Амидное производное

Амидное производное

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение касается нового амидного производного, полезного в качестве фармацевтического средства, в частности, для профилактики и терапевтического лечения заболеваний, в которые вовлечен герпесвирус.

ОБОСНОВАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Вирусы, принадлежащие к семейству Herpesviridae, вызывают различные заболевания у человека и животных. Например, известно, что вирус ветряной оспы (VZV) вызывает ветряную оспу и опоясывающий герпес, а вирусы простого герпеса типа 1 и 2 (HSV-1 и HSV-2) вызывают инфекции, такие как губной герпес, генитальный герпес и т.д., соответственно. Кроме того, в последние годы были выявлены инфекционные заболевания, вызываемые герпесвирусами, такими как цитомегаловирус (CMV), вирус EB (вирус Эпштейна-Барра; EBV), герпесвирусы человека 6, 7 и 8, и проч.

В настоящее время в качестве лекарственных средств против герпесвирусов, таких как VZV и HSV, используют фармацевтические лекарственные средства ряда нуклеиновых кислот, такие как ацикловир (ACV), и соответствующие пролекарства, например валацикловир (VCV), фанцикловир (FCV) и проч. Эти фармацевтические лекарственные средства ряда нуклеиновых кислот монофосфорилируются до нуклеозидмонофосфатов под действием вирусной тимидинкиназы, кодируемой VZV или HSV, и впоследствии превращаются в трифосфатные соединения под действием клеточных ферментов. Наконец, трифосфорилированные нуклеозидные аналоги включаются во время репликации вирусных геномов в ДНК-полимеразу герпесвируса, подавляя реакцию удлинения вирусных ДНК-цепей. Поскольку реакционный механизм существующих антигерпесвирусных средств основан на эффекте "конкурентного ингибирования" в отношении дезоксинуклеозидтрифосфата, как указано выше, эти лекарственные средства необходимо применять при высоких концентрациях для обеспечения проявления антивирусной активности. На самом деле, эти антигерпесвирусные лекарственные средства ряда нуклеиновых кислот клинически вводят при высокой дозе, составляющей от нескольких сотен мг до нескольких грамм в день. Поскольку такие лекарственные средства ряда нуклеиновых кислот легко включаются в геномную ДНК хозяина посредством ДНК-полимеразы хозяина, в дальнейшем вызывает опасения их мутагенность.

С другой стороны, недавно поступили сообщения о некоторых фармацевтических лекарственных средствах ряда не нуклеиновых кислот, обладающих антигерпесвирусной активностью. Например, описано амидное или сульфонамидное производное, блокирующее ферментный комплекс HSV-геликаза - праймаза, проявляющее анти-HSV-1-активность и анти-CMV-активность, представленное следующей формулой (G), где атом N замещен тиазолилфенилкарбамоилметильной группой или тому подобным (патентная ссылка 1). Однако отсутствует информация, в частности, относительно анти-VZV-активности этих соединений.

(в формуле, R означает водород, низший алкил, амино, низший алкиламино или тому подобное; R² означает водород или низший алкил; Q может отсутствовать, но когда присутствует, Q означает метилен; R³ означает водород, низший алкил или тому подобное; R⁴ означает незамещенный или замещенный фенил(низший)алкил, 1-инданил, 2-инданил, (низший циклоалкил)-(низший алкил), (Het)-(низший алкил) или тому подобное; R⁵ означает фенилсульфонил, 1- или 2-нафтилсульфонил, (Het)-сульфонил, (незамещенный или замещенный фенил)-Y-(CH₂)_nC(O), (Het)-(CH₂)_nC(O) или тому подобное, где Y означает O или S и n равно 0, 1 или 2; смотри подробнее ссылку.)

Кроме того, описано амидное или сульфонамидное производное, обладающее анти-HSV-1-активностью и анти-CMV-активностью, представленное следующей формулой (H), где атом азота замещен тиазолилфенилкарбамоилметильной группой (патентная ссылка 2). Однако отсутствует информация, в частности, относительно анти-VZV-активности этих соединений.

(в формуле, R¹ означает NH₂; R² означает H; R³ означает H; R⁴ означает CH₂Ph, CH₂-(4-пиридил), CH₂-циклогексил или тому подобное и R⁵ означает CO-(замещенный фенил), CO-(незамещенный или замещенный гетероцикл) или тому подобное; смотри подробнее ссылку.)

Ранее, настоящими заявителями обнаружено амидное соединение, замещенное тиазолилфенилкарбамоилметильной группой и обладающее подходящей анти-VZV-активностью, представленное следующей формулой, где атом азота амидной группы замещен непосредственно ароматической арильной группой или гетероарильной группой, или соответствующей солью. На основании этого авторами подана патентная заявка (патентная ссылка 3).

(в формуле, R¹ и R² означают - H, -низший алкил, -NRaRb или тому подобное; A означает -арил, который может иметь заместитель (заместители), -гетероарил, который может иметь заместитель (заместители), или тому подобное; R³ означает -арил, который может иметь заместитель (заместители), -гетероцикл, который может иметь заместитель (заместители), или тому подобное; X означает CO или SO₂; смотри подробнее публикацию).

[Ссылка на патент 1] текст международной публикации WO 97/24343

[Ссылка на патент 2] текст международной публикации WO 00/29399

[Ссылка на патент 3] текст международной публикации WO 02/38554

Все же, весьма желательно получить антигерпесвирусное лекарственное средство с удовлетворительной антигерпесвирусной активностью, относящееся к ряду не нуклеиновых кислот, исключительно безопасное при низкой дозе и пригодное для перорального применения.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заявителями проведены интенсивные исследования в отношении соединения, обладающего антигерпесвирусным действием. В результате, заявителями обнаружено, что, неожиданно, новое амидное производное, представленное следующей общей формулой (I), где группа 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 4-оксазолил, 1,2,3-триазол-2-ил или 2-пиридил введена в качестве Z в циклическую структуру вместо общепринятого амино-замещенного тиазольного цикла, обладает превосходной антигерпесвирусной активностью. Таким образом, цель изобретения была достигнута. По сравнению с общепринятыми антигерпесвирусными лекарственными средствами соединение по изобретению характеризуется великолепной фармакокинетикой в биологических организмах и проявляет превосходную антивирусную активность при пероральном введении даже при низкой дозе. Кроме того, соединение по изобретению меньше вызывает опасений в отношении мутагенности и характеризуется высокими показателями профиля безопасности в отличие от фармацевтических средств ряда нуклеиновых кислот.

Другими словами, изобретение касается нового амидного производного, представленного приведенной ниже общей формулой (I), или соответствующей соли.

где в формуле представленные символы имеют следующие значения:

Z: 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 4-оксазолил, 1,2,3-триазол-2-ил или 2-пиридил,

A: арил, который может иметь заместитель (заместители), гетероарил, который может иметь заместитель (заместители), арильная группа, конденсированная с насыщенным углеводородным циклом, которая может иметь заместитель (заместители) или арильная группа, конденсированная с насыщенным гетероциклическим циклом, которая может иметь заместитель (заместители), при условии, что арильная группа, конденсированная с насыщенным углеводородным циклом, или арильная группа, конденсированная с насыщенным гетероциклическим циклом, связана с атомом азота через атом углерода в ароматическом цикле,

X: CO или SO₂,

R³: алкил, который может иметь заместитель (заместители), алкенил, который может иметь заместитель (заместители), алкинил, который может иметь заместитель (заместители), циклоалкил, который может иметь заместитель (заместители), циклоалкенил, который может иметь заместитель (заместители), арил, который может иметь заместитель (заместители), или гетероциклическая группа, которая может иметь заместитель (заместители), либо NRaRb,

Ra и Rb: которые являются одинаковыми или отличными друг от друга, означают H, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O, или низшую алкиленарильную группу; те же значения применимы и далее.

Далее, изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей амидное производное, представленное общей формулой (I), и фармацевтически приемлемый носитель, более конкретно, антигерпесвирусного лекарственного средства, а также терапевтического способа лечения заболеваний, в которые вовлечен герпесвирус.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Амидное производное общей формулы (I) определено ниже.

Термин "низший" в данном описании означает линейную или разветвленную углеводородную цепь с 1-4 атомами углерода. Примеры "низших алкильных" групп предпочтительно включают алкильную группу с 1-4 атомами углерода, в особенности предпочтительно метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную и третбутильную группу. Примеры "низших алкенильных" групп предпочтительно включают алкенильную группу с 2-5 атомами углерода, в особенности предпочтительно такую группу, как винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и 3-бутенил. Примеры "низших алкинильных" групп предпочтительно включают алкинильную группу с 2-5 атомами углерода, в особенности предпочтительно такую группу, как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил и 1-метил-2-пропинил. Кроме того, примеры "низших алкиленовых" групп предпочтительно включают алкиленовую группу с 1-3 атомами углерода, в особенности предпочтительно такую группу, как метилен, этилен, триметилен, пропилен и диметилметилен.

Примеры "алкильных" групп предпочтительно включают линейную или разветвленную алкильную группу с 1-10 атомами углерода, в особенности предпочтительно такую группу, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 2,2-диэтилпропил, н-октил и н-децил. Примеры "алкенильных" и "алкинильных" групп предпочтительно включают линейную или разветвленную группу с 2-10 атомами углерода.

"Арильные" группы означают ароматические углеводородные циклические группы, предпочтительно арильную группу с 6-14 атомами углерода, более предпочтительно фенильную и нафтильную группу.

Примеры "циклоалкильных" групп включают циклоалкильную группу с 3-10 атомами углерода, которые могут образовывать поперечные связи, предпочтительно такую группу, как циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и адамантил. Примеры "циклоалкенильных" групп предпочтительно включают циклоалкенильную группу с 3-10 атомами углерода, в особенности предпочтительно такую группу, как циклопентенил и циклогексенил. Примеры "арильных групп, конденсированных с насыщенным углеводородным циклом" предпочтительно включают конденсированную циклическую группу из бензольного цикла или нафталинового цикла и C₅-₆-насыщенного углеводородного цикла, предпочтительно такую группу, как инданил и тетрагидронафтил.

Примеры "гетероциклической группы" включают насыщенную или ненасыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу с 1-4 гетероатомами, выбираемыми из N, S и О, которая может представлять собой моноциклическое кольцо либо может образовывать бициклическое или трициклическое конденсированное кольцо посредством конденсации с гетероциклом (циклами) или углеводородным циклом (циклами). Гетероциклические группы предпочтительно означают "гетероарил", "5-8-членную насыщенную гетероциклическую группу" и "арил, конденсированный с насыщенным гетероциклическим циклом".

"Гетероарил" предпочтительно включает 5-6-членную моноциклическую гетероарильную группу с 1-4 гетероатомами, выбираемыми из N, S и О, и бициклическую или трициклическую гетероарильную группу, образованную путем конденсации моноциклической гетероарильной группы с бензольным или гетероарильным циклом (циклами). Примеры моноциклической гетероарильной группы предпочтительно включают такую группу, как фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил и триазинил, и примеры бициклических или трициклических гетероарильных групп предпочтительно включают такую группу, как бензофуранил, бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензодиоксолил, имидазопиридил, индолидинил, карбазолил, дибензофуранил и дибензотиенил.

"5-8-членная насыщенная гетероциклическая группа" представляет собой 5-8-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-4 гетероатомами, выбираемыми из N, S и О, и может содержать поперечные связи. Примеры такой группы предпочтительно включают тетрагидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, тиепанил, тиоканил, тиабицикло[3.1.0]гексанил, пергидро-1,3-тиазинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперадинил, азепанил, диазепанил, пиперидинил, морфолинил и тиоморфолинил. Более предпочтительными примерами являются 5-7-членные гетероциклические группы. Кроме того, примерами "азотсодержащей насыщенной гетероциклической группы" являются группы, из числа вышеуказанной "5-8-членной насыщенной гетероциклической группы", содержащие, по меньшей мере, один атом азота в цикле. Примеры таких групп предпочтительно включают пиперидино, морфолино, 1-пиперадинил и 1-пирролидинил.

"Арильные группы, конденсированные с насыщенным гетероциклическим циклом" включают конденсированные циклические группы, образованные путем конденсации 5-8-членного насыщенного гетероциклического цикла с бензольным циклом или нафталиновым циклом. Предпочтительные примеры указанных арильных групп включают 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксадинил, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензотиадинил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, хроманил, изохроманил, 3,4-дигидро-2H-1-бензотиопиранил, 3,4-дигидро-1H-2-бензотиопиранил, индолинил, изоиндолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил.

Когда цикл A означает "арил, конденсированный с насыщенным углеводородным циклом" или "арил, конденсированный с насыщенным гетероциклическим циклом", указанный заместитель связан с атомом азота амидной группы через атом углерода в ароматическом цикле.

Согласно изобретению примеры атомов "галогена" включают атомы F, Cl, Br и I. "Галогензамещенные низшие алкильные" группы означают вышеуказанные низшие алкильные группы, замещенные одним или более указанными атомами галогенов, предпочтительно CF₃.

Заместители для "алкильной группы, которая может иметь заместитель (заместители)", "алкенильной группы, которая может иметь заместитель (заместители)" и "алкинильной группы, которая может иметь заместитель (заместители)" преимущественно представляют собой 1-4 заместителя, выбираемых из следующей группы С.

Группа C: циклоалкил, циклоалкенил, арил, NRaRb, NRc-NRaRb, (азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, которая может иметь заместитель (заместители), выбираемые из таких групп, как низший алкил, низший алкилен-COORa и NRaRb), NRc-(азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, которая может иметь заместитель (заместители), выбираемые из таких групп, как низший алкил, низший алкилен-COORa и NRaRb), NRc-низший алкилен-ORa, NRc-низший алкилен-NRaRb, NRc-низший алкилен-(азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, которая может иметь заместитель (заместители), выбираемые из таких групп, как низший алкил, низший алкилен-COORa и NRaRb), O-низший алкилен-NRaRb, O-низший алкилен-(азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, которая может иметь заместитель (заместители), выбираемые из таких групп, как низший алкил, низший алкилен-COORa и NRaRb), O-низший алкилен-ORa, O-низший алкил-COORa, COORa, атомы галогена, CORa, NO₂, CN, ORa, O-(галогензамещенный низший алкил), SRa, SORa, SO₂Ra, CO-NRaRb, CO-(азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, которая может иметь заместитель (заместители), выбираемые из таких групп, как низший алкил, низший алкилен-COORa и NRaRb), NRa-CORb, SO₂NraRb и =О(оксо) группа (где Ra и Rb принимают вышеуказанные значения и Re означает H или низшую алкильную группу).

Заместители для "циклоалкильной группы, которая может иметь заместитель (заместители)", "циклоалкенильной группы, которая может иметь заместитель (заместители)", "арильной группы, которая может иметь заместитель (заместители)", "гетероарильной группы, которая может иметь заместитель (заместители)", "арила, конденсированного с насыщенным углеводородным циклом, который может иметь заместитель (заместители)", "арила, конденсированного с насыщенным гетероциклическим циклом, который может иметь заместитель (заместители)" и "гетероциклической группы, которая может иметь заместитель (заместители)" преимущественно представляют собой 1-5 заместителей, выбираемых из следующей группы D.

Группа D: [низшая алкильная группа, которая может иметь 1-3 заместителя, выбираемых из таких групп, как ORa, SRa, CN, COORa, CONRa, NRaRb и (азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, которая может иметь заместитель (заместители), выбираемые из таких групп, как низший алкил, низший алкилен-COORa и NRaRb)], низший алкенил, низший алкинил, галогензамещенный низший алкил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и заместители, относящиеся к вышеуказанной группе C.

Более предпочтительными заместителями из указанных выше являются 1-5 групп, выбираемых из приведенной ниже группы D1.

Группа D1: низший алкил, фенил, галогензамещенный низший алкил, COOH, COO-низший алкил, CO-низший алкил, атомы галогена, NO₂, CN, OH, низший алкилен-OH, низший алкилен-O-низший алкил, О-низший алкил, О-галогензамещенный низший алкил, О-низший алкилен-OH, О-низший алкилен-O-низший алкил, О-низший алкилен-COOH, О-низший алкилен-COO-низший алкил, О-низший алкилен-NH₂, O-низший алкилен-NH-низший алкил, O-низший алкилен-N(низший алкил)₂, О-низший алкилен-(азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, которая может быть замещена низшей алкильной группой (группами)), O-фенил, O-низший алкилен-фенил, NH₂, NH-низший алкил, NH-низший алкилен-OH, NH-низший алкилен-O-низший алкил, NH-низший алкилен-NH₂, NH-низший алкилен-NH-низший алкил, NH-низший алкилен-N(низший алкил)₂, NH-низший алкилен-(азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, которая может быть замещена низшей алкильной группой (группами)), N(низший алкил)₂, (азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, которая может иметь заместитель (заместители), выбираемые из таких групп, как низший алкил и низший алкилен-COORa), NHCO-низший алкил, N(низший алкил)CO-низший алкил, CONH₂, CONH-низший алкил, CON(низший алкил)₂, =О(оксо), SH, S-низший алкил, SO-низший алкил и SO₂-низший алкил.

В соединении, имеющем насыщенный гетероциклический цикл, содержащий атом серы, атом серы цикла может образовывать оксид (SO) или диоксид (SO₂).

Предпочтительные соединения, относящиеся к соединению (I) по изобретению, представлены ниже.

(1) Соединения, где A означает арил, который может иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы D, гетероарил, который может иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы D, арил, конденсированный с насыщенным углеводородным циклом, который может иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы D или арильную группу, конденсированную с насыщенным гетероциклическим циклом, которая может иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы D; и R³ означает циклоалкил, который может иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы D, циклоалкенил, который может иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы D, арил, который может иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы D, арил, конденсированный с насыщенным гетероциклическим циклом, который может иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы D, гетероарил, который может иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы D, или 5-8-членную моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, которая может иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы D.

(2) Соединения, где X означает CO.

(3) Соединения, где A означает арильную группу, выбираемую из фенильной и нафтильной группы; гетероарильную группу, выбираемую из группы, включающей пиридил, пиримидинил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, имидазопиридил и индолидинил; арильную группу, конденсированную с насыщенным углеводородным циклом, выбираемую из группы, включающей 4-инданил, 5-инданил, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил и 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил; или арильную группу, конденсированную с насыщенным гетероциклическим циклом, выбираемую из группы, включающей 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксадинил, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензотиадинил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, хроманил, изохроманил, 3,4-дигидро-2H-1-бензотиопиранил, 3,4-дигидро-1H-2-бензотиопиранил, индолинил, изоиндолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил; каждая из групп, включающих арил, гетероарил, арил, конденсированный с насыщенным углеводородным циклом, арил, конденсированный с насыщенным гетероциклическим циклом, может иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы D1; R³ означает циклоалкил, выбираемый из группы, включающей циклопентил, циклогексил и циклогептил, циклоалкенил, выбираемый из группы, включающей циклопентенил и циклогексенил, арил, выбираемый из группы, включающей фенил и нафтил, арил, конденсированный с насыщенным гетероциклическим циклом, выбираемый из группы, включающей 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 3,4-дигидро-2H-1-бензотиопиранил и 3,4-дигидро-1H-2-бензотиопиранил, гетероарил, выбираемый из группы, включающей пиридил, пиримидинил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, имидазопиридил и индолидинил, или 5-8-членную насыщенную гетероциклическую группу, выбираемую из группы, включающей тетрагидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, тиепанил, тиоканил, тиабицикло[3.1.0]гексанил, пергидро-1,3-тиазинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперадинил, азепанил, диазепанил, пиперидинил, морфолинил и тиоморфолинил, каждая из групп, включающих циклоалкил, циклоалкенил, арил, арил, конденсированный с насыщенным гетероциклическим циклом, гетероарил и 5-8-членную насыщенную гетероциклическую группу, может иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы D1 и атом серы цикла может образовывать оксид или диоксид.

(4) Соединения, где A означает группу, выбираемую из группы, включающей фенил, пиридил, бензотиазолил, индазолил, 5-инданил, 1,3-бензодиоксолил и индолинил, каждая из указанных групп может иметь 1-3 заместителя, выбираемых из группы, включающей низший алкил, низший алкилен-O-низший алкил, CF₃, атомы галогена, CO-низший алкил, OH, O-низший алкил, CN, OCF₃, O-низший алкилен-OH, O-низший алкилен-O-низший алкил, NH₂, NH-низший алкил, N(низший алкил)₂, NH-низший алкилен-OH, NH-низший алкилен-O-низший алкил и O-низший алкилен-фенил; и R³ означает группу, выбираемую из группы, включающей циклогексил, фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, тиабицикло[3.1.0]гексанил, тетрагидро-2H-пиранил, тиоморфолинил, тетрагидро-2H-тиопиранил и пергидро-1,3-тиазинил, все указанные группы могут быть замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, включающей атомы галогена, CN, =О, OH, O-низший алкил, низший алкилен-OH и CONH₂, и атом серы цикла может образовывать оксид или диоксид.

(5) Соединения, где A означает группу, выбираемую из группы, включающей фенил, бензотиазолил, индолинил, 5-инданил и 1,3-бензодиоксолил, все указанные группы могут иметь 1-3 заместителя, выбираемых из группы, включающей низший алкил, низший алкилен-O-низший алкил, CF₃, атомы галогена, O-низший алкил, CN, O-CF₃, O-низший алкилен-OH, O-низший алкилен-O-низший алкил, NH₂, NH-низший алкилен-OH и NH-низший алкилен-O-низший алкил.

(6) R³ означает группу, выбираемую из группы, включающей циклогексил, фенил, нафтил, бензоксадиазолил, тиабицикло[3.1.0]гексанил, тетрагидро-2H-пиранил, тиоморфолинил, тетрагидро-2H-тиопиранил и пергидро-1,3-тиазинил, который может быть замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, включающей атомы галогена, CN, =О, OH и O-низший алкил, и атом серы цикла может образовывать оксид или диоксид;

(7) Соединения, где Z означает 1,2,3-триазол-2-ильную группу.

(8) Соединения, где Z означает 1,2,4-оксадиазол-3-ильную группу.

(9) Соединения, где Z означает 4-оксазолильную группу.

(10) Соединения, где A означает группу, выбираемую из группы, включающей фенильную и 5-инданильную группу, все указанные группы могут иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы, включающей низший алкил, O-низший алкил и атомы галогена; X означает CO и R³ означает 1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил.

(11) Соединения, где A означает фенил, который замещен метильной группой и может дополнительно иметь 1 или 2 заместителя, выбираемых из группы, включающей метил и атомы галогена.

(12) Соединения, где A означает 5-инданильную группу.

(13) Соединения, выбираемые из группы, включающей

N-(2,6-диметилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;

N-(4-метилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;

N-(3-метилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;

N-(2-метилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;

N-(2,4-диметилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;

N-(3,4-диметилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;

N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;

N-(4-хлор-3-метилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;

N-(3-фтор-4-метилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;

N-(3-фтор-2,4-диметилфенил)-N-(2-{[4-(l,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;

N-(3,5-дифтор-4-метилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;

N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;

N-(2,3-диметилфенил)-N-(2-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;

N-(2,4-диметилфенил)-N-(2-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;

N-(2,6-диметилфенил)-N-(2-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;

N-(4-фтор-2,6-диметилфенил)-N-(2-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;

N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-N-(2-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;

N-(3-фтор-4-метилфенил)-N-(2-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;

N-(4-хлор-3-метилфенил)-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид и

N-(3-фтор-2,4-диметилфенил)-N-(2-{[4-(l,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид.

Соединение по настоящему изобретению может образовывать соль, в зависимости от видов замещающих групп. Соли соединений по настоящему изобретению являются фармацевтически приемлемыми солями. В качестве кислотно-аддитивных солей конкретные примеры таких солей включают соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и проч.; или с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.д. Кроме того, в качестве соли с основанием, примеры таких солей включают соли с неорганическими основаниями, содержащие металлы, такие как натрий, калий, магний, кальций, алюминий и проч., или с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и проч., и соли аммония и тому подобное.

Соединение по изобретению охватывает различные изомеры в зависимости от вида заместителя. Например, когда существуют геометрические изомеры, такие как цис-транс и т.п., и таутомеры, такие как кето-енольные и т.п., настоящее изобретение охватывает эти изомеры как в изолированном виде, так и в виде смесей. Кроме того, соединение по изобретению иногда содержит асимметрический атом углерода, и могут существовать изомеры на основе такого асимметрического углеродного атома. Изобретение охватывает такие изомеры как в изолированном виде, так и в виде смесей. К тому же, в зависимости от структуры соединение по изобретению может образовывать N-оксид. Такие N-оксиды также включены в объем изобретения. Кроме того, включены разнообразные гидраты, сольваты и полиморфные формы. Изобретение также охватывает все соединения, превращающиеся в процессе обмена веществ в живом организме в соединения по изобретению или соответствующие соли, т.е. так называемые пролекарства. Примеры групп, образующих такие пролекарства, включают группы, описанные в Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985), и группы, описанные в "Drug Design", 163-198 в "Pharmaceutical Research and Development", Vol. 7, опубликованном Hirokawa Publishing Co. в 1990.

Ниже представлены типичные способы получения соединения по изобретению.

В следующих способах получения иногда эффективно с точки зрения технологии получения заменять, на стадии исходного материала или промежуточного продукта, определенную функциональную группу, в зависимости от ее типа, соответствующей защитной группой, а именно группой, легко превращающейся в функциональную группу. Впоследствии, защитная группа может быть удалена, при необходимости, что позволяет получить требуемое соединение. Примеры такой функциональной группы включают аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу и тому подобное. Соответствующие защитные группы описаны, например, в Protective Groups in Organic Synthesis, третье издание (T. W. Green and P. G. M. Wuts, eds., 15 JOHN WILLY & SONS, INC.). Такие группы могут быть соответственно применены в зависимости от реакционных условий. Для введения и снятия таких защитных групп могут быть использованы способы, описанные в ссылке.

Первый способ получения

Соединение (I) легко может быть получено осуществлением реакции амидирования при взаимодействии соединения карбоновой кислоты (III) и анилинового производного (II).

Реакция амидирования может быть выполнена общепринятыми способами. Например, можно применить способ, описанный в "Courses in Experimental Chemistry" под редакцией Chemical Society of Japan, четвертое издание (Maruzen), Vol.22, pp.137-173. Предпочтительно взаимодействие осуществляют, превращая соединение карбоновой кислоты (III) в реакционноспособное производное, такое как галоидангидрид (хлорангидрид и т.д.) или ангидрид кислоты, и последующим осуществлением взаимодействия полученного реакционноспособного производного с анилиновым производным (II). В случае применения реакционноспособного производного карбоновой кислоты предпочтительно добавлять основание [неорганическое основание, такое как карбонат калия, гидроксид натрия и проч., или органическое основание, такое как триэтиламин (TEA), диизопропилэтиламин, пиридин и т.д.]. Вдобавок, реакция амидирования может быть проведена осуществлением взаимодействия с карбоновой кислотой в присутствии конденсирующего агента [1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (WSC), 1,1'-карбонилбис-1H-имидазол (CDI) и т.д.]. В этом случае могут быть введены вспомогательные вещества, такие как 1-гидроксибензотриазол (HOBt) и т.д. Реакционная температура может быть соответственно выбрана в зависимости от используемого исходного соединения. Подходящий растворитель включает растворители, инертные к взаимодействию, например ряд ароматических углеводородных растворителей, таких как бензол, толуол и проч.; растворители ряда простых эфиров, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан и проч.; растворители ряда галогенизированных углеводородов, такие как дихлорметан, хлороформ и т.д.; растворители амидного ряда, такие как N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид и т.д.; основные растворители, такие как пиридин и т.д.; и тому подобное. Растворитель соответственно выбирают в зависимости от типа исходного соединения и тому подобного, и может быть использован растворитель как таковой, либо смесь из двух или более растворителей.

Второй способ получения

Соединение (I) получают, подвергая аминосоединение, представленное общей формулой (IV) и соединение карбоновой кислоты или сульфокислоты (V) реакции амидирования или реакции сульфонамидирования.

Амидирование может быть осуществлено тем же способом, что и в первом способе.

Реакция сульфонамидирования может быть проведена по общепринятому способу осуществления взаимодействия аминосоединения (IV) с реакционноспособным производным сульфоновой кислоты соединения (V). Примеры реакционноспособного производного сульфоновой кислоты включают галоидангидриды (хлорангидрид, бромангидрид и т.д.), ангидриды кислот (ангидрид сульфоновой кислоты получают из двух молекул сульфоновой кислоты), азиды кислот и тому подобное. Такое реакцинноспособное производное сульфоновой кислоты может быть получено из соответствующей сульфоновой кислоты с применением общепринятой методики. Когда галоидангидрид используют в качестве реакцинноспособного производного, взаимодействие предпочтительно проводят в присутствии основания (неорганических оснований, таких как гидроксид натрия, гидрид натрия и проч., или органических оснований, таких как пиридин, TEA, диизопропилэтиламин и т.д.). В случае использования такого реакцинноспособного производного, как ангидрид кислоты, азид кислоты и т.д., взаимодействие может быть проведено в отсутствие основания. В некоторых случаях, взаимодействие может быть проведено в присутствии неорганического основания, такого как гидрид натрия и т.д., или органического основания, такого как TEA, пиридин, 2,6-лутидин и т.д. Реакционную температуру соответственно выбирают в зависимости от вида реакционноспособного производного сульфокислоты и тому подобного. В качестве растворителя могут быть использованы инертные к взаимодействию растворители, например, растворители, приведенные в качестве примеров для амидирования по вышеуказанному первому способу.

Вдобавок, в зависимости от типа заместителя, требуемое соединение (I) может быть получено реакцией модификации заместителя, хорошо известной специалистам в данной области. Например, могут быть успешно применены известные взаимодействия, такие как вышеупомянутое амидирование, сульфонамидирование, N-алкилирование, описанные в "Courses in Experimental Chemistry" под редакцией Chemical Society of Japan (Maruzen), и тому подобное. Порядок осуществления взаимодействий может быть изменен в зависимости от требуемого соединения и используемого взаимодействия.

Вышеупомянутые исходные соединения легко могут быть получены использованием известных взаимодействий, например, описанных в "Courses in Experimental Chemistry" под редакцией Chemical Society of Japan (Maruzen), в тексте международной публикации WO 02/38554 и тому подобном. Типичные способы получения исходных соединений описаны ниже.

Способ получения соединения (III)

Способ получения соединения (IV)

(в формуле R означает группу, способную к образованию сложноэфирного остатк