Применение бензиламида n-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты и диметиламида n-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты в качестве противовоспалительных средств

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к области органической химии, классу амидов N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты, а именно к применению бензиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (I) и диметиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (II) формулы:

R=-NHCH2С6Н5 (I); -N(СН3)2 (II) в качестве противовоспалительных средств. Соединение (I) получают взаимодействием 2-фурил-6-йод-3,1-бензоксазин-4(3Н)-она с бензиламидом. Соединение (II) получают взаимодействием 2-фурил-6-йод-3,1-бензоксазин-4(3Н)-она с диметиламином. Эти соединения представляют собой белые кристаллические вещества, не растворимые в воде, растворимые в этаноле, ДМСО, ДМФА. Соединения обладают противовоспалительной активностью. Торможение развития отека для соединения (I) составляет 78,1% в течение первого часа и 69,2%, 50,9% через 3 и 5 часов соответственно; для соединения (II) 63,1%, 54,9%, 48,1% через 1, 3 и 5 часов соответственно. Острая токсичность (ЛД50) заявляемых соединений составила: I - 2240 (1900÷2500) мг/кг, II - 7080 (6200÷8000) мг/кг. 1 табл.

Реферат

Изобретение относится к области органической химии, классу амидов N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты, а именно применению бензиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (I) и диметиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (II) формулы:

R=-NHCH2С6Н5 (I); -N(CH3)2 (II)

в качестве лекарственного противовоспалительного препарата.

В качестве эталона сравнения противовоспалительного действия нами взята натриевая соль мефенамовой кислоты [Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. T.1-14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: OOO "Издательство Новая Волна", 2000. - 540 с.].

Целью предлагаемого изобретения является получение бензиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (I) и диметиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (II), обладающих противовоспалительным действием.

Поставленная цель достигается получением бензиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (I) и диметиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (II) взаимодействием 2-фурил-6-йод-3,1-бензоксазин-4(3Н)-она с бензиламином или диметиламином (рис.1):

R=-NHCH2C6H5 (I); -N(СН3)2 (II)

Рис.1. Схема получения бензиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (I) и диметиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (II).

Методика получения бензиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (I). К раствору 0,50 г (0,00147 моль) 2-фурил-6-йод-3,1-бензоксазин-4(3Н)-она в 10 мл этанола приливают 0,18 г (0,0017 моль) бензиламина в 5 мл этанола. Оставляют на 60 мин при постоянном перемешивании. Осадок отфильтровывают, сушат и кристаллизуют из этанола. Т пл. 182-184°С. Выход: 59% (0,39 г).

Методика получения диметиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (II). К раствору 0,50 г (0,00147 моль) 2-фурил-6-йод-3,1-бензоксазин-4(3Н)-она в 10 мл этанола приливают 0,08 г (0,0017 моль) диметиламина в 5 мл этанола. Оставляют на 60 мин при постоянном перемешивании. Осадок отфильтровывают, сушат и кристаллизуют из этанола. Т пл. 156-158°С. Выход: 52% (0,29 г).

Заявляемые соединения представляют собой белые кристаллические вещества, не растворимые в воде, растворимые в этаноле, ДМСО, ДМФА. В спектре ЯМР 1H (BS-567A, (100 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ГМДС) соединения I имеются: дуплет двух протонов метиленовой группы при 4,42 м.д., мультиплет одиннадцати протонов ароматических колец в области 6,48-8,34 м.д., синглет протона вторичной аминогруппы NH-ацильного фрагмента при 9,25 м.д., триплет протона амидной группы в области 12,28 м.д.

В спектре ЯМР 1Н (BS-567A, (100 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ГМДС) соединения II имеются: синглет шести протонов двух метальных групп при 2,96 м.д., мультиплет шести протонов ароматических колец в области 6,50-7,73 м.д., синглет протона вторичной аминогруппы NH-ацильного фрагмента при 9,87 м.д

Острую токсичность определяли на белых нелинейных мышах массой 20-25 г. Исследуемые вещества и препараты сравнения вводили внутрибрюшинно в виде водного раствора из расчета 0,5 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4, с.497-502].

Соединения I и II исследовали на наличие противовоспалительной активности. Опыты проводили на белых нелинейных крысах массой 200-250 г на модели каррагенинового отека. Изучаемые вещества вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде 1% крахмальной слизи за 1 ч до инъекции флогогена. Крысам контрольной серии вводили эквиобъемное количество 1% крахмальной слизи. В качестве препарата сравнения использовали натриевую соль мефенамовой кислоты [9], которую вводили из расчета 50 мг/кг в условиях, аналогичных описанным для тестируемых соединений. Объем лап животных измеряли онкометрически до и через 1, 3 и 5 ч после введения каррагенина. Эффект оценивали по уменьшению прироста отека лап в сравнении с контрольной группой крыс. Статистическую обработку данных проводили с использованием коэффициента Стьюдента. Результаты испытаний представлены в таблице.

Таблица 1
Острая токсичность и противовоспалительное действие соединений (I, II) и эталона сравнения
СоединениеЛД50, мг/кгПрирост объема стопы, %Торможение отека, %
1 ч3 ч5 ч1 ч3 ч5 ч
I224012,7±2,7032,1±2,1058,8±2,1778,169,250,9
(1900-Р<0,001Р<0,001Р<0,001
2500)
контроль-58,2±2,70104,3±9,20120,0±10,0---
II708015,4±4,8033,8±6,1960,2±7,6063,154,948,1
(6200-Р<0,01Р<0,001Р<0,001
8000)
контроль-41,7±4,2075,0±0,00116,1±8,30---
Натриевая соль мефенамовой кислоты15017,6±2,5320,3±4,2034,3±3,2014,942,338,8
(113-Р>0,05Р<0,02Р<0,01
198)
контроль-20,7±3,3035,3±3,3056,0±4,00---
Р - в сравнении с контролем

Как видно из таблицы, исследуемые соединения проявляют высокую противовоспалительную активность, значительно превосходя препарат сравнения. Токсичность соединений I и II ниже, чем натриевой соли мефенамовой кислоты.

Таким образом, бензиламид N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (I) и диметиламид N(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (II) проявляет противовоспалительное действие. Следовательно, заявляемые соединения (I и II) могут найти применение в медицине в качестве противовоспалительных лекарственных средств.

Применение бензиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (I) и диметиламида N-(2-фураноил)-5-йодантраниловой кислоты (II),

R=-NHCH2C6H5 (I); -N(СН3)2 (II)

в качестве противовоспалительного средства.