Производные бензоксазепина, способ их получения, лекарственное средство на их основе и их применение

Производные бензоксазепина, способ их получения, лекарственное средство на их основе и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новому производному бензоксазепина, обладающему сквален-синтазу ингибирующей активностью, холестеринпонижающей активностью и триглицеридпонижающей активностью, которое полезно для профилактики или лечения гиперлипидемии и подобных заболеваний.

Ненормальное увеличение концентрации сывороточных липидов называют гиперлипидемией или гиперлипемией. Липиды сыворотки крови включают холестерин (сложный эфир холестерина, свободный холестерин), фосфолипид (лецитин, сфингомиелин и тому подобное), триглицериды (нейтральный липид), свободную жирную кислоту, другие стеролы и тому подобное, и, в частности, клинической проблемой является увеличение содержания холестерина и триглицерида (COMMON DISEASE SERIES № 19 hyperlipemia, Haruo Nakamura ed., published on October 10, 1991, by Nankodo).

Примеры лекарственного средства для снижения содержания холестерина в крови включают лекарственные средства, которые захватывают желчную кислоту и ингибируют ее всасывание, такие как холестирамин и колестипол (например, US 4027009), и лекарственные средства, которые ингибируют ацилкофермент А-холестерин-ацилтрансферазу (ACAT) и подавляют всасывание холестерина в кишечнике, такие как мелинамид. Кроме того, в качестве медикаментов используют лекарственные средства, которые подавляют биосинтез холестерина, такие как ловастатин (раскрыт в US 4231938), симвастатин (раскрыт в US 4444784) и правастатин (раскрыт в US 4346227), которые ингибируют 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (HMG-CoA)-редуктазу.

Кроме того, в качестве лекарственных средств используют средства, снижающие содержание триглицеридов, производные фибриновой кислоты, такие как клофибрат (патент Великобритании № 860303), фенофибрат (патент Германии № 2250327) и тому подобное.

С другой стороны, в качестве соединений, влияющих на биосинтез холестерина путем ингибирования сквален-синтазы, раскрыты соединения в непатентных публикациях, таких как Journal of Medicinal Chemistry, 1988, vol.31, p.1869-1871; Expert Opinion on Therapeutic Patents, 1998, vol.8, p.521-530; Bioorganic Medicinal Chemistry, 2002, vol.10, p.385-400; Bioorganic Medicinal Chemistry, 2002, vol.10, p.401-412; Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 2002, vol.50, p.53-58; Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 2002, vol.50, p.59-65; Journal of Medicinal Chemistry, 2002, vol.45, p.4571-4580; и патентных публикациях, таких как JP-A 1-213288, JP-A 2-101088, JP-A 2-235820, JP-A 2-235821, JP-A 3-20226, JP-A 3-68591, JP-A 3-148288, JP-A 9-087260, US 5135935, US 5726306, US 5698691, EP 0645377, WO 92/15579, WO 93/09115, WO 95/021834, WO 97/10224, WO 2001/98282 и US 6537987.

Раскрытие сущности изобретения

Подходящее регулирование концентрации сывороточных липидов является очень важным для предупреждения или лечения различных заболеваний, связанных с атеросклерозом, включающих ишемическую сердечную недостаточность и церебральный инфаркт. Кроме того, считают, что гипертриглицеридемия вызывает панкреатические расстройства. Поскольку, когда ингибитор HMG-СоА-редуктазы ингибирует HMG-CoA-редуктазу, имеет место, кроме ингибирования биосинтеза холестерина, ингибирование биосинтеза других компонентов, необходимых для живого организма, таких как убихинон, долихол и гем А, то возникают вредные побочные эффекты. Кроме того, из-за токсического воздействия на печень запрещено одновременное применение средства, снижающего содержание триглицеридов, и соединения статинового типа. С другой стороны, сквален-синтаза - это фермент, вовлекаемый в процесс биосинтеза холестерина на основной его стадии. Данный фермент катализирует восстановительную димеризацию двух молекул фарнезилпирофосфата с образованием сквалена.

При указанных обстоятельствах задачей настоящего изобретения является получение соединения, которое бы было более безопасным, обладало более сильной липидпонижающей активностью, такой как ингибирующая активность по отношению к сквален-синтазе (холестеринпонижающая активность) и триглицеридпонижающая активность, и потому было полезным в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения гиперлипидемии.

В рамках настоящего изобретения проведены интенсивные исследования, и в результате впервые синтезирован 4,1-бензоксазепин, отличающийся химической структурой, имеющей особый заместитель в положении 3, и показано, что указанное соединение неожиданно обладает прекрасными фармакологическими эффектами, такими как эффект снижения содержания липидов, основанными на его уникальном химическом строении, обеспечивает высокий уровень доставки при передаче к органу-мишени и имеет широкие границы безопасности, что и привело к созданию настоящего изобретения.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются:

(1) соединение, представленное формулой [I]:

где кольцо А и кольцо В каждое представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, кольцо С представляет собой необязательно дополнительно замещенное ароматическое кольцо, R¹ представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную необязательно замещенной гидроксильной группой, Х^1а представляет собой связь или необязательно замещенный низший алкилен, R^1b представляет собой связь или необязательно замещенный низший алкилен, Х² представляет собой связь, -O- или -S-, Х³ представляет собой связь или необязательно замещенную двухвалентную углеводородную группу и Y представляет собой необязательно этерифицированную или амидированную карбоксильную группу, или его соль;

(2) соединение по пункту (1), где Х^1b представляет собой связь и Y представляет собой необязательно этерифицированную карбоксильную группу;

(3) соединение по пункту (1), где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, замещенное атомом(ами) галогена;

(4) соединение по пункту (1), где кольцо В представляет собой бензольное кольцо, замещенное низшей(низшими) алкоксигруппой(группами);

(5) соединение по пункту (1), где кольцо С представляет собой необязательно дополнительно замещенное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо;

(6) соединение по пункту (1), где кольцо C представляет собой необязательно дополнительно замещенное бензольное кольцо;

(7) соединение по пункту (1), где кольцо C представляет собой необязательно дополнительно замещенное ароматическое кольцо, не содержащее атома водорода, который может быть депротонирован;

(8) соединение по пункту (1), где X^1a представляет собой C_1-3 алкилен;

(9) соединение по пункту (1), где X² представляет собой связь;

(10) соединение по пункту (1), где X³ представляет собой C_1-4 алкилен;

(11) соединение по пункту (1), где формула [I] представляет собой формулу [Ia]:

где соответственные символы - такие, как определенные в пункте (1);

(12) 3-(2-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]пропил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионовая кислота, 3-(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-4-ил)пропионовая кислота или ее соль;

(13) 3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)пропионовая кислота, 2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-изобутил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)уксусная кислота или ее соль;

(14) 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановая кислота, 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановая кислота, 5-(3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановая кислота или ее соль;

(15) пролекарство соединения по пункту (1);

(16) лекарственное средство, содержащее соединение по пункту (1) или его пролекарство;

(17) лекарственное средство, содержащее комбинацию соединения по пункту (1) или его пролекарства и холестеринпонижающего средства;

(18) лекарственное средство по пункту (16) или (17), которое является ингибитором сквален-синтазы;

(19) лекарственное средство по пункту (16) или (17), которое является триглицеридпонижающим средством;

(20) лекарственное средство по пункту (16) или (17), которое является липидпонижающим средством;

(21) лекарственное средство по пункту (16) или (17), которое является средством для профилактики или лечения гиперлипидемии;

(22) лекарственное средство по пункту (16) или (17), которое является средством для снижения уровня комплекса липопротеин высокой плотности-холестерин;

(23) способ получения соединения, представленного формулой [I']:

где кольцо С' представляет собой необязательно дополнительно замещенное ароматическое гетероциклическое кольцо, а другие символы - такие, как определенные выше в пункте (1), или его соли, включающий взаимодействие соединения, представленного формулой:

где Z¹ представляет собой функциональную группу, вовлекаемую в реакцию образования ароматического гетероциклического кольца, а другие символы - такие, как определенные выше в пункте (1), или его соли с соединением, представленным формулой:

где Z² представляет собой функциональную группу, вовлекаемую в реакцию образования ароматического гетероциклического кольца, а другие символы - такие, как определенные выше в пункте (1), или его солью;

(24) способ ингибирования сквален-синтазы у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по пункту (1) или его пролекарства;

(25) способ снижения уровня триглицеридов у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по пункту (1) или его пролекарства;

(26) способ снижения уровня липида у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по пункту (1) или его пролекарства;

(27) способ профилактики или лечения гиперлипидемии у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по пункту (1) или его пролекарства;

(28) способ повышения уровня комплекса липопротеин высокой плотности - холестерин у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по пункту (1) или его пролекарства;

(29) применение соединения по пункту (1) или его пролекарства для получения ингибитора сквален-синтазы;

(30) применение соединения по пункту (1) или его пролекарства для получения триглицеридпонижающего средства;

(31) применение соединения по пункту (1) или его пролекарства для получения липидпонижающего средства;

(32) применение соединения по пункту (1) или его пролекарства для получения средства для профилактики или лечения гиперлипидемии;

(33) применение соединения по пункту (1) или его пролекарства для получения средства для повышения уровня комплекса липопротеин высокой плотности - холестерин; и тому подобное.

Подробное описание изобретения

Заместитель «необязательно замещенного бензольного кольца», представленного кольцом А, включает галоген (например, фтор, хлор, бром, иод), необязательно замещенную низшую алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома (например, метил, этил, пропил, бутил, трет-бутил и т.д.), необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, содержащую 1-4 углеродных атома (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т.д.), гидроксильную группу, нитрогруппу и цианогруппу. Кольцо А может содержать 1-3, предпочтительно 1-2 указанных заместителя. Смежные заместители из указанных заместителей могут вместе образовывать кольцо. Заместитель необязательно замещенной низшей алкильной группы, содержащей 1-4 углеродных атома, или необязательно замещенной низшей алкоксигруппы, содержащей 1-4 углеродных атома, включает галоген (например, фтор, хлор, бром, иод), причем в необязательно замещаемых положениях может быть 1-3 заместителя. Кольцо А является предпочтительно бензольным кольцом, замещенным атомами галоген и т.д., более предпочтительно бензольным кольцом, замещенным атомом хлора. Кольцо А предпочтительно является бензольным кольцом, представленным формулой:

где W представляет собой атом галогена (например, фтор, хлор, бром, иод), предпочтительно W представляет собой атом хлора.

Заместитель «необязательно замещенного бензольного кольца», представленного кольцом В, включает такое же число таких же групп, как для указанного выше заместителя «необязательно замещенного бензольного кольца», представленного кольцом А. Кольцо В предпочтительно является бензольным кольцом, замещенным низшей алкоксигруппой, содержащей 1-4 углеродных атома и, между прочим, является предпочтительно бензольным кольцом, представленным формулой:

где R^2а и R^2b независимо представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома (например, метил, этил, пропил, бутил и т.д.), и особенно предпочтительно R^2а и R^2b оба представляют собой метильные группы.

Ароматическое кольцо «необязательно дополнительно замещенного ароматического кольца», представленного кольцом С, включает ароматическое углеводородное кольцо и ароматическое гетероциклическое кольцо. Ароматическое углеводородное кольцо включает, например, бензольное кольцо, нафталиновое кольцо и тому подобное и предпочтительно является бензольным кольцом. Ароматическое гетероциклическое кольцо (ароматическое гетероциклическое кольцо «необязательно дополнительно замещенного ароматического гетероциклического кольца», представленного кольцом С'), включает, например, ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по крайней мере один (предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1-2) из 1-3 видов (предпочтительно 1 или 2 видов) гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и тому подобного, в качестве атомов кольца.

Ароматическое гетероциклическое кольцо включает 5- или 6-членные ароматические моноциклические гетероциклические кольца, такие как фуран, тиофен, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, фуразан, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин и тому подобное; 8-12-членные конденсированные ароматические гетероциклические группы, такие как бензофуран, изобензофуран, бензо[b]тиофен, индол, изоиндол, 1Н-индазол, бензимидазол, бензоксазол, 1,2-бензоизоксазол, бензотиазол, бензопиран, 1,2-бензотиазол, 1Н-бензотриазол, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, нафтиридин, пурин, птеридин, карбазол, α-карболин, β-карболин, γ-карболин, акридин, феноксазин, фенотиазин, феназин, феноксатиин, тиантрен, фенантридин, фенантролин, индолизин, пирроло[1,2-b]пиридазин, пиразоло[1,5-а]пиридин, имидазо[1,2-а]пиридин, имидазо[1,5-а]пиридин, имидазо[1,2-b]пиридазин, имидазо[1,2-а]пиримидин, 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридил, 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазин и тому подобное (предпочтительно гетероциклическое кольцо, в котором указанное 5-6-членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо конденсировано с бензольным кольцом, или гетероциклическое кольцо, в котором одинаковые или разные два из указанных выше 5-6-членных моноциклических ароматических гетероциклических колец конденсированы, а более предпочтительно гетероциклическое кольцо, в котором указанное выше 5-6-членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо конденсировано с бензольным кольцом) и тому подобное.

Кольцо С предпочтительно является моноциклическим ароматическим гетероциклическим кольцом, бензольным кольцом или тому подобным и среди прочих предпочтительным является 5-членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, такое как пиразол, имидазол, тиазол, оксазол, изоксазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол или тому подобное.

Хотя кольцо С может быть ароматическим кольцом, содержащим атом водорода, который может быть депротонирован, или ароматическим кольцом, не содержащим атома водорода, который может быть депротонирован, но предпочтительным является ароматическое кольцо, не содержащее атома водорода, который может быть депротонирован. Ароматическое кольцо, не содержащее атома водорода, который может быть депротонирован, включает в дополнение к ароматическому кольцу, изначально не содержащему атома водорода, который может быть депротонирован (например, бензольное кольцо, тиазол, оксазол, изоксазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол и т.д.), ароматическое кольцо, в котором атом водорода, который может быть депротонирован, является замещенным (например, пиррол, пиразол, имидазол и т.д., атом водорода которых у атома азота, составляющего кольцо, является замещенным или связан с Х^1а и/или Х^1b через составляющий кольцо атом азота).

Заместитель, который может иметь ароматическое кольцо «необязательно дополнительно замещенного ароматического кольца», представленного кольцом С, включает (i) карбоксильную группу, необязательно этерифицированную с необязательно галогенированной С_1-6 алкильной группой или необязательно галогенированной С_6-10 арил-С_1-4 алкильной группой (например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, трет-бутилом, фенилом, бензилом и т.д.), (ii) группу фосфорной кислоты, необязательно моно- или дизамещенную с необязательно галогенированной С_1-6 алкильной группой (например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, н-пентилом, изопентилом, неопентилом, гексилом и т.д.) или С_2-7 алканоилокси-С_1-6 алкилом, таким как ацетоксиметил и пивалоилоксиметил, (iii) группу сульфоновой кислоты, (iv) сульфонамидную группу, необязательно замещенную необязательно галогенированной С_1-6 алкильной группой или необязательно галогенированной С_6-10 арил-С_1-4 алкильной группой (например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, трет-бутилом, бензилом и и т.д.), (v) гидроксильную группу и сульфгидрильную группу, которая может быть необязательно замещена необязательно галогенированной С_1-3 алкильной группой (например, метилом, этилом, пропилом и т.д.), (vi) карбамоильную группу, (vii) фенильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями [например, гидроксильной группой, хлором, фтором, аминосульфонильной группой, аминогруппой, необязательно замещенной С_1-3 алкильной группой (например, метилом, этилом, пропилом и так далее)] и необязательно связанную с ароматическим кольцом O или S, (viii) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную необязательно галогенированной С_1-3 алкильной группой (например, метилом, этилом, пропилом и т.д.), (ix) циклическую аминогруппу, необязательно замещенную 1-3 С_1-3 алкилом (например, метилом, этилом и так далее), бензилом, фенилом и тому подобным (например, 5-6-членную циклическую аминогруппу, необязательно содержащую в дополнение к атомам азота атом кислорода или атом серы в качестве атома, являющегося составной частью кольца, такую как циклическая аминогруппа, произведенная (путем удаления одного атома водорода) от циклического амина, такого как пиперидин, пирролидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, 4-метилпиперазин, 4-бензилпиперазин, 4-фенилпиперазин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или фталимид), (x) 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно связанную с ароматическим кольцом через O или S (например, пиридил, имидазолил, индолил, тетразолил и т.д.), (xi) атом галогена (например, хлора, фтора, брома, иода и т.д.), (xii) С_1-4 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т.д.), С_1-4 алкоксигруппу (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т.д.) или С_1-4 алкилтиогруппу (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, трет-бутилтио и т.д.), каждая из которых может быть замещенной заместителем, выбранным из атома галогена, С_1-4 алкоксигруппы, С_1-4 алкилтиогруппы, карбоксила и фенила, (xiii) С_5-7 циклоалкильную группу (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.) и (xiv) необязательно галогенированную С_1-7 алканоилокси (например, формилокси, ацетокси, пропионилокси, бутирилокси, трет-бутоксикарбонилокси, изобутирилокси, валерилокси, пивалоилокси и т.д.). «Необязательно дополнительно замещенное ароматическое кольцо» может быть замещенным 1-6, предпочтительно 1-3 указанными выше заместителями в замещаемых положениях. Два из указанных заместителей могут вместе образовывать С_3-6 алкилен, С_3-6 алкиленокси, С_3-6 алкилендиокси или тому подобного. Например, когда два соседних заместителя в фенильной группе связаны друг с другом, они образуют С₄ алкилен, тетрагидронафтильную группу.

Низшая алкильная группа «низшей алкильной группы, необязательно замещенной необязательно замещенной гидроксильной группой», представленной символом R¹, включает, например, С_1-6 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил и тому подобное. Из них является предпочтительной С_3-6 алкильная группа и более предпочтительной С_4-5 алкильная группа. Между прочим, предпочтительной является разветвленная С_4-5 алкильная группа, такая как изобутил, неопентил или тому подобное.

Заместитель, который может содержать низшая алкильная группа «низшей алкильной группы, необязательно замещенной необязательно замещенной гидроксильной группой», представленной символом R¹, включает гидроксильную группу, необязательно замещенную С_2-20 алканоилом или С_1-7 алкилом. Указанный заместитель включает, например, гидроксильную группу, ацетилокси (ацетокси), пропионилокси, трет-бутоксикарбонилокси, пальмитоилокси, диметиламиноацетилокси, 2-аминопропионилокси и тому подобное. Низшая алкильная группа может быть замещена 1-3 указанными заместителями в замещаемых положениях.

Примеры R¹ включают 1-пропил, 1-изопропил, 1-изобутил, 1-неопентил, 2,2-диметил-3-гидроксипропил, 3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропил, 3-ацетокси-2,2-диметилпропил, 3-ацетокси-2-гидроксиметил-2-метилпропил, 3-ацетокси-2-ацетоксиметил-2-метилпропил, [1-(гидроксиметил)циклобутил]метил и тому подобное. Из них предпочтительными является 2,2-диметил-3-гидроксипропил, 3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропил, 3-ацетокси-2,2-диметилпропил, 3-ацетокси-2-гидроксиметил-2-метилпропил, 3-ацетокси-2-ацетоксиметил-2-метилпропил и тому подобное.

Низший алкилен «необязательно замещенного низшего алкилена», представленного Х^1а, включает, например, С_1-6 алкилен, такой как метилен, диметилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен и тому подобное. Из них предпочтительным является неразветвленный С_1-4 алкилен, такой как метилен, диметилен, триметилен, тетраметилен или тому подобное, а более предпочтительным является неразветвленный С_1-3 алкилен.

Заместитель, который может содержать низший алкилен «необязательно замещенного низшего алкилена», представленного Х^1а, включает те же самые группы, которые указаны выше в качестве примера для заместителя, который может содержать ароматическое кольцо «необязательно дополнительно замещенного ароматического кольца», представленного кольцом С, оксогруппу и тому подобное. «Низший алкилен» может быть замещен 1-6, предпочтительно 1-3 указанными заместителями в замещаемых положениях.

Х^1а представляет собой предпочтительно связь или неразветвленный С_1-3 алкилен и особенно предпочтительно метилен.

Низший алкилен «необязательно замещенного низшего алкилена», представленного Х^1b, включает те же самые группы, которые указаны выше в качестве примера низшего алкилена «необязательно замещенного низшего алкилена», представленного Х^1а. Заместитель, который может содержать низший алкилен «необязательно замещенного низшего алкилена», представленного Х^1b, включает такое же число таких же групп, как указано в качестве примера для заместителя, который может содержать низший алкилен «необязательно замещенного низшего алкилена», представленного Х^1а.

Х^1b представляет собой предпочтительно связь или неразветвленный С_1-3 алкилен и особенно предпочтительно связь.

Х² представляет собой предпочтительно связь.

«Двухвалентная углеводородная группа» «необязательно замещенной двухвалентной углеводородной группы», представленной Х³, включает группу, образованную удалением одного атома водорода из углеводородной группы. Углеводородная группа включает C_1-7 неразветвленную или разветвленную алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 1,1-диметилэтил, н-пентил, 3-метилбутил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, н-гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, неопентил, гексил, гептил), C_3-7 циклоалкильную группу (циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил и т.д.), неразветвленную или разветвленную C_2-6 алкенильную группу (например, винил, аллил, изопропенил, 2-метилаллил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил и т.д.), C_6-10 арильную группу (например, фенил, нафтил), C_7-14 арилалкильную группу (например, бензил, фенетил, нафтилметил) и тому подобное.

Заместитель, который может содержать «двухвалентную углеводородную группу» «необязательно замещенной двухвалентной углеводородной группы», представленной Х³, включает такую же группу, как указанная выше в качестве примера заместителя, который может содержать низший алкилен «необязательно замещенного низшего алкилена», представленного символом Х^1а, необязательно галогенированный С_1-6 алкилиден (например, метилиден, этилиден, пропилиден, изопропилиден, бутенилидин и т.д.), винилиден, циклогексилиден, бензилиден и тому подобное. «Двухвалентная углеводородная группа» может быть замещена 1-6, предпочтительно 1-3 указанными заместителями в замещаемых положениях.

«Двухвалентная углеводородная группа» «необязательно замещенной двухвалентной углеводородной группы», представленной Х³, включает (1) неразветвленный или разветвленный алкилен, в котором число углеродных атомов, составляющих неразветвленную часть цепи, равно 1-7 (предпочтительно 1-4) (например, метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, пропилен, этилметилен, этилэтилен, пропилэтилен, бутилэтилен, метилтетраметилен, метилтриметилен и т.д.), (2) углеродную цепь, содержащую двойную связь, с числом углеродных атомов, составляющих неразветвленную часть цепи, равным 2-7 (предпочтительно 2-4) (например, винилен, пропенилен, бутенилен, бутадиенилен, метилпропенилен, этилпропенилен, пропилпропенилен, метилбутенилен, этилбутенилен, пропилбутенилен, метилбутадиенилен, этилбутадиенилен, пропилбутадиенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, пентадиенилен, гексадиенилен, гептадиенилен и т.д.), (3) фенилен (например, 1,2-фенилен, 1,3-фенилен, 1,4-фенилен и т.д.) и (4) двухвалентную группу, в которой фенилен и алкилен и/или алкенилен объединены друг с другом (например, -CH₂-C₆H₄-, -CH₂CH₂-C₆H₄-, -CH₂-C₆H₄-CH₂- и т.д.).

Х³ представляет собой предпочтительно С_1-4 алкилен, такой как метилен, этилен, триметилен, тетраметилен или тому подобное, винилен, пропенилен, фенилен или тому подобное.

«Необязательно этерифицированная или амидированная карбоксильная группа», представленная символом Y, включает карбоксил, низший алкоксикарбонил, содержащий 2-7 углеродных атомов (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил и т.д.), С_7-14 арилоксикарбонил (например, феноксикарбонил, 1-нафтоксикарбонил), С_8-12 аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил и т.д.), карбамоил, N-C_1-6 алкилкарбамоил, N,N-диC_1-6 алкилкарбамоил, N-C_8-12 аралкилкарбамоил, N,N-диC_8-12 аралкилкарбамоил, 1-пирролидинилкарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил и тому подобное. Из них Y представляет собой предпочтительно карбоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил или тому подобное и особенно предпочтительно карбоксил.

Соединение, представленное формулой [I], включает особенно предпочтительно 3-(2-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]пропил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионовую кислоту, 3-(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-4-ил)пропионовую кислоту, 3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)пропионовую кислоту, 2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-изобутил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)уксусную кислоту, 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановую кислоту, 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановую кислоту, 5-(3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановую кислоту и тому подобное.

Соединение, представленное формулой [I], может находиться в свободной форме или в форме фармакологически приемлемой соли, и обе указанные формы включены в объем настоящего изобретения. Когда соединение, представленное формулой (I), имеет кислотную группу, такую как карбоксильная группа и т.д., оно может образовывать соль с неорганическими основаниями (например, щелочным металлом, таким как натрий, калий и т.д., щелочноземельным металлом, таким как кальций, магний и т.д., переходным металлом, таким как цинк, железо, медь и т.д.), или органическими основаниями (например, органическими аминами, такими как триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, этанол-амин, диэтаноламин, триэтаноламин, трис(гидроксиметил)метиламин, дициклогексиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин и трет-бутиламин, оснóвными аминокислотами, такими как аргинин, лизин, орнитин и тому подобное).

Когда соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, имеет оснóвную группу, такую как аминогруппа или тому подобное, оно может образовывать соль с неорганическими или органическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, угольной кислотой, двуугольной кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.д.) и кислотными аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота.

Соединение, представленное формулой [I], или его соль имеет асимметрические углеродные атомы в положении 3 и положении 5 и может быть смесью стереоизомеров. Изомеры могут быть разделены известными методами. Предпочтительной является транс-форма, в которой заместители в положении 3 и положении 5 направлены в противоположную сторону друг от друга относительно плоскости 7-членного кольца, и особо предпочтительным является соединение, имеющее абсолютную конфигурацию, представленную формулой [Ia]. Кроме того, соединение, представленное формулой [I], или его соль может представлять собой рацемическую форму или оптически активную форму, причем оптически активная форма может быть отделена от рацемической формы известными методами оптического разделения.

Пролекарство соединения, представленное формулой [I], или его соль относится к соединению, которое превращается в соединение, представленное формулой [I], или его соль при химическом взаимодействии с ферментом или кислотой желудочного сока в физиологических условиях in vivo, то есть соединению, которое преобразуется в соединение, представленное формулой [I], или его соль в результате ферментативного окисления, восстановления, гидролиза или тому подобного, или соединению, которое преобразуется в соединение, представленное формулой [I], или его соль гидролизом с кислотой желудочного сока или тому подобным. Пролекарство соединения, представленного формулой [I], или его соли включает, когда соединение, представленное формулой [I], или его соль содержит аминогруппу, соединение, аминогруппа которого ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (например, соединение, представленное формулой [I], или его соль, аминогруппа которого эйкозаноилирована, аланилирована, пентиламинокарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидилметилирована, пивалоилоксиметилирована или трет-бутилирована и т.д.); когда соединение, представленное формулой [I], или его соль содержит гидроксильную группу, соединение, гидроксильная группа которого ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или борирована (например, соединение, гидроксильная группа которого ацетилирована, пальмитоилирована, пропаноилирована, пивалоилирована, сукцинилирована, фумарилирована, аланилирована или диметиламинометилкарбонилирована и т.д.); и, когда соединение, представленное формулой [I], или его соль содержит карбоксильную группу, соединение, карбоксильная группа которого этерифицирована или амидирована (например, соединение, карбоксильная группа которого этилэтерифицирована, фенилэтерифицирована, карбоксиметилэтерифицирована, диметиламинометилэтерифицирована, пивалоилоксиметилэтерифицирована, этоксикарбонилоксиэтилэтерифицирована, фталидилэтерифицирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилэтерифицирована, циклогексилоксикарбонилэтилэтерифицирована или метиламидирована и т.д.). Указанные пролекарства могут быть получены известным per se способом из соединения, представленного формулой [I], или его соли.

Пролекарство соединения, представленного формулой [I], или его соли может представлять собой соединение, которое превращается в соединение, представленное формулой [I], или его соль в физиологических условиях, как описано в Development of Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecular Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990).

Соединение, представленное формулой [I], или его соль может быть водным или безводным.

Соединение, представленное формулой [I], или его соль может быть мечено изотопом (например, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I и т.д.).

Соединение, представленное формулой [I], или его соль можно получить, например, осуществлением взаимодействия соединения, представленного формулой [II]:

где символы - такие, как определенные выше, или его производного с соединением, представленным формулой:

где символы - такие, как определенные выше, или его солью известным самим по себе способом (например, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", ed. by A.R.Katritzky and C.W.Rees, vol.4-6, Pergamon Press, Oxford, 1984), или с образованием затем ароматического гетероциклического кольца реакцией циклизации.

Комбинация «функциональной группы, вовлекаемой в реакцию образования ароматического гетероциклического кольца», представленной символами Z¹ и Z², включает, например:

(1) один представляет собой карбоксильную группу, а другой 2- аминоалканоильную группу,

(2) один представляет собой карбоксильную группу, а другой - гидразид,

(3) один представляет собой тиокарбамоильную группу, а дру