)бутил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(15) 3-(4-(2,5-дифторфеноксиметил)-2-(((4-(2-(4-фторфенил)этил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(16) 3-(4-(3,5-диметилфениламино)-2-((((1R)-1-(3-метилфенил)-3-(метилбутил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(17) 3-(4-(2-фтор-5-метилфеноксиметил)-2-(((4-(нафталин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

(18) 3-(4-(3,5-диметилфенокси)-2-((((1R)-1-(3,5-диметилфенил)-3-(метилбутил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту или

(19) 3-(4-(3,5-диметилфениламино)-2-(((4-(2-(3-фторфенил)этил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)карбонил)фенил)пропановую кислоту,

их соли, их сольваты или их пролекарства.

4) К фармацевтической композиции, которая включает соединение карбоновой кислоты согласно вышеприведенному пункту 1), его соль, его сольват или его пролекарство.

5) К фармацевтической композиции согласно вышеприведенному пункту 4), которая представляет собой антагонист рецептора ЕР₃.

6) К фармацевтической композиции согласно вышеприведенному пункту 5), которая представляет собой превентивный и/или лечебный агент для болезней, вызванных избыточной активацией рецептора ЕР₃.

7) К фармацевтической композиции согласно вышеприведенному пункту 6), в котором болезнями, вызванными избыточной активацией рецептора ЕР₃, являются одна или несколько выбранных из числа таких, как прурит, боль, нарушение мочевыделения и болезни, вызванные стрессом.

8) К фармацевтической композиции согласно вышеприведенному пункту 7), в которой болью является боль артрита или нейропатическая боль.

9) К фармацевтической композиции согласно вышеприведенному пункту 7), в которой нарушением мочеиспускания является частота мочеиспускания.

10) К фармацевтической композиции, которая включает соединение карбоновой кислоты согласно вышеприведенному пункту 1), его соль, его сольват или его пролекарство и один или несколько медикаментов, выбранных из стероидных лекарств, нестероидных противовоспалительных лекарств, иммуносуппресантов, противоаллергических лекарств, ингибиторов выделения медиаторов, антагонистов рецептора лейкотриена, антигистаминных лекарств, препаратов форсколина, ингибиторов фосфодиэстеразы, ингибиторов синтеза оксида азота, стимуляторов рецептора каннабиноида-2, нонопиоидных анальгетиков, нестероидальных анальгетиков, ингибиторов циклооксигеназы, опиоидных анальгетиков, простагландинов, блокаторов кальциевых каналов N-типа, блокаторов рецептора α1 адреналина, препаратов прогестерона, противохолинерических агентов, антагонистов рецептора мускарина, антагонистов рецептора 5-НТ_1А, антагонистов σ1 рецептора, антагонистов серотонина нервной системы, антагонистов рецептора фактора выделения кортикотропина, ингибиторов протонного насоса, антагонистов рецептора М1, цитозащитных агентов, трициклических антидепрессантов и тетрациклических антидепрессантов.

11) К способу предупреждения и/или лечения болезней, индуцированных избыточной активацией ЕР₃ рецепторами в млекопитающих, который включает введение млекопитающим эффективного количества соединения карбоновой кислоты согласно вышеприведенному пункту 1) или его соли, его сольвата или его пролекарства.

12) К использованию соединения карбоновой кислоты согласно вышеприведенному пункту 1), его соли, его сольвата или его пролекарства в производстве медикамента для предупреждения и/или лечения болезней, вызванных избыточной активацией рецептора ЕР₃.

В настоящем изобретении С1-4 алкил включает метил, этил, пропил, бутил и их изомеры.

В настоящем изобретении С1-4 алкилтио включает метилто, этилтио, пропилтио, бутилтио и их изомеры.

В настоящем изобретении галоген включает фтор, хлор, бром и иод.

В настоящем изобретении предпочтительным значением R¹ является водород, метил или этил.

В настоящем изобретении предпочтительным значением n является 0 или 2.

В настоящем изобретении предпочтительным заместителем в кольце, представленном символом R², является метил или фтор.

В настоящем изобретении предпочтительным значением каждого из символов R^3a и R^3b независимо является водород, метил, изобутил или тетрагидро-2Н-пиран, который представлен R^3a и R^3b с атомом углерода, к которому они присоединены. В частности, как группа

является предпочтительной.

В настоящем изобретении предпочтительным значением символа R⁴ является метил, тиометил, фторид, хлорид или циано.

Если не указано иначе, то настоящее изобретение включает все изомеры. Например, алкил включает линейные или разветвленные алкилы. Кроме того, настоящее изобретение также включает изомеры по двойной связи, кольцу, конденсированному кольцу (E-, Z-, цис-, транс-), изомеры, образованные из асимметрических атомов углерода (R-, S-, α-, β-конфигурации, энантиомер, диастереомер), необязательно активные изомеры (D-, L-, d-, l-), полярные соединения, образованные при хроматографическом разделении (более полярное соединение, менее полярное соединение), равновесные соединения, вращательные изомеры, их смеси в любых отношениях и рацемические смеси.

В настоящем изобретении конкретные соединения представляют собой соединения, описные в примерах, и фармацевтически приемлемые соли.

Соль:

Соединения настоящего изобретения могут быть превращены в соответствующие фармацевтически приемлемые соли известными способами. Предпочтительными являются нетоксичные и водорастворимые соли. В настоящем изобретении солями являются соли щелочных металлов, таких как калий, натрий и т.д.; соли щелочноземельных металлов, таких как кальций, магний и т.д.; соли аммония, фармацевтически приемлемые органические амины, такие как тетраметиламмоний, триэтиламин, метиламин, диметиламин, циклопентиламин, бензиламин, фенетиламин, пиперидин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трис(гидроксиметил)метиламин, лизин, аргинин, N-метил-D-глюкамин и т.д.

В настоящем изобретении предпочтительными аддитивными солями кислот являются нетоксичные и водорастворимые соли. В настоящем изобретении аддитивными солями кислот являются соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, нитрат, соли органических кислот, например ацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, цитрат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат, глюконат.

Соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть превращены в соответствующие гидраты обычными средствами.

Получение соединений настоящего изобретения

Соединения настоящего изобретения формулы (I) могут быть получены, например, следующим способом.

(1) Соединение формулы (I), в котором R¹ означает водород, то есть соединение формулы (Ia)

в которой все символы имеют те же значения, что описаны выше, может быть получено удалением защитных групп в щелочных условиях из соединения формулы (Ib):

в которой R^1b означает С1-4 алкил, а другие символы имеют те же значения, что описаны выше.

Удаление защитных групп в щелочных условиях известно. Например, оно может быть осуществлено в водосмешиваемом органическом растворителе (например, метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, диоксане или их смесях) при использовании водного раствора основания (например, гидроксида натрия, гидроксида калия или карбоната калия) при температуре от -10 до 90°С.

Соединение, представленное формулой (Ib), может быть получено, например, способами в соответствии со следующими схемами реакций A-D:

Схема А

Схема В

Схема С-1

Схема С-2

Схема D

В схемах

Q¹ означает (i)-CH₂-O-Cyc1 или (ii) -CH₂-Cyc2;

Q² означает (iii-1) -O-Cyc3;

Q³ означает (iii-2) -NH-Cyc3;

Q⁴ означает (iii) -L-Cyc3;

Y¹ означает защитную гидроксильную группу;

Y² означает защитную аминную группу;

Ms означает мезил;

Tf означает трифторметилсульфонил;

X означает галоген;

другие символы имеют те же значения, что описаны выше.

Токсичность

Подтверждено, что соединения настоящего изобретения обладают достаточно низкой токсичностью и, таким образом, являются достаточно безопасными для использования в качестве лекарств.

Промышленная применимость

Применение как лекарств

Соединении настоящего изобретения проявляют антагонистическое действие, связывая рецептор PGE₂, в частности подвид EP₃, и поэтому их считают целесообразными для использования для предотвращения и/или лечения, например, боли (например, артритной боли, раковой боли, боли при переломе кости, боли при операции, боли после удаления зуба, нейропатической боли, аллодинии, гиперальгезии, боли после герпеса и т.п.), зуда, зудящих высыпаний, атопического дерматита, контактного дерматита, аллергического конъюктивита, различных симптомов после диализа, астмы, ринита, чиханья, поллакиурии, цистита, нейрогенного мочевого пузыря, мочевого нарушения, нарушения эякуляции, снижения высокой температуры тела, систематической воспалительной реакции, нарушения усвоения, болезни Альцгеймера, образования рака, роста рака, раковых метастаз в органы, ретинопатии, эритемы кожи, теплового удара, ожога, стероидального ожога, почечной недостаточности, болезни почек, острого нефрита, хронического нефрита, отклонения от нормы электролитов крови, угрозы преждевременных родов, угрозы выкидыша, гиперменореи, дисменореи, эндометриоза, предменструального синдрома, генитального нарушения, болезни стресса, беспокойства, меланхолии, маниакально-деспрессивного состояния, психосоматических заболеваний, панического состояния, умственной отсталости, тромбоза, эмболизма, рассеянного ишемического удара, церебральной инфаркта, атероматоза, трансплантации органов, сердечного инфаркта, сердечной недостаточности, гипертензии, атериосклероза, нарушения циркуляции и сопутствующей этому язвы, нейропатии, васкулярной деменции, водянки, различных болезней суставов, синовита, ревматизма, остеоартрита, диареи, запора, нарушения желчеотделения, язвенного колита и болезни Крона.

Предпочтительно их считают более эффективными для предупреждения и/или лечения болей (артритных болей, нейропатических болей), зуда, нарушения мочеиспускания или болезней стресса.

Примеры артритной боли включают ревматизм, остеоартрит и боль, сопровождаемая синовитом.

Примеры нейропатической боли включают невралгию герпесного опоясывающего лишая, постгерпесную невралгию, рефлексивную симпатическую атрофию, каузалгию, боль после торакотомии, боль фантомной конечности, боль таламуса, раковую боль, боль после перелома кости, наружное повреждение или ожог, глоссалгию (синдром внутриротового жжения) и невралгию тройничного нерва.

Примеры нарушений мочеиспускания включают поллакиурию, например, поллакиурию, связанную с нейропатическим мочевым пузырем, нейропатический мочевой пузырь, стимулированный мочевой пузырь, нестабильный мочевой пузырь и простатит.

Примеры стрессовых болезней включают нарушение напряжения после психической травмы, гастрит, индуцированный стрессом, язву, вызванную стрессом, синдром раздраженного кишечника, астму, вызванную стрессом, алопецию, вызванную стрессом, нарушение психики под действием стресса, меланхолию, психосоматическое расстройство, паническое состояние, бессонницу, вызванную стрессом, гипертензию под действием стресса, головную боль при стрессе, аменорею, вызванную стрессом, запор, вызванный стрессом, обжорство, вызванное стрессом или отказ от пищи и недостаточность функции гениталий под действием стресса.

Комбинированный агент, полученный объединением соединения настоящего изобретения или его соли с другими лекарственными средствами, может быть введен для осуществления следующих целей

1) доставить и/или усилить превентивное и/или лечебное действие соединения настоящего изобретения;

2) улучшить кинетику и/или поглощение и снизить дозировку соединения настоящего изобретения; и/или

3) исключить побочные эффекты действия соединений настоящего изобретения.

Комбинация соединения настоящего изобретения с другими лекарственными препаратами может быть введена в виде составов, содержащих эти компоненты, включенные в один состав, или они могут быть введены в виде отдельных составов. В том случае, когда эти лекарственные препараты вводят в виде отдельных составов, они могут быть введены одновременно или в различное время. В последнем случае соединение настоящего изобретения может быть введено до введения других лекарственных препаратов. Наоборот, другие лекарственные препараты могут быть введены до введения соединения настоящего изобретения. Способы введения этих лекарственных препаратов те же или различные.

Болезни, на которое оказывается превентивное и/или лечебное действие вышеупомянутых комбинированных составов, конкретно не ограничены, но могут представлять те, для которых превентивное и/или лечебное действие соединения настоящего изобретения является дополнительным и/или усиленным.

Примеры других лекарств для дополнения и/или усиления превентивного и/или лечебного действия соединений настоящего изобретения на зуд, уртикарию, атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический конъюктивит, различные симптомы после диализа, включают стероидные лекарства, нестероидые противовоспалительные лекарства, иммуносуппрессанты, антиаллергические лекарства, ингибиторы выделения медиатора, антагонисты рецептора лейкотриена, антигистамины, препараты форсколина, ингибиторы фосфодиэстеразы, ингибиторы синтазы оксида азота, стимуляторы рецептора каннабиноида-2 и т.п.

Примеры других лекарств для добавления и/или усиления превентивного и/или лечебного действия соединений настоящего изобретения на боль включают неопиоидные анальгетики, такие как нестероидальные противовоспалительные лекарства, ингибиторы циклооксигеназы (СОХ), опиоидные анальгетики, простагландины, блокаторы кальциевых каналов N-типа, ингибиторы синтазы оксида азота, стимуляторы рецептора каннабиноида-2 и т.п.

Примеры других лекарств для добавления и/или усиления превентивного и/или лечебного действия соединений настоящего изобретения на нейропатическую боль включают трициклические антидепрессанты и тетрациклические антидепрессанты и т.п.

Примеры других лекарств для добавления и/или усиления превентивного и/или лечебного действия соединений настоящего изобретения на нарушение мочеиспускания включают другие лечебные агенты для нарушенного мочеиспускания, такие как блокаторы рецептора α1 адреналина, препараты прогестерона, антихолинергические агенты и антагонисты рецептора мускарина и т.п.

Примеры других лекарств для добавления и/или усиления превентивного и/или лечебного действия соединений настоящего изобретения на болезни, вызванные стрессом, включают другие лечебные агенты для болезней, вызванных стрессом, такие как агонисты рецептора 5-НТ_1А, агонисты рецептора σ1, агонисты серотонина нервной системы, антагонисты рецептора фактора выделения кортикотропина (CRF), ингибиторы протонного насоса, антагонисты рецептора М1 и цитозащитные агенты и т.п.

Примеры других лекарств для добавления и/или усиления превентивного и/или лечебного действия соединений настоящего изобретения на образование рака, рост рака, метастазы рака на органы включают противораковые агенты, анальгетики, ингибиторы металлопротеиназы и т.п.

Примеры нестероидальных противовоспалительных лекарств включают сазапирин, салицилат натрия, аспирин, смесь аспирин-диалюминат, дифлунизал, индометацин, спрофен, уфенамат, диметилизопропилазулен, буфексамак, фелбинак, диклофенак, толметин натрия, клинорил, фенбуфен, набуметон, проглюметацин, фарнезил индометацина, ацеметацин, малеат проглюметацина, амфенак натрия, мофезолак, этодолак, ибупрофен, ибупрофен пиконол, напроксен, флурбипрофен, флурбипрофен аксетил, кетопрофен, фенопрофен кальция, тиапрофен, оксапрозин, пиранопрофен, локсопрофен натрия, альминопрофен, залтопрофен, мефенаминовая кислота, мефенамат алюминия, толфенамовая кислота, флоктафенин, кетофенилбутазон, оксифенбутазон, пироксикам, тоноксикам, ампироксикам, мазь напагелн, эпиризол, гидрохлорид тиарамида, гидрохлорид тиноридина, эморфазон, сульпирин, мигренин, саридон, зедес G, амипило N, сорбон, холодные лекарства на основе пилина, ацетаминофен, фенацетин, диметотиазин мезилат, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, агенты, содержащие симетрид, холодные лекарства не на основе пилина, и т.п.

Примеры стероидных лекарств включают, например, лекарства для наружного применения, пропионат клобетазола, ацетат дифлоразона, флуоцинонид, фуранкарбоксилат мометазона, дипропионат бетаметазона, пропионат бутирата бетаметазона, валерат бетаметазона, дифлупреднат, будезонид, валерат дифлукортолона, амцинонид, хальцинонид, дексаметазон, пропионат дексаметазона, валерат дексаметазона, ацетат дексаметазона, ацетат гидрокортизона, бутират гидрокортизона, пропионат бутирата гидрокортизона, пропионат депродона, ацетат валерат преднизолона, ацетонид флуоцинолона, пропионат беклометазона, ацетонид триамцинолона, пивалат флуметазона, пропионат аклометазона, бутират клобетазона, преднизолон, пропионат беклометазона, флудрексикортид и т.п.

Примеры лекарств для внутреннего использования и инъекций включает ацетат кортизона, гидрокортизон, гидрокортизон фосфата натрия, гидрокортизон сукцината натрия, ацетат флудрокортизона, преднизолон, ацетат преднизолона, преднизолона сукцинат натрия, преднизолона бутилацетат, преднизолона фосфат натрия, ацетат галопредона, метилпреднизолон, ацетат метилпреднизолона, метилпреднизолона сукцинат натрия, триамцинолон, ацетат триамцинолона, ацетонид триамцинолона, дексаметазон, ацетат дексаметазона, дексаметазона фосфат натрия, пальмитат дексаметазона, ацетат параметазона, бетаметазон и т.п.

Примеры ингаляций включают пропионат беклометазона, пропионат флутиказона, будезонид, флунизолид, триамцинолон, ST-126P, циклезонид, паломитионат дексаметазона, фуроат мометазона, сульфонат прастерона, дефлазакорт, слептанат метилпреднизолона, метилпреднизолона сукцинат натрия и т.п.

Примеры иммуносуппрессантов включают протопик (FK-506), метотрексат, циклоспорин, аскомицин, лефлуномид, буцилламин, салазосульфапиридин, и т.п.

Примеры ингибиторов выделения медиатора включают траниласт, хромогликат натрия, амлексанокс, репиринаст, ибудиласт, тазаноласт, пемироласт калия и т.п.

Примеры антагонистов рецептора лейкотриена включают гидрат пранлукаста, монтелукаст, зафирлукаст, МСС-847, КСА-757, CS-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284, ONO-4057 и т.п.

Примеры антигистаминов включают фумарат кетотифена, меквитазин, гидрохлорид азеластина, оксатомид, терфенадин, фумарат эмедастина, гидрохлорид эпинастина, астемизол, эбастин, гидрохлорид цетиризина, бепотастин, фексофенадин, лоратадин, деслоратадин, гидрохлорид олопатадина, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, фуроат мометазона, мизоластин, ВР-294, андоласт, ауранофин, акривастин и т.п.

Примеры противораковых агентов включают алкилирующие агенты (например, гидрохлорид N-оксида псориазина, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, тиотепан, карбохио