Комбинация ингибитора дипептидилпептидазы iv (dpp iv) и сердечно-сосудистого вещества

Комбинация ингибитора дипептидилпептидазы iv (dpp iv) и сердечно-сосудистого вещества

Реферат

Настоящее изобретение относится к комбинации, как, например, комбинированный препарат или фармацевтическая композиция соответственно, включающей ингибитор дипептидилпептидазы IV (DPP IV) или его фармацевтически приемлемую соль и сердечно-сосудистое вещество (отличающееся от статина) или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение, в частности, относится к комбинации, как, например, комбинированный препарат или фармацевтическая композиция соответственно, включающей ингибитор DPP IV или его фармацевтически приемлемую соль и, как минимум, одно сердечно-сосудистое вещество, т.е. терапевтическое средство, выбранное из группы, включающей

(i) антагонист АТ₁-рецептора или его фармацевтически приемлемую соль,

(ii) ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ) или его фармацевтически приемлемую соль,

(iii) ингибитор ренина или его фармацевтически приемлемую соль,

(iv) блокатор β-адренергического рецептора или его фармацевтически приемлемую соль,

(v) блокатор α-адренергического рецептора или его фармацевтически приемлемую соль,

(vi) блокатор кальциевых каналов или его фармацевтически приемлемую соль,

(vii) ингибитор альдостеронсинтазы или его фармацевтически приемлемую соль,

(viii) антагонист альдостеронового рецептора или его фармацевтически приемлемую соль,

(ix) ингибитор нейтральной эндопептидазы (NEP) или его фармацевтически приемлемую соль,

(х) двойной ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента/нейтральной эндопептидазы (ACE/NEP) или его фармацевтически приемлемую соль,

(xi) антагонист эндотелинового рецептора или его фармацевтически приемлемую соль,

(xii) диуретик или его фармацевтически приемлемую соль.

Термин "как минимум, одно терапевтическое средство" означает, что дополнительно к соединению формулы (I) могут быть прибавлены один или несколько, например два, кроме того, три, активных ингредиента, как определено согласно настоящему изобретению.

Термин "DPP IV", как это используется в контексте, означает дипептидил-пептидазу IV, также известную как CD26. DPP IV, сериновая протеиназа, относящаяся к группе пост-пролин/аланин-расщепляющих аминодипептидаз, специфически удаляет две N-концевые аминокислоты из белков, содержащих пролин или аланин в положении 2. DPP IV может быть применена для регулирования метаболизма глюкозы, поскольку субстраты включают инсулинотропные гормоны, подобный глюкагону пептид-1 (GLP-1) и гастральный ингибирующий пептид (GIP). GLP-1 и GIP активны только в виде своих исходных форм, удаление их двух N-концевых аминокислот инактивирует их.

In vivo введение двух синтетических ингибиторов DPP IV предотвращает разложение GLP-1 и GIP по N-концу, что приводит в результате к более высоким концентрациям этих гормонов в плазме, к повышенной секреции инсулина и, таким образом, к улучшенной толерантности к глюкозе.

Термин "ингибитор DPP IV" предназначается для обозначения молекулы, которая ингибирует ферментативную активность DPP IV и функционально родственных ферментов, например, ингибирование составляет от 1 до 100%, и специально поддерживает действие молекул субстрата, включая, но, не ограничиваясь GLP-1, GIP, пептидом гистидин-метионин, веществом Р, нейропептидом Y и другими молекулами, обычно содержащими остатки аланина или пролина во втором положении концевого амина. Обработка ингибиторами DPP IV продлевает продолжительность действия пептидных субстратов и повышает уровни их интактных неразложенных форм, приводящих к спектру видов биологической активности, относящихся к раскрываемому изобретению.

С этой целью исследуются химические вещества на их способность ингибировать ферментативную активность CD26/DPP IV. Если коротко, активность CD26/DPP IV измеряют in vitro по способности расщеплять синтетический субстрат Gly-Pro-п-нитроанилид (Gly-Pro-pNA). Расщепление Gly-Pro-pNA с помощью DPP IV высвобождает продукт п-нитроанилид (pNA), скорость появления которого прямо пропорциональна активности фермента. Ингибирование ферментативной активности специфическими ингибиторами фермента понижает генерацию pNA. Более сильное взаимодействие между ингибитором и ферментом приводит к более медленной скорости генерации pNA. Таким образом, степень ингибирования скорости накопления pNA является прямым критерием силы ингибирования фермента. Накопление pNA измеряется спектрофотометрически. Константа ингибирования К_i для каждого соединения определяется при инкубировании определенных количеств фермента с несколькими различными концентрациями ингибитора и субстрата.

В контексте настоящего изобретения под термином "ингибитор DPP IV" также подразумеваются его активные метаболиты и пролекарства, как, например, активные метаболиты и пролекарства ингибиторов DPP IV. Активный "метаболит" означает активное производное ингибитора DPP IV, получаемое при преобразовании ингибитора DPP IV в ходе обмена веществ. "Пролекарство" означает соединение, которое либо трансформируется в ходе обмена веществ в ингибитор DPP IV, либо трансформируется в ходе обмена веществ в такой(ие) же метаболит(ы), как ингибитор DPP IV.

Ингибиторы DPP IV известны в данной области. Например, ингибиторы DPP IV в каждом случае раскрываются по родовым и специфическим признакам, например, в международной заявке на патент WO 98/19998, в заявке на патент Германии DE 19616486 А1, в международных заявках на патенты WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 и WO 9967279. В каждом случае, в частности в случаях, касающихся соединений пунктов формулы изобретения и конечных продуктов рабочих примеров, объект в виде конечных продуктов, фармацевтических препаратов и пункты формулы изобретения включены, таким образом, в настоящую заявку в качестве ссылки на эти публикации.

Опубликованная международная заявка на патент WO 9819998 раскрывает N-(N'-замещенный глицил)-2-цианпирролидины, в частности 1-[2-[5-цианпиридин-2-ил]амино]этиламино]ацетил-2-циан-(S)-пирролидин (NVP-DPP728).

Заявка на патент Германии DE 19616486 А1 раскрывает val-pyr, валил-тиазолидид, изолейцил-тиазолидид, изолейцил-пирролидид и соли с фумаровой кислотой изолейцил-тиазолидида и изолейцил-пирролидида.

В опубликованной международной заявке на патент WO 0034241 и в опубликованном патенте US 6110949 раскрываются N-замещенные адамантиламиноацетил-2-цианпирролидины и W(замещенный глицил)-4-цианпирролидины соответственно. Представляющими интерес ингибиторами DPP IV являются, в особенности, те, которые приведены в пунктах формулы изобретения от 1 до 4.

В опубликованной международной заявке на патент WO 9515309 раскрываются 2-цианпирролидинамиды аминокислот в качестве ингибиторов DPP IV. В опубликованной международной заявке на патент WO 9529691 раскрываются пептидильные производные сложных диэфиров α-аминоалкилфосфиновых кислот, в особенности таковых со структурой пролина или с родственными структурами. Представляющими интерес ингибиторами DPP IV являются, в особенности, те, которые приведены в таблицах 1-8.

В международной заявке на патент WO 01/72290 представляющими интерес ингибиторами DPP IV являются, в особенности, те, которые приведены в примере 1 и пунктах формулы изобретения 1, 4 и 6.

В международной заявке на патент WO 01/52825 специально раскрываются (S)-1-{2-[5-цианпиридин-2-ил)амино]этиламиноацетил)-2-цианпирролидин или (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианпирролидин.

В опубликованной международной заявке на патент WO 9310127 раскрываются сложные пролинборные эфиры, полезные в качестве ингибиторов DPP IV. Представляющими интерес ингибиторами DPP IV являются конкретно те, которые перечислены в примерах от 1 до 19.

В опубликованной международной заявке на патент WO 9925719 раскрывается сульфостин, ингибитор DPP-IV, получаемый при культивировании микроорганизма Streptomyces.

В опубликованной международной заявке на патент WO 9938501 раскрываются N-замещенные 4-8-членные гетероциклические кольца. Представляющими интерес ингибиторами DPP IV являются конкретно те, которые перечислены в пунктах формулы изобретения от 15 до 20.

В опубликованной международной заявке на патент WO 9946272 раскрываются фосфорные соединения в качестве ингибиторов DPP IV. Представляющими интерес ингибиторами DPP IV являются конкретно те, которые перечислены в пунктах формулы изобретения от 1 до 23.

Опубликованные международные заявки на патенты WO 9967278 и WO 9967279 раскрывают пролекарства и ингибиторы DPP IV типа А-В-С, где С означает устойчивый, либо неустойчивый ингибитор DPP IV. Любые из веществ, раскрытые в вышеупомянутых патентных документах, включенные в настоящее описание в качестве ссылки, рассматриваются потенциально полезными в качестве ингибиторов DPP IV для использования при осуществлении настоящего изобретения.

Предпочтительными ингибиторами DPP IV являются N-замещенные адамантиламиноацетил-2-цианпирролидины, N-(замещенный глицил)-4-цианпирролидины, N-(N'-замещенный глицил)-2-цианпирролидины, N-аминоацилтиазолидины, N-аминоацилпирролидины, L-алло-изолейцилтиазолидин, L-трео-изолейцилпирролидин и L-алло-изолейцилпирролидин, 1-[2-[(5-цианпиридин-2-ил)амино]этиламино]ацетил-2-циан-(S)-пирролидин и их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны 1-{2-[(5-цианпиридин-2-ил)амино]этиламино}ацетил-2-циан-(S)-пирролидин формулы

,

в особенности его дигидрохлорид,

и 1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-циан-(S)-пирролидин формулы

,

L-трео-изолейцилтиазолидин (код соединений согласно справочнику Probiodrug Р32/98), и их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными являются активные при пероральном применении ингибиторы DPP IV.

Понятно, что антагонисты AT₁-рецептора (также называемые антагонистами рецептора ангиотензина II или блокаторами рецептора ангиотензина II) являются теми активными ингредиентами, которые связываются с подтипом AT₁-рецептора рецептора ангиотензина II, но это не приводит в результате к активации рецептора. И, как следствие ингибирования АТ₁-рецептора, такие антагонисты могут, например, быть применены в качестве гипотензивных средств для лечения застойной сердечной недостаточности.

Класс антагонистов АТ₁-рецептора включает соединения с различными структурными особенностями, особенно предпочтительны непептидные соединения. Например, можно упомянуть соединения, которые выбраны из группы, состоящей из валсартана (ср. ЕР 443983), лозартана (ср. ЕР 253310), кандесартана (ср. ЕР 459136), эпросартана (ср. ЕР 403159), ирбесартана (ср. ЕР 454511), олмесартана (ср. ЕР 503785), тазосартана (ср. ЕР 539086), телмисартана (ср. ЕР 522314), саприсартана, соединения, обозначенного Е-1477, следующей формулы

соединения, обозначенного SC-52458, следующей формулы

,

и соединения, обозначенного как соединение ZD-8731, следующей формулы

,

или, в каждом случае, их фармацевтически приемлемую соль.

Предпочтительными антагонистами AT₁-рецептора являются те средства, которые имеются в продаже, наиболее предпочтителен валсартан или его фармацевтически приемлемая соль.

Прерывание ферментативного расщепления ангиотензина I в ангиотензин II с помощью так называемых ингибиторов АСЕ (также называемых ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента) является успешным вариантом регулирования кровяного давления и также терапевтическим способом лечения застойной сердечной недостаточности.

Класс ингибиторов АСЕ включает соединения с различными структурными особенностями. Например, можно упомянуть соединения, которые выбираются из группы, включающей аласеприл, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, моэксиприл, мовелтоприл, пентоприл, периндоприл, хинаприл, хинаприлат, рамиприл, рамиприлат, спираприл, темокаприл, трандолаприл и зофеноприл или, в каждом случае, их фармацевтически приемлемую соль.

Предпочтительными ингибиторами АСЕ являются те средства, которые имеются в продаже, наиболее предпочтительны беназеприл, рамиприл, лизиноприл и эналаприл.

Высвобождаемый из почек ренин расщепляет ангиотензиноген при кровообращении с образованием декапептида ангиотензина I. Последний, в свою очередь, расщепляется ангиотензинконвертирующим ферментом в легких, почках и других органах с образованием октапептида ангиотензина II. Октапептид повышает кровяное давление как непосредственно путем артериальной вазоконстрикции, так и косвенно путем высвобождения из надпочечников удерживающего ион натрия гормона альдостерона, сопровождаемого повышением объема внеклеточной жидкости. Ингибиторы ферментативной активности ренина вызывают уменьшение образования ангиотензина I. В результате продуцируется меньшее количество ангиотензина II. Сниженная концентрация активного пептидного гормона является непосредственной причиной, например, гипотензивного эффекта ингибиторов ренина. Соответственно, ингибиторы ренина или их соли могут быть применены, например, в качестве гипотензивных средств или для лечения застойной сердечной недостаточности.

Класс ингибиторов ренина включает соединения различной структуры. Например, можно упомянуть соединения, которые выбирают из группы, включающей дитекирен (химическое название: [1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-L-пролил-L-фенилаланил-N-[2-гидрокси-5-метил-1-(2-метилпропил)-4-[[[2-метил-1-[[(2-пиридинилметил)амино]карбонил]бутил]амино]карбонил]гексил]-N-α-метил-L-гистидинамид); терлакирен (химическое название: [R-(R*,S*)]-N-(4-морфолинилкарбонил)-L-фенилаланил-N-[1-(циклогексилметил)-2-гидрокси-3-(1-метилэтокси)-3-оксопропил]-S-метил-L-цистеинамид); занкирен (химическое название: [1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(циклогексилметил)-2,3-дигидрокси-5-метилгексил]-α-[[2-[[(4-метил-1-пиперазинил)сульфонил]метил]-1-оксо-3-фенилпропил]амино]-4-тиазолпропанамид), в частности его гидрохлорид; RO 66-1132 и RO-66-1168 формул

соответственно.

Особенно предпочтительно соединение формулы

определяемое химически как 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]октанамид (родовое название: алискирен), конкретно раскрываемое в заявке на европейский патент ЕР 678503 А, или его фармацевтически приемлемая соль, в особенности его гемифумарат.

Блокатор β-адренергического рецептора в упомянутой комбинации предпочтительно является образцом, выбранным из группы, состоящей из селективного β1-блокатора, как, например, атенолол, бисопролол (в особенности, его фумарат), метопролол (в особенности, его геми(R,R)фумарат или фумарат), эсмолол (в особенности, его гидрохлорид), селипролол (в особенности, его гидрохлорид), бетаксолол (в особенности, его гидрохлорид) или талипролол, или неселективного β-блокатора, как, например, окспренолол (в особенности, его гидрохлорид), пиндолол, пропранолол (в особенности, его гидрохлорид), тимолол (в особенности, его малеат), бупранолол (в особенности, его гидрохлорид), пенбутолол (в особенности, его сульфат), мепиндолол (в особенности, его сульфат), картеолол (в особенности, его гидрохлорид) или надолол, и β-блокатора с α-блокирующей активностью, как, например, карведилол или лабеталол, или в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли.

Блокатор α₁-адренергического рецептора в упомянутой комбинации предпочтительно представляет образец, выбранный из группы, включающей доксазозин, празозин или теразозин, или в каждом случае их фармацевтически приемлемую соль. Все эти блокаторы α₁-адренергического рецептора применяют в качестве гипотензивных лекарственных средств.

Класс блокаторов кальциевых каналов (ССВ), в основном, включает дигидропиридины (DHPs) и не являющиеся дигидропиридинами соединения, как, например, блокаторы кальциевых каналов типа дилтиазема и типа верапамила. Полезный для использования в упомянутой комбинации ССВ является предпочтительно представителем дигидропиридинов, выбранным из группы, включающей амлодипин, фелодипин, риозидин, израдипин, лацидипин, никардипин, нифедипин, нигулдипин, нилудипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин и нивалдипин, и предпочтительно представителем не являющихся дигидропиридинами блокаторов кальциевых каналов, выбранным из группы, включающей флунаризин, прениламин, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, анипамил, тиапамил и верапамил, и в каждом случае их фармацевтически приемлемую соль. Все такие блокаторы кальциевых каналов используются в терапевтических целях, например, в качестве гипотензивных, противостенокардических и антиаритмических лекарственных средств.

Предпочтительные блокаторы кальциевых каналов (ССВ) включают амлодипин, дилтиазем, израдипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин и верапамил или, например, в зависимости от конкретного блокатора кальциевых каналов, его фармацевтически приемлемую соль. Особо предпочтительным дигидропиридином является амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль, в частности его безилат. Особо предпочтительным представителем не являющихся дигидропиридинами блокаторов являются верапамил или его фармацевтически приемлемая соль, в частности его гидрохлорид.

Альдостеронсинтаза является ферментом, который превращает кортикостерон в альдостерон путем гидроксилирования кортикостерона с образованием 18-ОН-кортикостерона и превращения 18-ОН-кортикостерона в альдостерон. Известно, что класс ингибиторов альдостеронсинтазы, применяемых для лечения гипертензии и первичного альдостеронизма, включает как стероидные, так и нестероидные ингибиторы альдостеронсинтазы, последние наиболее предпочтительны.

Предпочтение отдается коммерчески доступным ингибиторам альдостеронсинтазы или тем ингибиторам альдостеронсинтазы, которые были одобрены органами здравоохранения.

Класс ингибиторов альдостеронсинтазы включает соединения с различными структурными особенностями. Например, можно упомянуть соединения, которые выбираются из группы, состоящей из нестероидных ингибиторов ароматазы анастрозола, фадрозола (включая его (+)-энантиомер), а также стероидного ингибитора ароматазы экземестана, или в каждом случае, где это подходит, их фармацевтически приемлемой соли.

Наиболее предпочтительным нестероидным ингибитором альдостеронсинтазы является (+)-энантиомер гидрохлорида фадрозола (патенты US 4617307 и US 4889861) формулы

или его фармацевтически приемлемая альтернативная солевая форма.

Предпочтительным стероидным антагонистом альдостеронового рецептора является эплеренон (ср. заявку на европейский патент ЕР 122232 А) формулы

или спиронолактон.

Натрийуретические пептиды составляют семейство пептидов, которые включают предсердные (ANP), мозговые (BNP) пептиды и натрийуретические пептиды С-типа (CNP). Натрийуретические пептиды влияют на расширение кровеносных сосудов, натрийурез, диурез, пониженное высвобождение альдостерона, пониженный клеточный рост и на ингибирование симпатической нервной системы и системы ренин-ангиотензин-альдостерон, что указывает на их вовлеченность в регулирование кровяного давления и натриевого и водного баланса. Ингибиторы нейтральной эндопептидазы 24.11 (NEP) препятствуют разложению натрийуретических пептидов и проявляют фармакологические эффекты, потенциально полезные при оказании помощи при некоторых сердечно-сосудистых нарушениях. Ингибитором нейтральной эндопептидазы, полезным в упомянутой комбинации, является средство, выбранное из группы, представленной кандоксатрилом, синорфаном, SCH 34826 и SCH 42495.

Соединения, оказывающие ингибирующее воздействие как на ангиотензинконвертирующий фермент, так и на нейтральную эндопептидазу, так называемые двойные ингибиторы ACE/NEP, могут быть применены для лечения сердечно-сосудистых патологий. Предпочтительным двойным ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента/нейтральной эндопептидазы (ACE/NEP) является, например, омапатрилат (ср. европейский патент ЕР 629627), фазидотрил или фазидотрилат (ср. европейский патент ЕР 419327), или Z 13752A (ср. международная заявка на патент WO 97/24342), или, если годится, их фармацевтически приемлемая соль,

Эндотелии (ЕТ) является очень сильнодействующим сосудосуживающим пептидом, синтезируемым и высвобождаемым сосудистым эндотелием. Эндотелин (ЕТ) существует в трех изоформах (ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3) (ЕТ означает одну или все из изоформ ЕТ). Известно, что повышенные уровни ЕТ наблюдаются в плазме больных, например, с гипертонической болезнью. Антагонисты эндотелинового рецептора могут быть применены для подавления сосудосуживающих эффектов, вызванных эндотелином.

Предпочтительным антагонистом эндотелина является, например, босентан (ср. заявка на европейский патент ЕР 526708 А), энрасентан (ср. международная заявка на патент WO 94/25013), атрасентан (ср. международная заявка на патент WO 96/06095), в особенности атрасентан гидрохлорид, дарусентан (ср. заявка на европейский патент ЕР 785926 A), BMS 193884 (ср. заявка на европейский патент ЕР 702012 А), ситакссентан (ср. патент US 5594021), в особенности ситакссентан натрий, YM 598 (ср. заявка на европейский патент ЕР 882719 A), S 0139 (ср. международная заявка на патент 97/27314), J 104132 (ср. заявка на европейский патент ЕР 714897 А или международная заявка на патент WO 97/37665), кроме того, тезосентан (ср. международная заявка на патент WO 96/19459), или в каждом случае их фармацевтически приемлемая соль.

Диуретиком является, например, производное тиазида, выбранное из группы, состоящей из хлортиазида, гидрохлортиазида, метилхлортиазида и хлорталидона. Наиболее предпочтительным является гидрохлортиазид.

Предпочтительными являются комбинации, как, например, комбинированные препараты или фармацевтические композиции соответственно, включающие ингибитор DPP-IV формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и в качестве второго активного агента активное средство, выбранное из группы, состоящей из валсартана, беназеприла, рамиприла, лизиноприла, эналаприла, амлодипина, в особенности его безилата, алискирена, в особенности его гемифумарата, атенолола, метопролола, в особенности его геми(R,R)фумарата или фумарата, окспренолола, доксазозина, (+)-энантиомера фадрозола, эплеренона, омапатрилата, Z 13752 A, ситакссентана, в особенности ситакссентана натрия, дарусентана и гидрохлортиазида.

Далее предпочтительны комбинации, как, например, комбинированные препараты или фармацевтические композиции соответственно, включающие ингибитор DPP IV формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и одно активное средство, выбранное из группы, включающей валсартан, беназеприл, рамиприл, лизиноприл, эналаприл, амлодипин, в особенности его безилат, алискирен, в особенности его гемифумарат, атенолол, метопролол, в особенности его геми(R,R)фумарат или фумарат, окспренолол, доксазозин, (+)- энантиомер фадрозола, эплеренон, омапатрилат, Z 13752 A, ситакссентан, в особенности, ситакссентан натрий и дарусентан, кроме этого включающие в качестве третьего активного средства гидрохлортиазид.

Структуры активных средств, идентифицированных с помощью родовых или торговых наименований, могут быть взяты из существующего издания стандартного руководства "The Merck Index" или из баз данных, например, Patents International (например, IMS World Publications). Соответствующее их содержание включено в настоящее описание в качестве ссылки. Любой специалист в данной области вполне способен идентифицировать активные средства и, основываясь на этих ссылках, также способен осуществить и исследовать фармацевтические показания и свойства на стандартных моделях для испытаний как in vitro, так и in vivo.

Соответствующие активные ингредиенты или их фармацевтически приемлемые соли могут также быть использованы в виде сольвата, как, например, гидрат, или в форме, включающей другие растворители, применяемые для кристаллизации.

Объединяемые в комбинацию соединения могут присутствовать в виде фармацевтически приемлемых солей. Если такие соединения имеют, например, как минимум, один основный центр, они могут образовывать кислотно-аддитивные соли. Соответствующие кислотно-аддитивные соли могут также быть образованы, если желательно, при наличии дополнительно присутствующего основного центра. Соединения с кислотной группой (например, СООН) могут также образовывать соли с основаниями.

Еще более удивительным является открытие в результате эксперимента, что комбинированное введение ингибитора DPP IV или его соли и терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из веществ пунктов от (i) до (xii), приводит в результате не только к полезному, особенно синергическому, терапевтическому эффекту, но также и к дополнительным полезным воздействиям в результате комбинированного лечения и к другим неожиданным целебным эффектам по сравнению с монотерапией, использующей только одно из фармацевтически активных соединений, применяемых в раскрываемых в настоящем описании комбинациях.

Может быть показано с помощью существующих моделей для испытаний и особенно моделей, описанных здесь, что комбинация ингибитора DPP IV формулы (I) и терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из веществ пунктов от (i) до (xii), приводит в результате к более эффективному предупреждению или предпочтительно лечению перечисленных далее заболеваний. В частности, с помощью существующих моделей для испытаний и особенно описанных здесь моделей для испытаний может быть показано, что комбинация по настоящему изобретению приводит в результате к более эффективному предупреждению или предпочтительно лечению указанных здесь ниже заболеваний.

Если применение осуществлять одновременно, то это в результате приводит не только к дальнейшему повышенному полезному эффекту, особенно синергическому, терапевтическому эффекту, но также и к дополнительным полезным воздействиям в результате одновременного лечения, как, например, неожиданное пролонгирование эффективности, более широкое разнообразие терапевтического лечения и неожиданные целебные воздействия, например меньшее увеличение массы тела, воздействия на заболевания и состояния, связанные с сахарным диабетом, при применении ряда описанных здесь комбинаций. Более того, для больного человека, особенно для пожилых людей, более удобно и легче помнить о приеме двух таблеток в одно и то же время, например, до еды, чем о приеме по скользящему временному графику, то есть согласно более сложной схеме лечения. Более предпочтительно оба активных ингредиента применяют в виде определенной комбинации, то есть в виде одной таблетки, во всех описанных здесь случаях. В случае приема одной таблетки с ней даже легче обращаться, чем при приеме двух таблеток в одно и то же время. Кроме того, упаковка может быть осуществлена с меньшим усилием.

Специалист в относящейся к данному вопросу области в полной мере способен выбрать подходящую и стандартную модель животного для испытания для доказательства указанных здесь выше и далее терапевтических показаний и полезных воздействий.

Фармацевтическая активность, проявляемая при введении ингибитора DPP IV формулы (I) или комбинации активных средств, применяемых согласно настоящему изобретению, может быть продемонстрирована, например, при использовании соответствующих фармакологических моделей, известных в соответствующей области.

Для оценки гипотензивной активности комбинации согласно изобретению может быть применена методика, описанная Lovenberg W.: "Модели животных для исследования гипертензии", Prog. Clin. Biol. Res., 1987, 229, 225-240. Для оценки того, что комбинация по настоящему изобретению может быть применена для лечения застойной сердечной недостаточности, например, могут быть применены способы, раскрываемые Smith H.J., Nuttall A.: "Экспериментальные модели сердечной недостаточности", Cardiovasc. Res., 1985, 19, 181-186. Также модели крыс с гипертензией или сердечной недостаточностью, описанные Doggrell S.A. и Brown L. (Cardiovasc Res 1998, 39: 89-105) могут быть использованы для фармакологической оценки комбинации. Молекулярные подходы, как, например, трансгенные способы, также описаны, например, Luft и др.: Вызванное гипертензией повреждение рецептора. "Новый трансгенный подход к старой проблеме". Hypertension, 1999, 33, 212-218.

Повышающие секрецию инсулина свойства комбинации согласно настоящему изобретению могут быть определены с помощью следующей методики, раскрытой, например, в публикации Т. Ikenoue и др. в Biol. Pharm. Bull., 1997, 29 (4), 354-359.

Одновременная оценка воздействий на сердечно-сосудистую систему и влияний на утилизацию глюкозы от средств, принимаемых по отдельности или в комбинации, может быть осуществлена при использовании моделей, как, например, крыс с вызванным сахаром ожирением, как описано в публикации Nawano и др., Metabolism, 1999, 48: 1248-1255. Также в публикации Sato и др., Metabolism, 1996, 45: 457-462, описаны исследования с применением крыс с диабетом и спонтанной гипертензией. Кроме того, модели крыс, как, например, модель Cohen-Rosenthal крыс с диабетом и гипертензией (Rosenthal и др., Hypertension, 1997; 29: 1260-1264), также могут быть использованы для одновременных оценок воздействий комбинации на кровяное давление и метаболизм глюкозы.

Соответствующий предмет изобретения из этих восьми ссылок при этом включен в качестве ссылки в настоящую спецификацию.

Соответственно, комбинация по настоящему изобретению может быть применена, например, для предупреждения, задержки развития или лечения заболеваний и нарушений, которые могут быть подавлены путем ингибирования DPP IV, которые могут быть подавлены путем повышения секреции инсулина и которые могут быть подавлены при повышенной чувствительности к инсулину. В частности, комбинация согласно настоящему изобретению может быть применены, например, для предупреждения, задержки развития или лечения заболеваний и нарушений, выбранных из группы, включающей гипертензию (включая, но, не ограничиваясь изолированной систолической гипертензией и семейной дислипидемической гипертензией), застойную сердечную недостаточность, гипертрофию левого желудочка, заболевание периферической артериальной системы, диабет, особенно сахарный диабет типа 2, диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, катаракту, диабетическую нефропатию, гломерулосклероз, хроническую почечную недостаточность, диабетическую невропатию, синдром X, предменструальный синдром, ишемическую болезнь сердца, стенокардию, тромбоз, атеросклероз, инфаркт миокарда, преходящее нарушение мозгового кровообращения, удар, рестеноз сосудов, гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперлипидемию, гиперглицеридемию, резистентность к инсулину, нарушенный метаболизм глюкозы, состояния сниженной толерантности к глюкозе, состояния при сниженном содержании глюкозы в плазме натощак, ожирение, эректильную дисфункцию, заболевания кожи и соединительных тканей, язвы стоп и язвенный колит, дисфункцию эндотелия и ухудшенную эластичность сосудов. Предпочтительно упомянутая комбинация может быть применена для лечения гипертензии, особенно изолированной систолической гипертензии (ISH), застойной сердечной недостаточности, нарушения функции эндотелия, ухудшенной эластичности сосудов, сниженной толерантности к глюкозе и сахарного диабета типа II.

Выражение "заболевание или состояние, которое может быть подавлено ингибитором DPP IV", как определено в настоящей заявке, включает, но не ограничивается этим, резистентность к инсулину, нарушенный метаболизм глюкозы, состояния сниженной толерантности к глюкозе, состояния при сниженном содержании глюкозы в плазме натощак, ожирение, диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, катаракты, диабетическую нефропатию, гломерулосклероз, диабетическую невропатию, эректильную дисфункцию, предменструальный синдром, ишемическую болезнь сердца, гипертензию, стенокардию, инфаркт миокарда, удар, рестеноз сосудов, заболевания кожи и соединительных тканей, язвы стоп и язвенный колит, дисфункцию эндотелия и ухудшенную эластичность сосудов.

Гипертензия в связи с "заболеванием или состоянием, которое может быть подавлено сердечно-сосудистым веществом [выбранным из группы, включающей пункты (i)-(xii)]", с "заболеванием или состоянием, которое может быть подавлено путем повышения секреции инсулина" включает, но не ограничивается легкой, средней и тяжелой гипертензией, как указано в Journal of Hypertension, 1999, 17:151-183, в частности, на стр.162. Особенно предпочтительна изолированная систолическая гипертензия (ISH). ISH является наиболее обычной формой гипертензии у людей старше 50 лет. Она определяется как повышенное систолическое кровяное давление (выше 140 мм рт.ст.) в сочетании с нормальным диастолическим кровяным давлением (ниже 90 мм рт.ст.). Повышенное систолическое кровяное давление является независимым фактором риска для сердечно-сосудистых заболеваний и может приводить, например, к гипертрофии миокарда и сердечной недостаточности. ISH, кроме того, характеризуется повышенным пульсовым артериальным давлением, определяемым как разница между систолическим и диастолическим кровяным давлением. Повышенное пульсовое артериальное давление является общепризнанным типом гипертензии, которая, вероятно, по меньшей мере, должна хорошо регулироваться. Снижение повышенного систолического кровяного давления и соответственно пульсового артериального давления связано с существенным снижением риска смерти от сердечно-сосудистого заболевания. Неожиданно было обнаружено, что комбинация ингибитора DPP IV и сердечно-сосудистого вещества, как описано в настоящем изобретении, приводит к уменьшению ISH и пульсового артериального давления как у больных гипертензией, страдающих сахарным диабетом типа 2, так и у больных гипертензией, не страдающих сахарным диабетом типа 2.

Термин "предупреждение" означает профилактическое введение комбинации здоровым людям для предупреждения возникновения упомянутых в настоящем описании состояний. Более того, термин "предупреждение" означает профилактическое введение такой комбинации подвергающимся лечению больным, находящимся на предварительной стадии состояний.

Термин "задержка развития", используемый в контекста, означает введение комбинации, как, например, комбинированный препарат или фармацевтическая композиция, больным, находящимся на предварительной стадии подвергающегося лечению состояния, больным, у которых диагностируется предварительная форма соответствующего состояния. Сюда включена и "предгипертензия" с "непреодолимыми показаниями", как указано в JNC 7 Report (JAMA, 2003, 289: 2560-2572). Предгипертензия характеризуется систолическим кровяным давлением в диапазоне 120-139 мм рт.ст. или диастолическим кровяным давлением в диапазоне 80-89 мм рт.ст.

Под термином "лечение" имеют в виду оказание помощи и уход за больным с целью борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением.

Предпочтительно совместно терапевтически эффективные количества активных средств согласно комбинации по настоящему изобретению могут быть введены одновременно или последовательно в любом порядке, например, раздельно или в виде определенной комбинации.

При некоторых обстоятельствах лекарственные средства с различными механизмами действия могут быть объединены. Однако только рассмотрение любой комбинации лекарственных средств с различными способами действия, но действующими в такой же области, не обязательно приводит к комбинациям с улучшенными эффектами.

Еще более неожиданным явилось экспериментальное открытие, что комбинированное введение ингибитора DPP IV согласно настоящему изобретению или, в каждом случае, его фармацевтически приемлемой формы приводит в результате не только к полезному, в особенности, усиливающему действию или синергическому, терапевтическому эффекту. Независимо от этого дополнительные полезные результаты могут быть достигнуты в результате комбинированного лечения, как, например, неожиданное увеличение продолжительности эффективного воздействия, более широкое разнообразие терапевтического лечения и поразительно полезные воздействия на заболе