Производные 4-пирролидинофенилбензилового эфира

Производные 4-пирролидинофенилбензилового эфира

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Объектами настоящего изобретения являются рацемические или энантиомерно чистые производные 4-пирролидина, способ их получения, фармацевтические композиции, включающие упомянутые производные, и их использование для профилактики и лечения заболеваний.

В частности, объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I

в которых X-Y обозначает -СН₂-СН₂-, -СН=СН- или -CH₂-О-;

R¹, R^1.1 и R^1.2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, цианогруппу, (С₁-С₆)алкил, галоид(С₁-С₆)алкил, (C₁-С₆)алкоксигруппу или галоид-(С₁-С₆)алкоксигруппу;

R²¹, R²² и R²³ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и галоид;

R²⁴ обозначает водород, галоид или метил;

R³ обозначает водород;

R⁴ обозначает -CONHR⁵, -CN или -NHR⁶;

R⁵ обозначает водород или (С₁-С₃)алкил и

R⁶ обозначает -СО-Н, -СО-(С₁-С₆)алкил, -СО-галоид(С₁-С₃)алкил, -СОО(С₁-С₃)алкил, -CONH₂ или -SO₂-(С₁-С₆)алкил,

а также их индивидуальные изомеры и рацемические или нерацемические смеси.

В особенности, объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I*

в которых R¹ обозначает галоид, галоид(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, (C₁-С₆)алкоксигруппу или галоид(С₁-С₆)алкоксигруппу;

R²¹, R²², R²³ и R²⁴ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и галоид;

R³ обозначает водород;

R⁴ обозначает -CONHR⁵, -CH₂CN, -CN или -NHR⁶;

R⁵ обозначает водород или (С₁-С₃)алкил;

R⁶ обозначает -СО-(С₁-С₆)алкил или -SO₂-(С₁-С₃)алкил и

n принимает значения 0, 1, 2 или 3,

а также их индивидуальные изомеры и рацемические или нерацемические смеси.

Было обнаружено, что соединения общей формулы I и I*, а также их индивидуальные изомеры и рацемические или нерацемические смеси (здесь и далее: активные соединения), являются селективными ингибиторами моноаминоксидазы В.

Моноаминоксидаза (МАО, ЕС 1.4.3.4) является флавинсодержащим ферментом, отвечающим за окислительное дезаминирование эндогенных моноаминных нейромедиаторов, таких как допамин, серотонин, адреналин или норадреналин, а также следовых аминов, например фенилэтиламина, равно как и ряда аминосодержащих ксенобиотиков. Фермент существует в двух формах, МАО-А и МАО-В, кодируемых разными генами (A.W.Bach и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, т.85, cc.4934-4938) и различающихся распределением в тканях, структурой и субстратной специфичностью. МАО-А обладает большим сродством к серотонину, октопамину, адреналину и норадреналину, тогда как естественными субстратами для МАО-В являются фенилэтиламин и тирамин. Допамин, как полагают, окисляется обеими изоформами. МАО-В широко распространена в некоторых органах, включая мозг (A.M.Cesura и A.Pletscher, Prog. Drug Research, 1992, т.38, cc.171-297). Активность МАО-В в мозге, как оказывается, увеличивается с возрастом. Это увеличение приписывают связанному со старением глиозу (C.J.Fowler и др., J. Neural Transm., 1980, т.49, cc.1-20). Кроме того, активность МАО-В существенно выше в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера (Р.Dostert и др., Biochem. Pharmacol., 1989, т.38, cc.555-561) и, как обнаружилось, высоко выражена в астроцитах вокруг старческих бляшек (Saura и др., Neuroscience, 1994, т.70, cc.755-774). В связи с этим, поскольку окислительное дезаминирование первичных моноаминов с помощью МАО приводит к образованию аммиака, альдегидов и перекиси водорода, веществ с установленной или потенциальной токсичностью, предполагается, что имеются логические основания для применения селективных ингибиторов МАО-В для лечения слабоумия и болезни Паркинсона. Ингибирование МАО-В вызывает снижение ферментативной инактивации допамина и, вследствие этого, пролонгирование доступности нейромедиатора в допаминовых нейронах. Дегенеративные процессы, связанные с возрастом и болезнями Альцгеймера и Паркинсона, могут быть также отнесены на счет окислительной нагрузки в результате увеличенной активности МАО и обусловленного ею повышения выработки перекиси водорода Н₂О₂ под воздействием МАО-В. Поэтому действие ингибиторов МАО-В может проявляться как в снижении выработки кислородных радикалов, так и в подъеме уровней моноаминов в мозгу.

Учитывая описанное выше значение МАО-В при неврологических расстройствах, существует значительный интерес к получению мощных и селективных ингибиторов, которые позволили бы контролировать эту ферментативную активность. Фармакология некоторых известных ингибиторов МАО-В обсуждается, например, D.Bentuè-Ferrer и др. в CNS Drugs, 1996, т.6, сс.217-236. Тогда как главным ограничением активности необратимого и неселективного ингибитора МАО является необходимость соблюдения диетических предосторожностей вследствие риска вызвать гипертонический криз при приеме диетического тирамина, равно как и возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами (D.M.Gardiner и др., J. Clin. Psychiatry, 1996, т.57, сс.99-104), эти побочные явления менее значимы для обратимых и селективных ингибиторов МАО, в частности МАО-В. Таким образом, существует потребность в ингибиторах МАО-В, обладающих высокой селективностью и не имеющих вредных побочных эффектов, типичных для необратимых ингибиторов МАО с низкой селективностью по отношению к ферменту.

Нижеследующие определения общих терминов, используемых в контексте, действительны вне зависимости от того, употреблены ли рассматриваемые термины по отдельности или в определенном сочетании. Следует учитывать, что употребленные в спецификации и пунктах формулы изобретения формы единственного числа подразумевают также формы множественного числа, если только из контекста однозначно не следует обратное.

Термин "(С₁-С₆)алкил", используемый в настоящей заявке, означает насыщенные углеводородные остатки с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и им подобные, предпочтительно содержащие от 1 до 3 атомов углерода. Соответственно, термин "(С₁-С₃)алкил" означает насыщенный углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 3 атомов углерода.

Термин "галоген" ("галоид") означает фтор, хлор, бром и иод.

«Галоид(С₁-С₆)алкил» или «галоид(С₁-С₆)алкокси» означает (низш.)алкильный остаток или (низш.)алкоксильный остаток соответственно, как это определено в контексте, замещенный по любому положению одним или несколькими атомами галогена, как это определено в контексте. Примеры галоидалкильных остатков включают 1,2-дифторпропил, 1,2-дихлорпропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил и 3,3,3-трифторпропил и подобные им, но не ограничиваются перечисленными. «Галоидалкокси» включает трифторметоксигруппу.

«(С₁-С₆)алкокси» означает остаток -O-R, в котором R является низшим алкильным остатком, как это определено в контексте. Примеры алкоксильных радикалов включают метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу и подобные им, но не ограничиваются перечисленными.

«Фармацевтически приемлемые соли» соединения означают соли, являющиеся приемлемыми фармацевтически, то есть в общем смысле безопасными, не токсичными, не являющиеся нежелательными ни в биологическом, ни в каком-либо ином смысле, обладающие желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Эти соли являются производными неорганической или органической кислоты или основания. Если это возможно, соединения формулы I могут быть преобразованы в фармацевтически приемлемые соли. Следует иметь в виду, что фармацевтически приемлемые соли включены в настоящее изобретение, также как и "нерацемические смеси", в которых соотношение энантиомеров отлично от 1:1.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I*, в которых R³ обозначает водород, а R⁴ выбран из группы, включающей -CONHR⁵, -CH₂CN или -CN.

Особенно предпочтительными являются такие соединения формулы I*, в которых R⁴ обозначает -CONHR⁵, а R⁵ обозначает водород или (С₁-С₃)алкил. Примерами подобных соединений являются

метиламид (RS)-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты;

амид (RS)-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты;

амид (RS)-1-[4-(4-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты;

метиламид (RS)-1-[4-(4-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты;

амид (RS)-2-оксо-1-[4-(4-трифторметилбензилокси)фенил]пирролидин-3-карбоновой кислоты и

метиламид (RS)-2-оксо-1-[4-(4-трифторметилбензилокси)фенил]пирролидин-3-карбоновой кислоты.

Другую группу предпочтительных соединений формулы I* составляют такие, в которых R⁴ обозначает -CN. Примером подобного соединения является (RS)-1-(4-бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбонитрил.

Также предпочтительными являются такие соединения формулы I*, в которых R³ обозначает водород, R⁴ обозначает -NHR⁶, а R⁶ обозначает -CO-(C₁-С₆)алкил или -SO₂-(С₁-С₆)алкил. Примерами подобных соединений являются (S)-N-[1-(4-бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]ацетамид и (S)-N-[1-(4-бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]метансульфонамид.

Соединения формулы I* могут быть замещены n заместителями R¹, выбранными из группы, включающей галоид, галоид(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, (С₁-С₆)алкоксигруппу или галоид(С₁-С₆)алкоксигруппу, где n является целым числом, выбранным из 0, 1, 2 и 3. Предпочтительно n принимает значения 1 или 2. Предпочтительными соединениями формулы I* являются такие, в которых R¹ обозначает галоид или галоид(С₁-С₆)алкил. Особенно предпочтительными являются такие соединения формулы I*, в которых R¹ обозначает фтор, хлор или трифторметильную группу. В том случае, когда соединения замещены двумя или тремя заместителями R¹, каждый R¹ может быть тем же самым или иным.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых -X-Y- обозначает -СН₂-O-. В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых -X-Y- обозначает -СН₂-СН₂- или -СН=СН-.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R¹, R^1.1 и R^1.2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, метил, галоидметил, цианогруппу, метоксигруппу или галоидметоксигруппу. В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R¹, R^1.1 и R^1.2 обозначают галоид, например фтор, например 2,4,6-трифтор-, 2,4,5-трифтор-, 2,3,6-трифтор-, 2,3,4-трифтор- или 3,4,5-трифтор-. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R^1.2 обозначает водород, а R¹ и R^1.1 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, (С₁-С₆)алкил, галоид(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, (С₁-С₆)алкоксигруппу или галоид(С₁-С₆)алкоксигруппу. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R^1.2 обозначает водород, а R¹ и R^1.1 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид и (С₁-С₆)алкил. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R^1.2 обозначает водород, R^1.1 обозначает галоид, а R¹ обозначает галоид или (С₁-С₆)алкил. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R^1.1 и R^1.2 обозначают водород, а R¹ обозначает галоид, (С₁-С₆)алкил, галоид(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, (С₁-С₆)алкоксигруппу или галоид(С₁-С₆)алкоксигруппу. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R^1.1 и R^1.2 обозначают водород, а R¹ обозначает галоид, метил, галоидметил, цианогруппу, метоксигруппу или галоидметоксигруппу. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R^1.1 и R^1.2 обозначают водород, а R¹ обозначает фтор, например 2-фтор-, 3-фтор- или 4-фтор-, хлор, например 3-хлор-, галоидметил, например 3-трифторметил- или 4-трифторметил, цианогруппу, метоксигруппу, например 2-метокси-, 3-метокси- или 4-метокси-, или галоидметоксигруппу, например 3-трифторметокси-. В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R¹, R^1.1 и R^1.2 обозначают водород.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R²¹, R²² и R²³ обозначают водород.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R²⁴ обозначает водород.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R²⁴ обозначает -CONHR⁵, где R⁵ обозначает водород или (С₁-С₃)алкил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R⁴ обозначает -CONHR⁵, где R⁵ обозначает водород или метил.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R⁴ обозначает -CN.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R⁴ обозначает -NHR⁶, где R⁶ обозначает -СО-Н, -СО-(С₁-С₆)алкил, -СО-галоид(С₁-С₃)алкил, -CO-O-(C₁-С₃)алкил, -CO-NH₂ или -SO₂-(С₁-С₆)алкил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R⁴ обозначает -NHR⁶, где R⁶ обозначает -СО-Н, -СО-(С₁-С₆)алкил, -СО-O-(С₁-С₃)алкил, -CO-NH₂ или -SO₂-(С₁-С₆)алкил. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых R⁴ обозначает -NHR⁶, где R⁶ обозначает -СО-Н, -СО-метил, -СО-O-метил, -CO-NH₂ или -SO₂-метил.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, имеющие (S)-конфигурацию. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, имеющие (R)-конфигурацию.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН₂-O-; R¹, R^1.1 и R^1.2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, метил, галоидметил, цианогруппу, метоксигруппу или галоидметоксигруппу; R²¹, R²² и R²³ обозначают водород; R²⁴ обозначает водород; R⁴ обозначает -CONHR⁵, где R⁵ обозначает водород или (С₁-С₃)алкил.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН₂-О-; R¹, R^1.1 и R^1.2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, метил, галоидметил, цианогруппу, метоксигруппу или галоидметоксигруппу; R²¹, R²² и R²³ обозначают водород; R²⁴ обозначает водород; R⁴ обозначает -CN.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -CH₂-O-; R¹, R^1.1 и R^1.2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, метил, галоидметил, цианогруппу, метоксигруппу или галоидметоксигруппу; R²¹, R²² и R²³ обозначают водород; R²⁴ обозначает водород; R⁴ обозначает -NHR⁶, где R⁶ обозначает -СО-Н, -СО-(С₁-С₆)алкил, -СО-галоид(С₁-С₃)алкил, -СО-O-(С₁-С₃)алкил, -CO-NH₂ или -SO₂-(С₁-С₆)алкил.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН₂-О-; R^1.2 обозначает водород, а R¹ и R^1.1 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, (С₁-С₆)алкил, галоид(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, (С₁-С₆)алкоксигруппу или галоид(С₁-С₆)алкоксигруппу; R²¹, R²² и R²³ обозначают водород; R²⁴ обозначает водород; R⁴ обозначает -CONHR⁵, где R⁵ обозначает водород или (С₁-С₃)алкил.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН₂-О-; R^1.1 и R^1.2 обозначают водород, а R¹ обозначает галоид, (С₁-С₆)алкил, галоид(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, (С₁-С₆)алкоксигруппу или галоид(С₁-С₆)алкоксигруппу; R²¹, R²² и R²³ обозначают водород; R²⁴ обозначает водород; R⁴ обозначает -CONHR⁵, где R⁵ обозначает водород или (С₁-С₃)алкил.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН₂-О-; R¹, R^1.1 и R^1.2 обозначают водород; R²¹, R²² и R²³ обозначают водород; R²⁴ обозначает водород; R⁴ обозначает -CONHR⁵, где R⁵ обозначает водород или (С₁-С₃)алкил.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН₂-О-; R^1.2 обозначает водород и R¹ и R^1.1 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, (С₁-С₆)алкил, галоид(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, (С₁-С₆)алкоксигруппу или галоид(С₁-С₆)алкоксигруппу; R²¹, R²² и R²³ обозначают водород; R²⁴ обозначает водород; R⁴ обозначает -CN.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН₂-О-; R^1.1 и R^1.2 обозначают водород и R¹ обозначает галоид, (С₁-С₆)алкил, галоид(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, (С₁-С₆)алкоксигруппу или галоид(С₁-С₆)алкоксигруппу; R²¹, R²² и R²³ обозначают водород; R²⁴ обозначает водород; R⁴ обозначает -CN.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН₂-О-; R¹, R^1.1 и R^1.2 обозначают водород; R²¹, R²² и R²³ обозначают водород; R²⁴ обозначает водород; R⁴ обозначает -CN.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН₂-О-; R^1.2 обозначает водород и R¹ и R^1.1 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, (С₁-С₆)алкил, галоид(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, (С₁-С₆)алкоксигруппу или галоид(С₁-С₆)алкоксигруппу; R²¹, R²² и R²³ обозначают водород; R²⁴ обозначает водород; R⁴ обозначает -NHR⁶, где R⁶ обозначает -СО-Н, -СО-(С₁-С₆)алкил, -СО-галоид(С₁-С₃)алкил, -CO-O-(C₁-С₃)алкил, -CO-NH₂ или -SO₂-(С₁-С₆)алкил.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН₂-О-; R^1.1 и R^1.2 обозначают водород и R¹ обозначает галоид, (С₁-С₆)алкил, галоид(C₁-С₆)алкил, цианогруппу, (С₁-С₆)алкоксигруппу или галоид(С₁-С₆)алкоксигруппу; R²¹, R²² и R²³ обозначают водород; R²⁴ обозначает водород; R⁴ обозначает -NHR⁶, где R⁶ обозначает -СО-Н, -СО-(С₁-С₆)алкил, -СО-галоид(С₁-С₃)алкил, -СО-O-(С₁-С₃)алкил, -CO-NH₂ или -SO₂-(С₁-С₆)алкил.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН₂-О-; R¹, R^1.1 и R^1.2 обозначают водород; R²¹, R²² и R²³ обозначают водород; R²⁴ обозначает водород; R⁴ обозначает -NHR⁶, где R⁶ обозначает -СО-Н, -CO-(C₁-С₆)алкил, -СО-галоид(С₁-С₃)алкил, -СО-O-(С₁-С₃)алкил, -CO-NH₂ или -SO₂-(C₁-С₆)алкил.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН₂-О-; R^1.1 и R^1.2 обозначают водород и R¹ обозначает галоид; R²¹, R²² и R²³ обозначают водород; R²⁴ обозначает водород; R⁴ обозначает -NHR⁶, где R⁶ обозначает -СО-(С₁-С₆)алкил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектами являются соединения формулы I, в которых X-Y обозначает -СН₂-O-; R^1.1, R^1.2, R²¹, R²², R²³ и R²⁴ обозначают водород; R¹ обозначает галоид; R⁴ обозначает -NHR⁶, где R⁶ обозначает -СО-метил.

Примеры соединений формулы I включают соединения, выбранные среди нижеследующих:

(RS)-1-(4-бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-карбонитрил,

метиламид (RS)-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты,

амид (RS)-1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты,

амид (RS)-1-[4-(4-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты,

метиламид (RS)-1-[4-(4-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты,

амид (RS)-2-оксо-1-[4-(4-трифторметилбензилокси)фенил]пирролидин-3-карбоновой кислоты,

метиламид (RS)-2-оксо-1-[4-(4-трифторметилбензилокси)фенил]пирролидин-3-карбоновой кислоты,

(S)-N-[1-(4-бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]ацетамид,

(S)-N-[1-(4-бензилоксифенил)-2-оксопирролидин-3-ил]метансульфонамид,

(S)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}ацетамид,

(R)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}ацетамид,

(R)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}метансульфонамид,

(S)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}метансульфонамид,

метиловый эфир (S)-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}-карбаминовой кислоты,

(R)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}формамид,

(S)-N-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}формамид,

(R)-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}мочевина,

(S)-{1-[4-(3-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}мочевина,

(S)-N-{1-(S)-[4-(4-фторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}ацетамид,

(S)-N-{1-(S)-[4-(2,6-дифторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}ацетамид и

(S)-N-{1-[4-(3,4-дифторбензилокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}ацетамид.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения соединений формулы I, в которых

(a) R⁴ обозначает CONHR⁵.

Способ состоит во введении соединения формулы II

в котором R¹, R^1.1, R^1.2, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R³, Х и Y принимают указанные выше значения, а R* обозначает водород или (С₁-С₆)алкил, в реакцию с амином формулы H₂N-R⁵, в котором R⁵ принимает указанные выше значения;

(б) R⁴ обозначает CN.

Способ состоит во введении соединения формулы III

в котором R¹, R^1.1, R^1.2, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R³, Х и Y принимают указанные выше значения, a Hal обозначает галоид, в реакцию с солью цианида, или

(в) R⁴ обозначает NHR⁶.

Способ состоит во введении соединения формулы IV

в котором R¹, R^1.1, R^1.2, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R³, Х и Y принимают указанные выше значения, в реакцию с ацилирующим агентом формулы Z-СО-(С₁-С₆)алкил, Z-СО-галоид(С₁-С₃)алкил Z-СО-O-(C₁-С₃)алкил или Z-SO₂-(С₁-С₃)алкил, в котором Z является активирующей группой, например галоидом или ангидридом, или с изоцианатом.

Соединения общей формулы I* могут быть получены путем введения соединения формулы II*

в котором R¹, R²¹, R²², R²³, R²⁴ и n принимают указанные выше значения, в реакцию с амином формулы H₂N-R⁵, в котором R⁵ принимает указанные выше значения, с получением соединения формулы Iа*

или, альтернативно, путем восстановления соединения формулы II* до соответствующего спирта формулы III*

и введения этого соединения в реакцию с солью цианида с получением соединения формулы Iб*

или, альтернативно, путем введения соединения формулы IV*

в котором Х обозначает галоид, в реакцию с солью цианида с получением соединения формулы Iв*

или, альтернативно, путем введения соединения формулы V*

в реакцию с ацилирующим агентом формулы Y-СО-(С₁-С₆)алкил или Y'-SO₂-(С₁-С₆)алкил, в котором Y и Y' обозначают активирующую группу, например галоид, с получением соединения формулы Iг*

в котором R⁶ принимает указанные выше значения.

Согласно настоящему изобретению на схеме 1 представлены примеры путей получения соединений формулы I, причем все они исходят из соединения формулы V. Реакция соединения формулы V с соединением формулы VI [Ikuta и др., J. Med. Chem., т.30, с.1995 (1987)], приводящая к промежуточному соединению формулы IIIa, может быть осуществлена в инертных растворителях, таких как хлористый метилен, этилацетат или простые эфиры, в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат, при температуре в диапазоне от 0 до 25°С. Циклизация промежуточного 2,4-дигалоид-N-ацильного производного, приводящая к пирролидону IIIa, может быть осуществлена под действием оснований, таких как гидроксид натрия или калия, в инертных растворителях, таких как хлористый метилен или простые эфиры при температуре от 0 до 25°С. Промежуточные соединения II, в которых R* обозначает водород, т.е. соединения формулы IIа, получают путем введения соединения формулы V в реакцию с 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8-дионом, как это описано Danishefsky и др. [J. Amer. Chem. Soc., т.97, с.3239 (1975)].

Другой метод получения соединений формулы I включает реакции кросс-сочетания арилстаннанов [Lam и др., Tetrahedron Lett., т.43, с.3091 (2002)], арилборонатов [Lam и др., Synlett, т.5, с.674 (2000); Chan и др., Tetrahedron Lett., т.39, с.2933 (1998)] или арилгалогенидов [Buchwald и др., J. Amer. Chem. Soc., т.118, с.7215 (1996)] с соответствующими пирролидонами (схема 2).

где LG обозначает галоид, например хлор, бром или иод, или SnR₃ или В(ОН)₂.

Согласно настоящему изобретению возможный путь получения соединений общей формулы V, в которых -X-Y- обозначает -CH₂-O-, т.е. соединений формулы Va, представлен на схеме 3. Промежуточные соединения формулы XII могут быть получены путем нуклеофильного замещения ароматических нитросоединений формулы XI, содержащих уходящие группы в пара-положении, бензиловыми спиртами формулы X. Уходящими группами в пара-положении могут быть, например, галоиды (фтор, хлор, бром, иод), тозилаты, мезилаты или трифлаты. Данные реакции замещения могут быть проведены без растворителя или в инертных растворителях, таких как, например, толуол или ксилол. Предпочтительная температура реакции находится в диапазоне от 50 до 150°С. Альтернативно, соединения формулы XII могут быть получены путем синтеза простых эфиров по Вильямсону исходя из n-нитрофенолов формулы XIV и бензилгалогенидов, тозилатов, мезилатов или трифлатов формулы XIII. Используемыми при этом основаниями могут быть, например, алкоголяты или карбонаты (карбонат натрия, калия или цезия). Примеры растворителей включают низшие спирты, ацетонитрил или низшие кетоны при температуре в диапазоне от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником. Другим подходом является конденсация по Мицунобу бензиловых спиртов с n-нитрофенолами формулы XIV. Реакцию, как обычно, проводят в инертных растворителях, таких как, например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран (ТГФ), используя диалкилазодикарбоксилаты в присутствии фосфинов (например, трибутил- или трифенилфосфина).

Ключевые промежуточные соединения формулы XII восстанавливают до аминосоединений формулы Va путем каталитического гидрирования, такого как, например, гидрирование при использовании в качестве катализатора платины на угле в низших спиртах, этилацетате или тетрагидрофуране. Альтернативным способом является восстановление нитрогруппы металлами, такими как железо, олово или цинк, в кислой среде, такой как разбавленная соляная кислота или уксусная кислота. Металлы также могут быть заменены солями металлов, такими как, например, хлорид олова(II).

где LG обозначает уходящую группу, например галоид и OTf или ОН (в случае конденсации по Мицунобу).

Согласно настоящему изобретению возможный путь получения промежуточных соединений формулы Vб (в которых -X-Y- обозначает -СН=СН-) и Vв (в которых -X-Y- обозначает -СН₂-СН₂-) представлен на схеме 4. Промежуточные соединения формулы XVII могут быть получены по реакции олефинизации необязательно замещенных ароматических альдегидов формулы XV диалкил(4-нитробензил)фосфонатами формулы XVI в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия, приводящей к соответствующим нитроолефинам формулы XVII.

Ключевые промежуточные соединения формулы XVII могут быть селективно восстановлены до аминоолефинов формулы Vб путем каталитического гидрирования, такого как, например, гидрирование при использовании в качестве катализатора платины на угле в низших спиртах, этилацетате или тетрагидрофуране в качестве растворителя или с помощью металлов или солей металлов, таких как, например, хлорид олова(II). Аминопроизводные формулы Vв могут быть получены непосредственно из нитропроизводных формулы XVII или аминоолефинов формулы Vб, путем гидрирования с использованием палладия на угле в качестве катализатора и низших спиртов, этилацетата или тетрагидрофурана в качестве растворителя.

Промежуточные соединения II могут быть преобразованы в соединения формулы I с помощью стандартных способов. Кислоты II активируют через хлорангидриды кислот (тионилхлорид или оксалилхлорид) или с помощью N,N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC), или гидрохлорида N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) и т.д., после чего вводят в реакцию присоединения с амином R⁵-NH₂. Альтернативно, соответствующие сложные алкиловые эфиры могут быть преобразованы в промежуточные соединения II путем аминолиза с помощью аминов формулы R⁵-NH₂.

Промежуточные соединения III могут быть преобразованы в целевые соединения I, в которых R⁴ обозначает CN, т.е. в соединения формулы Iб, путем реакции с цианидом натрия или калия в растворителях, подобных N,N-диметилформамиду, ацетону или ацетонитрилу, при температуре в диапазоне от 20 до 140°С. Для ускорения реакции могут быть добавлены каталитические количества иодида натрия или калия (схема 5).

Соединения формулы IV могут быть получены исходя из производных кислот формулы II путем нуклеофильных миграций от атома углерода к атому азота, таких как, например, перегруппировка Гофмана или Курциуса, через стадию образования соответствующего изоцианата и его обработку подходящими спиртами, в результате чего образуется защищенная аминогруппа, с помощью известных из литературы способов (схема 6). Для обработки образующегося на промежуточной стадии изоцианата выбирают спирты, которые приводят к типичным карбаматам, используемым в качестве защитных групп для аминогруппы, таким как, например, трет-бутоксикарбонильная, бензилоксикарбонильная или флуоренилметоксикарбонильная группы. Снятие защиты с аминогрупп производят согласно хорошо известным из литературы методикам. Дальнейшее преобразование в соединения формулы I может быть осуществлено с помощью стандартных методик, таких как, например, реакции с активированными ацильными производными, например ацилгалогенидами или ангидридами, или реакций конденсации кислоты с использованием, например карбодиимидов в качестве конденсирующих агентов, или с помощью изоцианатов.

Для получения энантиомерно чистых производных формулы IV может быть применен альтернативный подход (схема 7). Методика в основном соответствует условиям, описанным Freidinger и др. [J. Org. Chem., т.47, сс.104-109 (1982)], где производное анилина формулы V ацилируют защищенным по атому азота производным метионина в рацемической или оптически активной форме в стандартных для реакций конденсации условиях с целью получения соединений формулы XIX. Метилирование с помощью метилиодида или солей триметилсульфония или триметилсульфоксония с обработкой полученной в результате соли диметилсульфония посредством основания, такого как, например, гидрид натрия или бис(триметилсилил)амид лития или калия, в инертных в данных условиях растворителях, например ТГФ, хлористом метилене или N,N-диметилформамиде, приводит к образованию циклического защищенного по атому азота продукта формулы XX. Другой вариант данного способа циклизации описан в европейском патенте ЕР 985665, который относится к способу получения 3-амино-2-оксопирролидинов.

В соединениях формулы I или XX, в которых -X-Y- обозначает -СН₂-О-, необязательно замещенный бензильный остаток может выступать в качестве промежуточной группы, которая может быть расщеплена путем гидрогенолиза. Получаемые в результате фенолы Id и ХХа могут быть снова подвергнуты алкилированию с использованием другой бензильной группы в упомянутых выше условиях. Как известно специалистам в данной области, этот процесс возможен только при том условии, что R⁶ и PG (защитная группа) являются группами, устойчивыми в упомянутых выше условиях реакции по отношению к гидрогенолизу и реакции алкилирования.

Соединения общей формулы I могут также существовать в чистой оптической форме. Существует возможность начать синтез исходя из энантиомерно чистых соединений из хирального пула, таких как, например, (R)- или (S)-метионин. В других случаях разделение на энантиомеры может быть осуществлено с помощью общепринятых способов или предпочтительно на ранней стадии синтеза исходя из соединений формулы II путем образования соли с оптически активным амином, таким как, например, (+)- или (-)-1-фенилэтиламин, и разделения диастереомерных солей путем фракционной кристаллизации или предпочтительно путем образования производного с хиральным вспомогательным соединением, таким как, например, (+)- или (-)-2-бутанол, (+)- или (-)-1-фенилэтанол или (+)- или (-)-ментол, и разделения диастереомерных продуктов с помощью хроматографии и/или кристаллизации с последующим разрывом связи со вспомогательным хиральным соединением. Определение абсолютной конфигурации получаемого производного пирролидинона можно осуществить посредством анализа чистых диастереомерных солей и производных общепринятыми спектроскопическими методами, среди которых наиболее подходящим