Производные 1-(алкиламиноалкил-пирролидин/пиперидинил)-2,2-дифенилацетамида в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
Патент 2337095
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
- A61K31/40 - содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил
- A61P11/06 - антиастматические средства
- A61P11/08 - бронходилататоры
- C07D207/08 - с углеводородными радикалами, замещенными гетероатомами, связанными с атомами углерода кольца
Производные 1-(алкиламиноалкил-пирролидин/пиперидинил)-2,2-дифенилацетамида в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
Иллюстрации
Настоящая группа изобретений может найти применение в медицине и относится к биологически активным соединениям, охарактеризованным формулой (I), их фармацевтически приемлемым солям, сольватам и стереоизомерам, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, их способу получения, промежуточным соединениям, используемым для получения соединений формулы (I), и способам лечения болезненных состояний, опосредованных мускариновыми рецепторами с использованием указанных соединений.
где R4 представляет собой водород; R5 выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила и -CH2-R8; где алкильная группа необязательно замещена -ОН или 1-5 фтор-заместителями; R8 выбран из С3-5циклоалкила или фенила; a, b и с равны 0; d равно 1; е равно 8 или 9. Технический результат - получение новых биологически активных соединений для лечения ряда заболеваний, опосредованных мускариновыми рецепторами. 10 н.п. и 9 з.п. ф-лы, 15 табл.
Реферат
Область техники
Данное изобретение относится к соединениям замещенного пирролидина и родственным соединениям, имеющим активность антагониста мускариновых рецепторов или антихолинергическую активность. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения; способам использования указанных соединений для лечения клинических состояний, опосредованных мускариновыми рецепторами; и способам и промежуточным соединениям, используемым для получения вышеуказанных соединений.
Предшествующий уровень техники
Легочные нарушения, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (COPD) и астма, поражают много миллионов людей во всем мире и указанные расстройства являются основной причиной заболеваемости и смертности.
Антагонисты мускариновых рецепторов, как известно, обеспечивают бронхозащитные эффекты, и поэтому указанные соединения пригодны для лечения нарушений дыхания, таких как COPD и астма. При использовании для лечения таких нарушений антагонисты мускариновых рецепторов, как правило, вводят путем ингаляции. Однако даже при введении ингаляцией значительное количество антагониста мускариновых рецепторов зачастую абсорбируется в системное кровообращение, что приводит к системным побочным эффектам, таким как ксеростомия (сухость во рту), задержка мочи, мидриаз (расширение зрачка) и сердечно-сосудистые побочные эффекты.
Кроме того, многие вводимые ингаляцией антагонисты мускариновых рецепторов имеют относительно короткую продолжительность действия, что требует их введения несколько раз в день. Такая схема многократного ежедневного приема лекарственного средства не только неудобна, но и создает значительный риск неадекватного лечения из-за несоблюдения пациентом необходимой схемы частого приема лекарственного средства.
В соответствии с этим существует потребность в новых антагонистах мускариновых рецепторов. В частности, существует потребность в новых антагонистах мускариновых рецепторов, имеющих высокую эффективность и демонстрирующих ослабление проявления системных побочных эффектов при введении ингаляцией. Кроме того, существует потребность во вдыхаемых антагонистах мускариновых рецепторов, имеющих продолжительный период действия, тем самым делая возможным прием дозы лекарственного средства раз в день или даже один раз в неделю. Ожидается, что такие соединения будут, в частности, эффективными для лечения легочных нарушений, таких как COPD и астма, при этом уменьшая или ликвидируя проявление побочных действий, таких как ксеростомия.
Краткое изложение существа изобретения
Настоящее изобретение предлагает новые соединения замещенного пирролидина и родственные соединения, которые имеют активность антагониста мускариновых рецепторов или антихолинергическую активность. Среди других свойств соединения по данному изобретению, как было установлено, обладают удивительной и неожиданной аффинностью связывания с подтипами hM2 и hM3 мускариновых рецепторов по сравнению с родственными соединениями. Кроме того, соединения по данному изобретению, как было обнаружено, имеют удивительную и неожиданную легочную селективность при введении ингаляцией, тем самым приводя к снижению системных побочных эффектов. Кроме того, соединения по данному изобретению, как было установлено, обладают удивительной и неожиданной продолжительностью действия бронхозащиты при введении ингаляцией.
Соответственно, в одном из составляющих аспектов, данное изобретение предлагает соединение формулы I:
где
каждый R1 и R2 независимо выбран из C1-4алкила, С2-4алкенила, C2-4алкинила, C3-6циклоалкила, циано, галогена, -ORа, -SRа, -S(О)Rа, -S(O)2Ra и -NRbRc; или две соседние группы R1 или две соседние группы R2 соединены вместе с образованием С3-6алкилена, -(C2-4алкилен)-О- или -О-(C1-4алкилен)-О-;
каждый R3 независимо выбран из C1-4алкила и фтора;
каждый R4 независимо выбран из водорода, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C3-6циклоалкила, C6-10арила, C2-9гетероарила, C3-6гетероциклила (гетероциклической группы), -CH2-R6 и -CH2CH2-R7; или обе группы R4 соединены вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием С3-6гетероциклила;
R5 выбран из C1-6алкила, C2-6алкенила, С2-6алкинила, C3-6циклоалкила и -CH2-R8, где каждая алкильная, алкенильная и алкинильная группа необязательно замещена -OH или 1-5 фтор-заместителями;
каждый R6 независимо выбран из C3-6циклоалкила, C6-10арила, C2-9гетероарила и C3-6гетероциклила;
каждый R7 независимо выбран из C3-6циклоалкила, C6-10арила, C2-9гетероарила, C3-6гетероциклила, -OH, -О(С1-6алкила), -(C3-6циклоалкила), -О(С6-10арила), -О(С2-9гетероарила), -S(C1-6алкила), -S(О)(C1-6алкила), -S(О)2(C1-6алкила), -S(C3-6циклоалкила), -S(О)(C3-6циклоалкила), -S(О)2(C3-6циклоалкила), -S(C6-10арила), -S(О)(C6-10арила), -S(O)2(C6-10арила), -S(C2-9гетероарила), -S(О)(C2-9гетероарила) и -S(O)2(C2-9гетероарила);
каждый R8 независимо выбран из C3-6циклоалкила, C6-10арила, C2-9гетероарила и C3-6гетероциклила;
каждый Rа независимо выбран из водорода, C1-4алкила, С2-4алкенила, С2-4алкинила и С3-6циклоалкила;
каждый Rb и Rc независимо выбран из водорода, C1-4алкила, С2-4алкенила, С2-4алкинила, и С3-6циклоалкила; или Rb и Rc соединены вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуя С3-6гетероциклил;
a означает целое число от 0 до 3;
b означает целое число от 0 до 3;
c означает целое число от 0 до 4;
d равно 1 или 2;
e равно 8 или 9;
где каждая алкильная, алкиленовая, алкенильная, алкинильная и циклоалкильная группа в R1, R2, R3, R4, R7, Rа, Rb и Rc необязательно замещена 1-5 фтор-заместителями; каждая арильная, циклоалкильная, гетероарильная и гетероциклическая группа в R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, Rа, Rb и Rc необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, циано, галогена, -О(С1-4алкила), -S(C1-4алкила), -S(О)(C1-4алкила), -S(О)2(C1-4алкила), -NH2, -NH(C1-4алкила) и -N(C1-4алкил)2, где каждая алкильная, алкиленовая, алкенильная и алкинильная группа необязательно замещена 1-5 фтор-заместителями; и каждая -CH2- группа в -(CH2)е- необязательно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из C1-2алкила, -OH и фтора;
или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват, или его стереоизомер.
В другом из составляющих аспектов данное изобретение предлагает соединение формулы II:
где R5 и e такие, как определено выше; или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват, или его стереоизомер.
В отдельных и различных вариантах данное изобретение касается также соединений формулы II, где стереохимия в 3-положении пирролидинового кольца имеет (R)-конфигурацию; и соединений формулы II, где стереохимия в 3-положении пирролидинового кольца имеет (S)-конфигурацию.
В другом из составляющих аспектов данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата, или его стереоизомера. Указанные фармацевтические композиции могут необязательно содержать другие терапевтические средства. Соответственно, в одном варианте, данное изобретение относится к такой фармацевтической композиции, где композиция дополнительно содержит терапевтически эффективное количество стероидного противовоспалительного средства, такого как кортикостероид; агонист β2-адренергического рецептора; ингибитор фосфодиэстеразы-4; или их комбинацию.
Соединения по данному изобретению представляют собой антагонисты мускариновых рецепторов. Соответственно, в одном из аспектов способа данное изобретение предлагает способ лечения млекопитающего, имеющего клиническое состояние, которое облегчается лечением антагонистом мускариновых рецепторов, и этот способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата, или его стереоизомера.
В другом из аспектов способа данное изобретение предлагает способ лечения легочного нарушения, и этот способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата, или его стереоизомера.
В очередном из аспектов способа данное изобретение предлагает способ бронходилатации у пациента, и этот способ включает введение путем ингаляции пациенту вызывающего бронходилатацию количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата, или его стереоизомера.
В следующем из аспектов способа данное изобретение предлагает способ лечения хронической обструктивной болезни легких или астмы, и этот способ включает введение пациенту, нуждающемся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата, или его стереоизомера.
Так как соединения по данному изобретению обладают активностью антагониста мускариновых рецепторов, указанные соединения также полезны в качестве инструментальных средств для изучения биологических систем или образцов, имеющих мускариновый рецептор, или для изучения активности других химических соединений. Соответственно, в очередном из аспектов способа данное изобретение предлагает способ применения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата, или его стереоизомера в качестве инструментального средства для изучения биологической системы или образца, или для обнаружения новых химических соединений, имеющих активность антагониста мускариновых рецепторов.
Данное изобретение относится также к способам и новым промежуточным соединениям, используемым для получения соединений формулы I или их соли, или их сольвата, или их стеризомера. Соответственно в другом из аспектов способа данное изобретение предлагает способ получения соединения формулы I, и этот способ включает:
(a) взаимодействие соединения формулы III с соединением формулы IV в присутствии восстановителя;
(b) взаимодействие соединения формулы V с соединением формулы VI в присутствии восстановителя;
(c) взаимодействие соединения формулы VII с соединением формулы IV;
или
(d) взаимодействие соединения формулы V с соединением VIII;
и затем
(e) удаление любых защитных групп с получением соединения формулы I или его соли; где соединения формул I и III-VIII такие, как определены в данном описании.
В одном варианте вышеупомянутый способ дополнительно включает дополнительную стадию получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I.
В другом из аспектов способа данное изобретение предлагает способ получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I, и этот способ включает контактирование соединения формулы IX:
где R1-R5 и a-e такие, как определены выше; и Pа представляет собой неустойчивую к действию кислоты амино-защитную группу; с фармацевтически приемлемой кислотой, получая фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I.
В других вариантах данное изобретение относится к другим способам, описанным здесь; и к продукту, полученному любым из способов, описанных здесь.
В другом из составляющих аспектов данное изобретение предлагает соединение формулы X:
где R1-R5 и a-e такие, как определены здесь; и P представляет собой амино-защитную группу; или его соль, или его сольват, или его стереоизомер; для использования в качестве промежуточного соединения для получения соединений формулы I.
В другом из составляющих аспектов данное изобретение предлагает соединение формулы XI:
где R5 и e такие, как определены выше; P представляет собой амино-защитную группу; и G выбран из -CHO, -CH(ORf)2, -CH2OH и -2-L, где каждый Rf представляет независимо С1-6алкил или обе группы Rf соединены вместе с образованием С2-6алкилена; и L представляет собой удаляемую группу; или его соль, или его стереоизомер; для использования в качестве промежуточного соединения для получения соединений формулы I; при условии, что когда L представляет собой хлор, Р не является этоксикарбонилом (т.е. CH3CH2ОС(О)-).
В дополнительных отдельных и различных аспектах данное изобретение обеспечивает:
соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват, или его стереоизомер для применения при лечении;
соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват, или его стереоизомер для применения в качестве лекарственного средства;
соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват, или его стереоизомер для применения при лечении легочных нарушений, включая хроническую обструктивную болезнь легких и астму;
лекарственное средство, содержащее соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват, или его стереоизомер;
применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата, или его стереоизомера для лечения легочных нарушений, включая хроническую обструктивную болезнь легких и астму;
применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата, или его стереоизомера в качестве лекарственного средства для лечения легочных нарушений, включая хроническую обструктивную болезнь легких и астму;
применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата, или его стереоизомера для изготовления лекарственного средства; и
применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата, или его стереоизомера для изготовления лекарственного средства для лечения легочных нарушений, включая хроническую обструктивную болезнь легких и астму.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение обеспечивает новые соединения замещенного пирролидина и родственные соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты, или их стереоизомеры. Указанные соединения могут содержать один или несколько хиральных центров и, когда такой хиральный центр или центры присутствуют, данное изобретение касается и рацемических смесей; чистых стереоизомеров (т.е. индивидуальных энантиомеров или диастереомеров); и стереоизомер-обогащенных смесей таких изомеров, если не оговорено особо. В тех случаях, когда представлен конкретный стереоизомер, для квалифицированных специалистов в данной области техники должно быть очевидно, что в композициях по данному изобретению могут присутствовать незначительные количества других стереоизомеров, если не оговорено особо, при условии, что присутствие в композиции таких других изомеров не устраняет ее полезности в целом.
Соединения по данному изобретению также содержат несколько основных групп (например, аминогрупп), и поэтому соединения формулы I могут существовать в виде свободного основания или в различных солевых формах. Все такие формы выходят в объем данного изобретения. В объем данного изобретения также включены фармацевтически приемлемые сольваты соединений формулы I или их соли.
Дополнительно, где это применимо, все цис-транс или E/Z изомеры (геометрические изомеры), таутомерные формы и топоизомерные формы соединений формулы I входят в объем данного изобретения, если не оговорено иначе.
Номенклатура, используемая в настоящем описании для названия соединений по данному изобретению, наглядно представлена в нижеприведенных Примерах. Обычно эту номенклатуру получали, используя коммерчески доступное программное обеспечение AutoNom software (MDL, San Leandro, California).
Типичные варианты осуществления изобретения
Подразумевается, что нижеследующие заместители и значения обеспечивают типичные примеры и варианты различных аспектов данного изобретения. Эти типичные значения предназначены для более подробного определения таких аспектов и вариантов осуществления и не подразумевают исключения других вариантов осуществления или ограничения объема данного изобретения. В этом отношении констатация того, что конкретное значение или заместитель является предпочтительным, не подразумевает, ни в каком смысле, исключения других значений или заместителей из данного изобретения, если не оговорено конкретно.
В конкретном варианте, R1 или R2, когда присутствуют, независимо выбраны из C1-4алкила, фтора, хлора и -ORа; где каждая алкильная группа необязательно замещена 1-3 фтор-заместителями. В другом конкретном варианте, каждый R1 и R2 представляет собой С1-2алкил или фтор. Типичные группы R1 и R2 включают, но не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, фтор, хлор, метокси, этокси, дифторметокси и трифторметокси.
В конкретном варианте, каждый R3, когда присутствует, независимо выбран из С1-2алкила и фтора; где каждая алкильная группа необязательно замещена 1-3 фтор-заместителями. Когда присутствуют два заместителя R3, они могут находиться на одном и том же или различных атомах углерода. Типичные группы R3 включают, но не ограничиваясь ими, метил, этил, дифторметил, трифторметил и фтор.
В конкретных вариантах, каждый R4 представляет собой независимо водород или С1-4алкил; или каждый R4 представляет собой независимо водород или С1-2алкил; или каждый R4 представляет собой водород. Типичные группы R4 включают, но не ограничиваясь ими, водород, метил и этил.
Альтернативно, в другом конкретном варианте, обе группы R4 соединены вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуя С3-5гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы. Типичные гетероциклические кольца включают, но не ограничиваются ими, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил и тиоморфолин-4-ил.
В конкретных вариантах, R5 представляет собой С1-5алкил; или R5 представляет собой С1-4алкил; или R5 представляет собой С1-3алкил; или R5 представляет собой C1-2алкил; где алкильная группа необязательно замещена -OH или 1-3 фтор-заместителями. Типичные группы R5 в этом варианте включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, 2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифторэтил, н-пропил, изопропил, 1-гидроксипроп-2-ил, н-бутил и изобутил. В одном варианте, R5 представляет собой метил.
В других конкретных вариантах, R5 представляет собой С3-5циклоалкил; или R5 представляет собой С3-4циклоалкил; где циклоалкильная группа необязательно замещена -OH или 1-3 фтор-заместителями. Типичные группы R5 в этом варианте включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил и циклопентил.
В другом конкретном варианте, R5 представляет собой -CH2-R8, где R8 такой, как определено здесь. В отдельных аспектах этого варианта, R5 (т.е. -CH2-R8) выбран из:
(a) -CH2-(C3-5циклоалкила); или -CH2-(С3-4циклоалкила); где циклоалкильная группа необязательно замещена -OH или 1-3 фтор-заместителями;
(b) -CH2-(фенила), т.е. бензила, где фенильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила, циано, фтора, хлора, -О(С1-4алкила), -S(C1-4алкила) и -S(О)2(C1-4алкила); где каждая алкильная группа необязательно замещена 1-3 фтор-заместителями.
Типичные группы R5 в этом варианте включают, но не ограничиваясь ими, циклопропилметил, циклобутилметил и циклопентилметил; и бензил, 4-цианобензил, 3-метилбензил, 4-метилбензил, 4-трифторметоксибензил, 3-фторбензил и 4-фторбензил.
В конкретном варианте, каждый R6 представляет собой независимо фенил; где каждая фенильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила, циано, фтора, хлора, -О(C1-4алкила), -S(C1-4алкила) и -S(O)2(C1-4алкила); где каждая алкильная группа необязательно замещена 1-3 фтор-заместителями.
В конкретном варианте, каждый R7 независимо выбран из фенила, -OH и -О(C1-2алкила); где каждая алкильная группа необязательно замещена 1-3 фтор-заместителями; и каждая фенильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила, циано, фтора, хлора, -(C1-4алкила), -S(C1-4алкила) и -S(О)2(C1-4алкила); где каждая алкильная группа необязательно замещена 1-3 фтор-заместителями.
В конкретных вариантах, каждый Rа независимо выбран из водорода и C1-3алкила; или водорода и C1-2алкила; где каждая алкильная группа необязательно замещена 1-3 фтор-заместителями. Типичные группы Rа включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, дифторметил, трифторметил и 2,2,2-трифторэтил.
В конкретных вариантах, каждый Rb и Rс независимо выбран из водорода и C1-3алкила; или водорода и C1-2алкила; где каждая алкильная группа необязательно замещена 1-3 фтор-заместителями. Типичные группы Rа и Rb включают, но не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, дифторметил, трифторметил и 2,2,2-трифторэтил.
Альтернативно, в другом конкретном варианте, Rа и Rb соединены вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуя С3-5гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы. Типичные гетероциклические кольца включают, но не ограничиваясь ими, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил и тиоморфолин-4-ил.
В конкретных вариантах, a равно 0, 1 или 2; или a равно 0 или 1; или a равно 0.
В конкретных вариантах, b равно 0, 1 или 2; или b равно 0 или 1; или b равно 0.
В конкретных вариантах, c равно 0, 1 или 2; или c равно 0 или 1; или c равно 0.
Когда d равно 1, т.е. когда кольцо, определяемое согласно d, представляет собой пирролидиновое кольцо, тогда в одном варианте, стереоцентр в 3-положении пирролидинового кольца (т.е. углеродный атом, несущий 1-карбамоил-1,1-дифенилметильную группу) имеет (S)-стереохимию. В другом варианте этот стереоцентр имеет (R)-стереохимию.
В одном варианте e равно 8. В другом варианте e равно 9.
Конкретный вариант настоящего изобретения представляет собой соединения формулы I, где обе группы R4 представляют собой водород, a, b и c равны 0; d равно 1; e равно 8 или 9; и R5 представляет собой С1-3алкил; или C1-2алкил; или их фармацевтически приемлемую соль, или их сольват, или их стереоизомер.
Другим конкретным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы I, где обе группы R4 представляют собой водород, a, b и c равны 0; d равно 1; e равно 8 или 9; и R5 представляет собой C3-5циклоалкил; или C3-4циклоалкил; или их фармацевтически приемлемую соль, или их сольват, или их стереоизомер.
Очередным конкретным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы I, где R5 представляет собой метил; и R1, R2, R3, R4, a, b, c, d и e такие, как определены здесь; или их фармацевтически приемлемую соль, или их сольват, или их стереоизомер.
Другие конкретные варианты настоящего изобретения представляют собой соединения формулы IIa:
где R5 и e такие, как определены в таблице I, или их фармацевтически приемлемую соль, или их сольват.
| Таблица I | ||
| Пример № | R5 | e |
| 1 | -CH3 | 8 |
| 2 | -CH(CH3)2 | 8 |
| 3 | -CH2CH2CH3 | 8 |
| 4 | -циклопропил | 8 |
| 5 | -циклобутил | 8 |
| 6 | -циклопентил | 8 |
| 7 | -CH2CH3 | 8 |
| 8 | -CH2CH2OH | 8 |
| 9 | -CH(CH3)CH2OH (R)-изомер | 8 |
| 10 | -CH(CH3)CH2OH | 8 |
| 11 | -CH(CH3)CH2OH (S)-изомер | 8 |
| 12 | -CH2CF3 | 8 |
| 13 | -CH2Ph† | 8 |
| 14 | -CH3 | 9 |
| 15 | -CH(CH3)2 | 9 |
| 16 | -CH2CH2CH3 | 9 |
| 17 | -циклопропил | 9 |
| 18 | -циклобутил | 9 |
| 19 | -циклопентил | 9 |
| 20 | -CH2CH3 | 9 |
| 21 | -CH2CH2OH | 9 |
| 22 | -CH(CH3)CH2OH (R)-изомер | 9 |
| 23 | -CH(CH3)CH2OH | 9 |
| 24 | -CH(CH3)CH2OH (S)-изомер | 9 |
| 25 | -CH2CF3 | 9 |
| 26 | -CH2Ph | 9 |
| † Ph = фенил. |
Следующими конкретными вариантами воплощения настоящего изобретения являются соединения формулы IIb:
где R5 и e такие, как определены в таблице II, или их фармацевтически приемлемая соль или их сольват.
| Таблица II | ||
| Пример № | R5 | e |
| 27 | -CH3 | 8 |
| 28 | -CH(CH3)2 | 8 |
| 29 | -CH2CH2CH3 | 8 |
| 30 | -циклопропил | 8 |
| 31 | -циклобутил | 8 |
| 32 | -циклопентил | 8 |
| 33 | -CH2CH3 | 8 |
| 34 | -CH2CH2OH | 8 |
| 35 | -CH(CH3)CH2OH (R)-изомер | 8 |
| 36 | -CH(CH3)CH2OH | 8 |
| 37 | -CH(CH3)CH2OH (S)-изомер | 8 |
| 38 | -CH2CF3 | 8 |
| 39 | -CH2Ph† | 8 |
| 40 | -CH3 | 9 |
| 41 | -CH(CH3)2 | 9 |
| 42 | -CH2CH2СН3 | 9 |
| 43 | -циклопропил | 9 |
| 44 | -циклобутил | 9 |
| 45 | -циклопентил | 9 |
| 46 | -CH2CH3 | 9 |
| 47 | -CH2CH2OH | 9 |
| 48 | -CH(CH3)CH2OH (R)-изомер | 9 |
| 49 | -CH(CH3)СН2ОН | 9 |
| 50 | -CH(CH3)CH2OH (S)-изомер | 9 |
| 51 | -CH2CF3 | 9 |
| 52 | -CH2Ph | 9 |
| † Ph = фенил. |
Следующие конкретные варианты воплощения настоящего изобретения представляют собой соединения формулы XII:
где R5 и e такие, как определены в таблице III, или их фармацевтически приемлемая соль или их сольват.
| Таблица III | ||
| Пример № | R5 | е |
| 53 | -CH3 | 8 |
| 54 | -CH(CH3)2 | 8 |
| 55 | -CH2CH2CH3 | 8 |
| 56 | -циклопропил | 8 |
| 57 | -циклобутил | 8 |
| 58 | -циклопентил | 8 |
| 59 | -CH2CH3 | 8 |
| 60 | -CH2CH2OH | 8 |
| 61 | -CH(CH3)CH2OH (R)-изомер | 8 |
| 62 | -CH(CH3)CH2OH | 8 |
| 63 | -CH(СН3)СН2OH (S)-изомер | 8 |
| 64 | -CH2CF3 | 8 |
| 65 | -CH2Ph† | 8 |
| 66 | -CH3 | 9 |
| 67 | -CH(CH3)2 | 9 |
| 68 | -CH2CH2CH3 | 9 |
| 69 | -циклопропил | 9 |
| 70 | -циклобутил | 9 |
| 71 | -циклопентил | 9 |
| 72 | -CH2CH3 | 9 |
| 73 | -CH2CH2OH | 9 |
| 74 | -CH(CH3)CH2OH (R)-изомер | 9 |
| 75 | -CH(CH3)CH2OH | 9 |
| 76 | -CH(CH3)CH2OH (S)-изомер | 9 |
| 77 | -CH2CF3 | 9 |
| 78 | -CH2Ph | 9 |
| † Ph = фенил. |
В соединениях формул X и XI P представляет собой амино-защитную группу. В одном варианте P представляет собой неустойчивую к действию кислоты амино-защитную группу (Pа). В другом варианте P выбран из бензила, 4-метоксибензила, 2,4-диметоксибензила, дифенилметила, трифенилметила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, бензилоксикарбонила, п-метоксибензилоксикарбонила, 9-флуоренилметоксикарбонила, формила, ацетила, триметилсилила и трет-бутилдиметилсилила. В отдельном варианте P представляет собой трет-бутоксикарбонил.
В соединениях формулы XI L представляет собой удаляемую группу. В одном варианте L представляет собой хлор, бром или иод. В другом варианте L представляет собой метансульфонилокси (мезилат) или п-толуолсульфонилокси (тозилат). В отдельном варианте L представляет собой п-толуолсульфонилокси.
В одном варианте Rf представляет собой метил или этил. В другом варианте обе группы Rf соединены вместе, образуя -(CH2)2- или -(CH2)3-.
Конкретными соединениями формулы X, представляющими интерес, являются:
2-[(S)-1-(8-N-бензил-N-метиламинооктил)пирролидин-3-ил]-2,2-дифенилацетамид; и
2-{(S)-1-[8-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)октил]пирролидин-3-ил}-2,2-дифенилацетамид.
Конкретными соединениями формулы XI, представляющими интерес, являются:
8-(N-бензил-N-метиламино)октан-1-ол;
8-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)октан-1-ол; и
8-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)октиловый эфир толуол-4-сульфокислоты.
Определения
При описании соединений, композиций, способов и процессов по данному изобретению нижеуказанные термины имеют нижеследующие значения, если не оговорено противное.
Термин "алкил" означает одновалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть прямой (линейной) или разветвленной. Если не определено иначе, такие алкильные группы обычно содержат от 1 до 10 углеродных атомов. Типичные алкильные группы включают, в качестве примера, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и т.п.
Термин "алкилен" означает двухвалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть прямой или разветвленной. Если не оговорено иначе, такие алкиленовые группы обычно содержат от 1 до 10 углеродных атомов. Типичные алкиленовые группы включают, в качестве примера, метилен, этан-1,2-диил ("этилен"), пропан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил и т.п.
Термин "алкенил" означает одновалентную ненасыщенную углеводородную группу, которая может быть прямой или разветвленной и которая имеет, по крайней мере, одну, и обычно 1, 2 или 3, углерод-углеродных двойных связей. Если не определено иначе, такие алкенильные группы обычно содержат от 2 до 10 углеродных атомов. Типичные алкенильные группы включают, в качестве примера, этенил, н-пропенил, изопропенил, н-бут-2-енил, н-гекс-3-енил и т.п.
Термин "алкинил" означает одновалентную ненасыщенную углеводородную группу, которая может быть прямой или разветвленной и которая имеет, по крайней мере, одну, и обычно 1, 2 или 3, углерод-углеродных тройных связей. Если не оговорено иначе, такие алкинильные группы обычно содержат от 2 до 10 углеродных атомов. Типичные алкинильные группы включают, в качестве примера, этинил, н-пропинил, н-бут-2-инил, н-гекс-3-инил и т.п.
Термин "арил" означает одновалентный ароматический углеводород, имеющий одно кольцо (т.е. фенил) или конденсированные кольца (т.е. нафталин). Если не оговорено иначе, такие арильные группы обычно содержат от 6 до 10 углеродных кольцевых атомов. Типичные арильные группы включают, в качестве примера, фенил и нафталин-1-ил, нафталин-2-ил и т.п.
Термин "циклоалкил" означает одновалентную насыщенную карбоциклическую углеводородную группу. Если не оговорено иначе, такие циклоалкильные группы обычно содержат от 3 до 10 углеродных атомов. Типичные циклоалкильные группы включают, в качестве примера, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.
Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и иод.
Термин "гетероарил" означает одновалентную ароматическую группу, имеющую одно кольцо или два конденсированных кольца и содержащую в кольце, по крайней мере, один гетероатом (обычно от 1 до 3 гетероатомов), выбранный из азота, кислорода или серы. Если не оговорено иначе, такие гетероарильные группы обычно содержат, суммарно, от 5 до 10 атомов в кольце. Типичные гетероарильные группы включают, в качестве примера, одновалентные группы пиррола, имидазола, тиазола, оксазола, фурана, тиофена, триазола, пиразола, изоксазола, изотиазола, пиридина, пиразина, пиридазина, пиримидина, триазина, индола, бензофурана, бензотиофена, бензимидазола, бензтиазола, хинолина, изохинолина, хиназолина, хиноксалина и т.п., где точка присоединения находится на любом доступном атоме углерода или азота кольца.
Термин "гетероциклил" или "гетероциклическая группа" означает одновалентную насыщенную или ненасыщенную (неароматическую) группу, имеющую одно кольцо или несколько конденсированных колец и содержащую в кольце, по крайней мере, один гетероатом (обычно от 1 до 3 гетероатомов), выбранный из азота, кислорода или серы. Если не оговорено иначе, такие гетероциклические группы обычно содержат, суммарно, от 2 до 9 атомов в кольце. Типичные гетероциклические группы включают, в качестве примера, одновалентные группы пирролидина, имидазолидина, пиразолидина, пиперидина, 1,4-диоксана, морфолина, тиоморфолина, пиперазина, 3-пирролина и т.п., где точка присоединения находится на любом доступном атоме углерода или азота кольца.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соль, которая приемлема для введения пациенту, как, например, млекопитающему (например, соли, являющиеся допустимо безопасными для данной схемы приема лекарственного средства). Такие соли можно получить из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли аммония, кальция, меди, железные (содержащие трехвалентное железо), железистые (содержащие двухвалентное железо), лития, магния, марганцовые (содержащие трехвалентный марганец), марганцовистые (содержащие двухвалентный марганец), калия, натрия, цинка и т.п. Конкретными солями, представляющими интерес, являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичного, вторичного и третичного аминов, включая замещенные амины, циклические амины, амины природного происхождения и т.п., такие как соли аргинина, бетаина, кофеина, холина, N,N'-дибензилэтилендиамина, диэтиламина, 2-диэтиламиноэтанола, 2-диметиламиноэтанола, этаноламина, этилендиамина, N-этилморфолина, N-этилпиперидина, глюкамина, глюкозамина, гистидина, гидрабамина, изопропиламина, лизина, метилглюкамина, морфолина, пиперазина, пиперадина, полиаминовых смол, прокаина, пуринов, теобромина, триэтиламина, триметиламина, трипропиламина, трометамина и т.п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых кислот, включают соли уксусной, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этансульфоновой, edisylic, фумаровой, глюконовой, глюкуроновой, глутаминовой, гиппуровой, бромистоводородной, хлористоводородной, изэтионовой, молочной, лактобионовой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, слизевой, нафталинсульфоновой, нафталин-1,5-дисульфоновой, нафталин-2,6-дисульфоновой, никотиновой, азотной, памовой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной, п-толуолсульфоновой, ксинафовой и т.п. Конкретными солями, представляющими интерес, являются соли лимонной, бромистоводородной, хлористоводородной, изэтиновой, малеиновой, фосфорной, серной и винной кислот.
Термин "его соль" означае