Пиперидиновые производные и способ их получения, применения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
Патент 2336276
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
Пиперидиновые производные и способ их получения, применения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
Иллюстрации
Настоящее изобретение относится к пиперидиновым производным формулы (I), где R представляет собой галоген или С1-4алкил; R1 представляет собой С1-4алкил; R2 или R3 независимо представляют собой водород или С1-4алкил; R4 представляет собой трифторметил или галоген; R5 представляет собой водород, С1-4алкил или С3-7циклоалкил; R6 представляет собой водород, a R7 представляет собой радикал формулы (W), либо R6 представляет собой радикал формулы (W), а R7 представляет собой водород; Х представляет собой СН2, NR5 или О; Y представляет собой азот, a Z представляет собой СН, либо Y представляет собой СН, а Z представляет собой азот; А представляет собой С(O), m равно нулю или целому числу от 1 до 3; n равно целому числу от 1 до 3; а р и q равны целому числу от 1 до 2; или к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам. Настоящее изобретение также относится к способу получения указанных производных, и к их использованию для лечения состояния, опосредуемого тахикининами. 7 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл.
Реферат
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение формулы (I)
где R представляет собой галоген или С1-4алкил;
R1 представляет собой С1-4алкил;
R2 или R3 независимо представляют собой водород или С1-4алкил;
R4 представляет собой трифторметил или галоген;
R5 представляет собой водород, С1-4алкил или С3-7циклоалкил;
R6 представляет собой водород, a R7 представляет собой радикал формулы (W):
либо R6 представляет собой радикал формулы (W), a R7 представляет собой водород;
X представляет собой СН2 или О;
Y представляет собой азот, a Z представляет собой СН, либо Y представляет собой СН, а Z представляет собой азот;
А представляет собой С(O);
m равно нулю или целому числу от 1 до 3;
n равно целому числу от 1 до 3;
р и q независимо равны целому числу от 1 до 2;
или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
2. Соединение по п.1, в котором R6 представляет собой водород, R7 представляет собой радикал формулы (W), Y представляет собой СН, а Z представляет собой азот, либо где R6 представляет собой радикал формулы (W), R7 представляет собой водород, Y представляет собой азот, а Z представляет собой СН.
3. Соединение по любому из пп.1-2, где Х представляет собой СН2.
4. Соединение по любому из пп.1-2, где р равно 1.
5. Соединение по любому из пп.1-2, где каждый R4 независимо представляют собой трифторметильную группу или галоген (например, хлор), а n равно 2.
6. Соединение по любому из пп.1-2, где каждый R независимо представляет собой галоген (например, фтор) или С1-4алкильную (например, метильную) группу, а m равно 0, 1 или 2.
7. Соединение по любому из пп.1-2, где R6 представляет собой водород, R7 представляет собой радикал формулы (W), Y представляет собой СН, а Z представляет собой азот, либо где R6 представляет собой радикал формулы (W), R7 представляет собой водород, Y представляет собой азот, Z представляет собой СН, а Х представляет собой CH2.
8. Соединение по любому из пп.1-2, где R6 представляет собой водород, R7 представляет собой радикал формулы (W), Y представляет собой СН, а Z представляет собой азот, либо где R6 представляет собой радикал формулы (W), R7 представляет собой водород, Y представляет собой азот, Z представляет собой СН, а Х представляет собой СН2; R независимо представляет собой галоген (например, фтор) или С1-4алкильную (например, метильную) группу; R4 представляет собой трифторметильную группу; m равно 1 или 2; n равно 2; а р равно 1.
9. Соединение, выбранное из:
(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламида 2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(S)-(6-оксо-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
[1-(R)-(3,5-бис-трифторметилфенил)этил]метиламида 2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(S)-(6-оксо-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламида 1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(6-оксо-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
и их энантиомеров, диастереомеров, фармацевтически приемлемых солей (например, гидрохлорида, метансульфоната или малеата) и сольватов.
10. [1-(R)-(3,5-бис-трифторметилфенил)этил]метиламида 2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)-4(S)-((8аS)-6-оксо-гексагидропирроло-[1,2-а]пиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
и его аморфные и кристаллические формы и фармацевтически приемлемые соли (например, гидрохлорид или малеат) и сольваты.
11. Малеат [1-(R)-(3,5-бис-трифторметилфенил)этил]-метиламида 2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)-4(S)-((8аS)-6-оксо-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
12. Применение соединения по любому из пп.1-11 для получения лекарственного средства, обладающего антагонистической активностью в отношении NK1 рецепторов.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении NK1 рецепторов, содержащая соединение по любому из пп.1-11 в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и наполнителями.
14. Способ получения соединения или его соли по любому из пп.1-11, включающий взаимодействие соединения формулы (II), где R8 представляет собой =O, a R9 представляет собой водород, либо R8 представляет собой водород, а R9 представляет собой =O
с соединением формулы (III) или его солью в присутствии подходящего восстановителя на основе металла, с последующим осуществлением, если это необходимо или желательно, одной или нескольких из следующих стадий:
(i) удаления любой защитной группы;
(ii) выделения указанного соединения в виде его соли или сольвата;
(iii) разделения соединения формулы (I) или его производного на энантиомеры.