Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист p2x 7-рецептора и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство

Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист p2x 7-рецептора и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство

Реферат

Изобретение относится к комбинациям фармацевтически активных веществ для применения в лечении воспалительных состояний/расстройств, особенно ревматоидного артрита.

Хронические воспалительные расстройства, такие как ревматоидный артрит, являются полигенными, весьма сложными и вовлекают разнообразные воспалительные и иммунные механизмы. Лечение этих расстройств было преимущественно эмпирическим, с помощью различных терапевтических агентов, используемых вследствие недостаточного понимания вовлеченных механизмов. Последнее исследование свидетельствует о том, что два медиэтора воспаления, цитокины интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) могут выполнять ключевые функции в воспалительном процессе при ревматоидном артрите.

Было бы желательно разработать новые фармацевтические средства для использования в лечении воспалительных состояний/расстройств.

Поэтому в соответствии с настоящим изобретением предложена фармацевтическая композиция, содержащая смесь первого активного ингредиента, который представляет собой антагонист Р2Х₇-рецептора, и второго активного ингредиента, который представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НСПВС).

Р2Х₇-рецептор (ранее известный как Р2Z-рецептор) является открываемым лигандами ионным каналом, который присутствует на различных типах клеток, преимущественно на тех, которые, как известно, вовлечены в воспалительный/иммунный процесс, особенно макрофагах, тучных клетках и лимфоцитах (Т и В). Активация Р2Х₇-рецептора внеклеточными нуклеотидами, в частности аденозинтрифосфатом, как известно, среди прочих случаев, приводит к высвобождению интерлейкина-1β (IL-1β).

Антагонист Р2Х₇-рецептора представляет собой соединение или другую субстанцию, которые способны полностью или частично предотвращать активацию Р2Х₇-рецептора.

Методы анализа антагонизма Р2Х₇-рецепторов известны специалистам в данной области, например из WO 01/42194, где описан анализ, основанный на наблюдении того, что когда Р2Х₇-рецептор активирован с помощью агониста рецептора в присутствии бромистого этидия (флуоресцентый ДНК-зонд), наблюдается усиление флуоресценции внутриклеточной ДНК, связанной с бромистым этидием. Таким образом, усиление флюоресценции может быть использовано для измерения активации Р2Х₇-рецептора и, следовательно, для количественного измерения эффекта соединения или вещества в отношении Р2Х₇-рецептора.

В WO 01/42194 анализ проводили в 96-луночных титрационных плоскодонных микропланшетах путем заполнения лунок 250 мкл тестируемого раствора, содержащего 200 мкл суспензии ТНР-1 клеток (2,5×10⁶ клеток/мл), содержащей 10^-4 М бромистого этидия, 25 мкл высокосолевого калиевого буферного раствора, содержащего 10^-5 М бензоилбензоиладенозинтрифосфата (bbATP, известный агонист Р2Х₇-рецептора), и 25 мкл высокосолевого калиевого буферного раствора, содержащего 3×10^-5 М тестируемого соединения. Планшет накрывали пластиковой пластинкой и инкубировали при 37°С в течение часа. Далее планшет просчитывали на планшетном флуориметре (Perkin-Elmer), возбуждение 520 нм, эмиссия 595 нм, ширина щели: возбуждение 15 нм, эмиссия 20 нм. С целью сравнения bbATP (агонист Р2Х₇-рецептора) и пиридоксаль-5-фосфат (антагонист Р2Х₇-рецептора) использовали раздельно в качестве контролей при тестировании. Из полученных измерений вычисляют величину pIC₅₀ для тестируемого соединения, эта величина представляет собой отрицательный логарифм концентрации тестируемого соединения, необходимый для снижения активности агониста bbATP на 50%. Величина pIC₅₀, составляющая более 5,5, обычно указывает на антагониста.

Примеры антагонистов Р2Х₇-рецептора включают в себя соединения, описанные в WO 00/61569, WO 01/42194, WO 01/44170 и WO 03/041707, полное содержание которых включено здесь посредством ссылки.

Более конкретно, в первом воплощении настоящего изобретения антагонист Р2Х₇-рецептора представляет собой соединение формулы

где m равно 1, 2 или 3;

каждый R^1a независимо представляет собой атом водорода или галогена;

А^a представляет собой C(O)NH или NHC(O);

Ar^a представляет собой группу

X³ представляет собой связь, атом кислорода или группу СО, (CH₂)_1-6, СН=, (CH₂)_1-6O, O(CH₂)_1-6, O(СН₂)_2-6О, O(СН₂)_2-3О(СН₂)_1-3, CR′(OH), (СН₂)_1-3О(СН₂)_1-3, (СН₂)_1-3О(СН₂)_2-3О, NR^5a, (CH₂)_1-6NR^5a, NR^5a(CH₂)_1-6, (СН₂)_1-3NR^5a(CH₂)_1-3, O(CH₂)_2-6NR^5a, O(CH₂)_2-3NR^5a(CH₂)_1-3, (CH₂)_1-3NR^5a(CH₂)_2-3O, NR^5a(CH₂)_2-6O, NR^5a(CH₂)_2-3O(CH₂)_1-3, CONR^5a, NR^5aCO, S(O)_n, S(O)_nCH₂, CH₂S(O)_n, SO₂NR^5a или NR^5aSO₂;

n равно 0, 1 или 2;

R′ представляет собой атом водорода или С_1-C₆алкильную группу;

один из R^2a и R^3a представляет собой галоген, циано, нитро, амино, гидроксил или группу, выбранную из (1) C₁-С₆алкила, возможно замещенного по меньшей мере одним С₃-С₆циклоалкилом, (2) С₃-С₈циклоалкила, (3) С₁-С₆алкилокси, возможно замещенного по меньшей мере одним С₃-С₆циклоалкилом, и (4) С₃-С₈циклоалкилокси, причем каждая из этих групп возможно замещена одним или более атомами фтора, и другой из R^2a и R^3a представляет собой атом водорода или галогена;

R^4a представляет собой 3-9-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или два атома азота и возможно атом кислород, которая возможно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов фтора, гидроксила, карбоксила, циано, С₁-С₆алкила, C₁-С₆гидроксиалкила, -NR^6aR^7a, -(CH₂)_rNR^6aR^7a и -CONR^6aR^7a,

либо R^4a представляет собой 3-8-членную насыщенную карбоциклическую кольцевую систему, замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из -NR^6aR^7a, -(CH₂)_rNR^6aR^7a и -CONR^6aR^7a, возможно дополнительно замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов фтора, гидроксила и C₁-С₆алкила;

r равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R^5a представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную или С₃-С₈циклоалкильную группу;

каждый из R^6a и R^7a независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную, С₂-С₆гидроксиалкильную или С₃-С₈циклоалкильную группу, или R^6a и R^7a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;

при условии, что

(а) когда А^a представляет собой C(O)NH, и R^4a представляет собой незамещенную 3-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один атом азота, тогда X^a не представляет собой связь, и

(б) когда А^a представляет собой С(O)NH, и X^a представляет собой группу (CH₂)_1-6 или O(CH₂)_1-6, тогда R^4a не является незамещенной имидазолильной, незамещенной морфолинильной, незамещенной пиперидинильной или незамещенной пирролидинильной группой, и

(в) когда А^a представляет собой NHC(O), и R^4a представляет собой незамещенную 3-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один атом азота, тогда X^a не представляет собой связь, и

(г) когда А^a представляет собой NHC(О), и X^a представляет O(CH₂)_1-6, NH(CH₂)_1-6 или SCH₂, тогда R^4a не является незамещенной 1-пиперидинильной или незамещенной 1-пирролидинильной группой, и

(д) когда А^a представляет собой NHC(O), и X^a представляет собой O(СН₂)_2-3NH(СН₂)₂, тогда R^4a не является имидазолильной группой;

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Соединения формулы (I) описаны в WO 00/61569.

Во втором воплощении настоящего изобретения антагонист Р2Х₇-рецептора представляет собой соединение формулы

где D^b представляет собой СН₂ или СН₂СН₂;

Е^b представляет собой С(O)NH или NHC(О);

каждый из R^1b и R^2b независимо представляет собой атом водорода или галогена, или группу амино, нитро, С₁-С₆алкил или трифторметил;

R^3b представляет собой группу формулы

X^1b представляет собой атом кислорода или серы, или группу NH, SO или SO₂;

Y^1b представляет собой атом кислорода или серы, или группу NR^11b, SO или SO₂;

Z^1b представляет собой группу -ОН, -SH, -CO₂Н, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилтио, C₁-С₆алкилсульфинил, C₁-С₆алкилсульфонил, -NR^6bR^7b, -C(O)NR^8bNR^9b; имидазолил, 1-метилимидазолил, -N(R^10b)С(О)-С₁-С₆алкил, C₁-С₆алкилкарбонилокси, C₁-С₆алкоксикарбонилокси, -OC(O)NR^12bR^13b, -OCH₂OC(O)R^14b, -OCH₂OC(O)OR^15b или -OC(O)OCH₂OR^16b;

R^4b представляет собой С₂-С₆алкильную группу;

R^5b представляет собой C₁-С₆алкильную группу;

каждый из R^6b, R^7b, R^8b, R^9b, R^10b, R^12b и R^13b независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одной гидроксильной группой;

R^11b представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из гидроксила и C₁-С₆алкокси; и

каждый из R^14b, R^15b и R^16b независимо представляет собой С₁-С₆алкильную группу;

при условии, что (1) когда Е^b представляет собой NHC(O), X^b представляет собой О, S или NH, и Y^b представляет собой О, тогда Z^b представляет собой -NR^6bR^7b, где R^6b представляет собой атом водорода, и R^7b представляет собой либо атом водорода, либо C₁-С₆алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной гидроксильной группой, и (2) когда Е представляет собой NHC(О), Х^b представляет собой О, S или NH, и Y^b представляет собой NH, и R^5b представляет собой CH₂СН₂, тогда Z^b не является -ОН или имидазолилом;

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Соединение формулы (II) описано в WO 01/42194.

В третьем воплощении настоящего изобретения антагонист Р2Х₇-рецептора представляет собой соединение формулы

где D^c представляет собой CH₂ или СН₂СН₂;

Е^c представляет собой C(O)NH или NHC(О);

каждый из R^1c или R^2c независимо представляет собой атом водорода, галогена, амино, нитро, C₁-С₆алкил или трифторметил, при этом R^1c и R^2c не могут оба одновременно представлять собой водород;

R^3c представляет собой группу формулы

R^4c представляет собой C₁-С₆алкильную группу;

X^c представляет собой атом кислорода или серы, или группу NR^13c, SO или SO₂;

R⁵⁰ представляет собой водород или R^5c представляет собой C₁-С₆алкил или С₂-С₆алкенил, каждый из которых может быть возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, (ди)-C₁-С₆алкиламино, -Y^cR^6c,

и

5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, которое само может быть возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила и C₁-С₆алкила;

Y^c представляет собой атом кислорода или серы, или группу NH, SO или SO₂;

R^6c представляет собой группу -R^7cZ^c, где R^7c представляет собой С₂-С₆алкильную группу, и Z^c представляет собой группу -ОН, -CO₂H, -NR^8cR^9c, -C(O)NR^10cR^11c или -N(R^12c)С(O)-С₁-С₆алкил, и в случае, когда Y^c представляет собой атом кислорода или серы, или группу NH, R^6c дополнительно представляет собой водород, С₁-С₆алкил, C₁-С₆алкилкарбонил, С₁-С₆алкоксикарбонил, -C(O)NR^14cR^15c, -CH₂OC(O)R^16c, -CH₂OC(O)OR^17c или -C(O)OCH₂OR^18c;

каждый из R^8c, R^9c, R^10c, R^11c и R^12c независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу;

R^13c представляет собой водород, С₃-С₈циклоалкил, С₃-С₈циклоалкилметил, либо R^13c представляет собой С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила и C₁-С₆алкокси; и

каждый из R^14c, R^15c, R^16c, R^17c и R^18c независимо представляет собой C₁-С₆алкильную группу;

при условии, что когда Е^c представляет собой С(O)NH, X^c представляет собой О, NH или N(С₁-С₆алкил), тогда R^5c не представляет собой атом водорода или незамещенную C₁-С₆алкильную группу;

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Предпочтительными соединениями формулы (IV) являются соединения, где R^5c представляет собой возможно замещенную С₁-С₆алкильную группу, причем предпочтительным заместителем является -Y^c-R^6c. Когда R^5c замещен 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, предпочтительно, чтобы число гетероатомов в кольце составляло не более чем 2.

Соединения формулы (IV) описаны в WO 01/44170.

В четвертом воплощении настоящего изобретения антагонист Р2Х₇-рецептора представляет собой соединение формулы

где m равно 1, 2 или 3;

каждый R^1d независимо представляет собой атом водорода или галогена;

А^d представляет собой C(O)NH или NHC(O);

Ar^d представляет собой группу

или

один из R^2d и R^3d представляет собой галоген, нитро, амино, гидроксил или группу, выбранную из (1) C₁-С₆алкила, возможно замещенного по меньшей мере одним атомом галогена, (2) С₃-С₈циклоалкила, (3) C₁-С₆алкокси, возможно замещенного по меньшей мере одним атомом галогена, и (4) С₃-С₈циклоалкилокси, а другой из R^2d и R^3d представляет собой атом водорода или галогена;

R^4d представляет собой группу

Х^d представляет собой атом кислорода или серы, или группу >NR^8d;

n равно 0 или 1;

R^5d представляет собой С₁-С₅алкильную группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и С₁-С₆алкокси;

каждый из R^6d и R^7d независимо представляет собой атом водорода, C₁-С₆алкил (возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и C₁-С₆алкокси и (ди)-С₁-С₄алкиламино (самого возможно замещенного по меньшей мере одной гидроксильной группой)) или С₃-С₈циклоалкил (возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена, С₁-С₆алкокси); и

R^8d представляет собой атом водорода или С₁-С₅алкильную группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и С₁-С₆алкокси,

при условии, что:

(а) когда n равно 0, тогда А^d представляет собой NHC(O), и

(б) когда n равно 1, X^d представляет собой кислород, и А^d представляет собой С(O)NH, тогда R^6d и R^7d не представляют собой оба одновременно атом водорода или не представляют собой оба одновременно незамещенный C₁-С₆алкил, или когда один из R^6d и R^7d представляет собой атом водорода, тогда другой из R^6d и R^7d не представляет собой незамещенный С₁-С₆алкил, и

(в) когда n равно 1, X^d представляет собой кислород, серу или >NH, и А^d представляет собой NHC(O), тогда R^6d и R^7d не представляют собой оба одновременно атом водорода или не представляют собой оба одновременно незамещенный С₁-С₆алкил, или когда один из R^6d и R^7d представляет собой атом водорода, тогда другой из R^6d и R^7d не представляет собой незамещенный C₁-С₆алкил или -CH₂CH₂OH;

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Соединения формулы (VI) описаны в WO 03/41707.

В другом аспекте настоящего изобретения антагонист Р2Х₇-рецептора представляет собой соединение формулы

где m равно 1, 2 или 3;

А^e представляет собой С(O)NH или NHC(О);

Y^e представляет собой N или СН;

X^е представляет собой связь, СО, (CH₂)_1-6, O(CH₂)_1-6, (CH₂)_1-6NH(CH₂)_1-6, (CH₂)_1-6O(CH₂)_1-6, NH(CH₂)_1-6;

Z^e представляет собой NR^2eR^3e;

R^1e представляет собой галоген, циано, нитро, амино, гидроксил, С₁-С₆алкил или С₃-С₈циклоалкил, причем алкильная или циклоалкильная группа может быть возможно замещена одним или более атомами фтора;

каждый из R^2e и R^3e независимо представляет собой атом водорода, C₁-С₆алкил или С₃-С₈циклоалкил, причем алкильная или циклоалкильная группа может быть возможно замещена одной или более группами, выбранными из гидроксила, галогена или C₁-С₆алкокси;

или R^2e и R^3e вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-9-членное насыщенное моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 атомов азота и возможно атом кислорода, которое может быть возможно замещено одной или более группами, выбранными из гидроксила, галогена или C₁-С₆алкокси;

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Соединения формулы (XI) могут быть получены химическими методами, соответствующими или аналогичными методам, описанным в ссылках, указанных выше.

В еще одном аспекте настоящего изобретения антагонист Р2Х₇-рецептора представляет собой:

2-хлор-5-[[2-(2-гидрокси-этиламино)-этиламино]-метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид,

2-хлор-5-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1]дец-1-илметил)бензамид,

(R)-2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.331.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид,

2-хлор-5-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этокси]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид,

2-хлор-5-[3-[3-(метиламино)пропокси]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид,

2-хлор-5-[3-(3-гидроксипропиламино)-пропокси]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид,

2-хлор-5-[2-(3-гидроксипропиламино)этиламино]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид,

2-хлор-5-[2-(3-гидроксипропилсульфонил)этокси]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид,

2-хлор-5-[2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этокси]этокси]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид,

2-хлор-5-[[2-[[2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил]амино]этил]амино]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид,

2-хлор-5-пиперазин-1-илметил-N-(трицикло[3.3.1.1]дец-1-илметил)-бензамид,

2-хлор-5-(4-пиперидинилокси)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид,

2-хлор-5-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-илметил)-N-(трицикло[3.3.1.1]дец-1-илметил)-бензамид,

2-хлор-5-(пиперидин-4-илсульфинил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид,

5-хлор-2-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-4-пиридинкарбоксамид,

2-хлор-5-[3-[[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-3-пиридинкарбоксамид,

5-хлор-2-[3-(этиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-4-пиридинкарбоксамид,

5-хлор-2-[3-[(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-4-пиридинкарбоксамид,

5-хлор-2-[3-[[(2S)-2-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-4-пиридинкарбоксамид,

N-[2-метил-5-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-илкарбонил)фенил]трицикло[3.3.1.1^3,7]декан-1-ацетамид,

или фармацевтически приемлемую соль или сольват любого из них.

Фармацевтически приемлемые соли включают в себя, где целесообразно, соли присоединения кислоты, полученные с фармацевтически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами, такие как хлорид, бромид, сульфат, фосфат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, бензоат, 4-метоксибензоат, 2- или 4-гидроксибензоат, 4-хлорбензоат, n-толуолсульфонат, метансульфонат, аскорбат, ацетат, сукцинат, лактат, глутарат, глюконат, трикарбаллилат, гидроксинафталин-карбоксилат или олеат; и соли, полученные с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими основаниями. Соли, полученные с неорганическими основаниями, включают в себя соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа трехвалентного, железа двухвалентного, лития, магния, марганца трехвалентного, марганца двухвалентного, калия, натрия, цинка и висмута. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные с фармацевтически приемлемыми органическими основаниями, включают в себя соли первичных, вторичных и третичных аминов, циклических аминов, подобных аргинину, бетаину, холину и тому подобных. Примеры фармацевтически приемлемых сольватов включают в себя гидраты.

Примеры антагонистов Р2Х₇-рецептора, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают в себя:

2-хлор-5-[[2-(2-гидрокси-этиламино)-этиламино]-метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид дигидрохлорид,

2-хлор-5-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1]дец-1-илметил)бензамид гидрохлорид,

(R)-2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-млметил)-бензамид гидрохлорид,

2-хлор-5-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этокси]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид ацетат (1:1),

2-хлор-5-[3-[3-(метиламино)пропокси]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид гидрохлорид,

2-хлор-5-[3-(3-гидрокси-пропиламино)-пропокси]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид гидрохлорид,

2-хлор-5-[2-(3-гидроксипропиламино)этиламино]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид ацетат (1:1),

2-хлор-5-[2-(3-гидроксипропилсульфонил)этокси]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид,

2-хлор-5-[2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этокси]этокси]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид гидрохлорид,

2-хлор-5-[[2-[[2-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)этил]амино]этил]амино]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид,

2-хлор-5-пиперазин-1-илметил-N-(трицикло[3.3.1.1]дец-1-илметил)бензамид дигидрохлорид,

2-хлор-5-(4-пиперидинилокси)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид гидрохлорид,

2-хлор-5-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-илметил)-N-(трицикло[3.3.1.1]дец-1-илметил)-бензамид гидрохлорид,

2-хлор-5-(пиперидин-4-илсульфинил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид,

5-хлор-2-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-4-пиридинкарбоксамид,

2-хлор-5-[3-[[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илметил)-3-пиридинкарбоксамид,

5-хлор-2-[3-(этиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-4-пиридинкарбоксамид гидрохлорид,

5-хлор-2-[3-[(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-4-пиридинкарбоксамид гидрохлорид,

5-хлор-2-[3-[[(25)-2-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-4-пиридинкарбоксамиддигидрохлорид и

N-[2-метил-5-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-илкарбонил)фенил]трицикло[3.3.1.1^3,7]декан-1-ацетамид гидрохлорид.

Активные ингредиенты, используемые в настоящем изобретении, могут быть способны существовать в стереоизомерных формах. Следует понимать, что изобретение охватывает все геометрические и оптические изомеры активных ингредиентов и их смеси, включая рацематы. Таутомеры и их смеси также образуют аспект настоящего изобретения.

Второй активный ингредиент согласно настоящему изобретению представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НСПВС). НСПВС представляет собой соединение или вещество, которые способны ингибировать, полностью либо частично, фермент циклооксигеназу (СОХ). Этот фермент имеет по меньшей мере две изоформы, обозначаемые как СОХ-1, которая экспрессируется конститутивно и служит для защиты выстилающих тканей желудка и кишечника, и СОХ-2, которая является индуцибельной и играет важную роль в воспалительном процессе. Селективные ингибиторы СОХ-2 также известны как COXIB.

НСПВС по изобретению может ингибировать как СОХ-1, так и СОХ-2, но предпочтительно селективен в отношении СОХ-2.

Примеры НСПВС, которые могут быть использованы, включают в себя ибупрофен, напроксен, аспирин, целекоксиб (коммерчески доступен под товарным знаком "Celebrex"), диклофенак (коммерчески доступен под товарным знаком "Voltaren"), этодолак (коммерчески доступен под товарным знаком "Lodine"), фенопрофен (коммерчески доступен под товарным знаком "Nalfon"), индометацин (коммерчески доступен под товарным знаком "Indocin"), кетопрофен (коммерчески доступен под товарным знаком "Oruvail"), кеторалак (коммерчески доступен под товарным знаком "Toradol"), оксапрозин (коммерчески доступен под товарным знаком "Daypro"), набуметон (коммерчески доступен под товарным знаком "Relafen"), сулиндак (коммерчески доступен под товарным знаком "Clinoril"), толметин (коммерчески доступен под товарным знаком "Tolectin"), рофекоксиб (коммерчески доступен под товарным знаком "Vioxx"), вальдекоксиб, лумарикоксиб, мелоксикам, эторикоксиб и парекоксиб.

В воплощении изобретения второй активный ингредиент представляет собой селективный ингибитор СОХ-2. В контексте этого воплощения селективный ингибитор СОХ-2 представляет собой соединение, которое демонстрирует селективность in vitro для СОХ-2: СОХ-1, составляющую по меньшей мере 2:1, при измерении в анализе цельной крови, как описано Warner, Т.О. et at., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 7563-7568. Предпочтительно селективный ингибитор СОХ-2 имеет селективность in vitro для СОХ-2: СОХ-1 по меньшей мере 5:1, более предпочтительно по меньшей мере 10:1, еще более предпочтительно по меньшей мере 30:1 и наиболее предпочтительно по меньшей мере 100:1. Примеры селективных ингибиторов СОХ-2, которые могут быть использованы в соответствии с этим. воплощением, включают в себя целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, лумарикоксиб, эторикоксиб и парекоксиб.

В одном воплощении настоящего изобретения второй активный ингредиент представляет собой селективный ингибитор СОХ-2 целекоксиб. Химическое название целекоксиба 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид (Penning, Т. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1347-1365). Целекоксиб производится Pfizer под товарным знаком "Celebrex".

В одном воплощении настоящего изобретения второй активный ингредиент представляет собой селективный ингибитор СОХ-2 рофекоксиб. Химическое название рофекоксиба 4-[4′-(метилсульфонил)фенил]-3-фенил-(5Н)-фуранон (Chan, C.C. et al., J. Pharmacol. Exp., Ther., 1999, 290, 551-560). Рофекоксиб производится Merck Sharp&Dohme под товарным знаком "Vioxx".

В другом воплощении настоящего изобретения второй активный ингредиент представляет собой селективный ингибитор СОХ-2 вальдекоксиб. Химическое название вальдекоксиба 4-(5-метил-3-фенил-4-изоксазолил)-бензолсульфонамид (Talley, J.J. et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 775-777). Вальдекоксиб производится Pfizer под товарным знаком "Bextra".

Было установлено, что выбранная группа активных ингредиентов согласно изобретению является полезной, поскольку имеет результатом целебный противовоспалительный эффект, и, следовательно, может быть использована для лечения различных острых и хронических воспалительных состояний/расстройств, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит. Лечение воспалительных расстройств может вовлекать уменьшение опухоли и/или облегчение боли, связанной с этим состоянием. В этом отношении продукты по настоящему изобретению проявили себя как особенно эффективные в ослаблении или облегчении боли, вызванной воспалительными расстройствами суставов.

Фармацевтическая композиция по изобретению может быть приготовлена смешиванием первого активного ингредиента со вторым активным ингредиентом. Соответственно, в дополнительном аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание первого активного ингредиента, который представляет собой антагонист Р2Х₇-рецептора, со вторым активным ингредиентом, который представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство.

Альтернативно, для лечения воспалительных состояний первый и второй активные ингредиенты могут быть введены одновременно (иначе чем в виде смеси, описанной выше), последовательно или раздельно. "Последовательно" означает, что первый и второй активные ингредиенты вводят в любом порядке, непосредственно один за другим. Они еще будут оказывать требуемый эффект, если их вводят раздельно, но с интервалом менее 4 часов, предпочтительно с интервалом менее 2 часов, более предпочтительно с интервалом менее 30 минут.

Соответственно, согласно изобретению также предложен фармацевтический продукт, содержащий в комбинации препарат первого активного ингредиента, который представляет собой антагонист Р2Х₇-рецептора, и препарат второго активного ингредиента, который представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, для одновременного, последовательного или раздельного использования в терапии. Второй активный ингредиент предпочтительно представляет собой селективный ингибитор СОХ-2.

В другом аспекте изобретения предложен набор, содержащий препарат первого активного ингредиента, который представляет собой антагонист Р2Х₇-рецептора, препарат второго активного ингредиента, который представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, и инструкции по одновременному, последовательному или раздельному введению этих препаратов нуждающемуся в этом пациенту.

Первый и второй активные ингредиенты традиционно вводят посредством перорального или парентерального введения, используя традиционные системные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, водные или масляные растворы или суспензии, эмульсии и стерильные водные или масляные растворы или суспензии для инъекций. Эти лекарственные формы, как правило, включают в себя один или более фармацевтически приемлемых ингредиентов, которые могут быть выбраны, например, из адъювантов, носителей, связующих веществ, скользящих веществ, разбавителей, стабилизаторов, забуферивающих агентов, эмульгаторов, регуляторов вязкости, поверхностно-активных веществ, консервантов, корригентов и красителей. Предпочтительно первый и второй активные ингредиенты доставляют перорально.

Для вышеуказанных терапевтических применений вводимые дозировки, конечно, будут отличаться в зависимости от используемых первого и второго активных ингредиентов, способа введения, необходимого лечения и установленного состояния или расстройства. Однако, в целом, удовлетворительные результаты получают, когда общая, комбинированная, суточная дозировка первого и второго активных ингредиентов при пероральном введении лежит в диапазоне от 10 до 2000 миллиграмм (мг), предпочтительно от 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200 или 300 до 1800, 1500, 1200, 1000, 800, 700, 600, 500 или 400 мг.

Фармацевтическая композиция, фармацевтический продукт или набор по изобретению могут быть введены в виде разделенных доз от 1 до 4 раз в сутки и, предпочтительно, один или два раза в сутки.

В воплощении настоящего изобретения суточная дозировка первого активного ингредиента в фармацевтической композиции, продукте или наборе лежит в диапазоне от 5 до 1000 мг, от 5 до 800 мг, от 5 до 600 мг, от 5 до 500 мг, от 5 до 400 мг, от 5 до 300 мг, от 5 до 200 мг, от 5 до 100 мг, от 5 до 50 мг, от 20 до 1000 мг, от 20 до 800 мг, от 20 до 600 мг, от 20 до 500 мг, от 20 до 400 мг, от 20 до 300 мг, от 20 до 200 мг, от 20 до 100 мг, от 20 до 50 мг, от 50 до 1000 мг, от 50 до 800 мг, от 50 до 600 мг, от 50 до 500 мг, от 50 до 400 мг, от 50 до 300 мг, от 50 до 200 мг, от 50 до 100 мг, от 100 до 1000 мг, от 100 до 800 мг, от 100 до 600 мг, от 100 до 500 мг, от 100 до 400 мг, от 100 до 300 мг, от 100 до 200 мг, тогда как суточная доза второго активного ингредиента лежит в диапазоне от 1 до 200 мг, от 1 до 100 мг, от 1 до 50 мг, от 1 до 25 мг, от 5 до 200 мг, от 5 до 100 мг, от 5 до 50 мг, от 5 до 25 мг, от 10 до 200 мг, от 10 до 100 мг, от 10 до 50 мг или от 10 до 25 мг; причем суточные дозы первого и второго активных ингредиентов могут быть введены в виде разделенных доз от 1 до 4 раз в сутки, предпочтительно один или два раза в сутки, причем первый и второй активные ингредиенты могут быть введены в смеси, одновременно, последовательно или раздельно. Схема приема согласно этому воплощению с легкостью может быть подобрана для случая, когда как первый, так и второй активные ингредиенты доставляют путем перорального введения. Вторые активные ингредиенты, которые могут быть использованы согласно этому воплощению, включают целекоксиб, рофекоксиб и вальдекоксиб.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено применение фармацевической композиции по изобретению для изготовления лекарства для лечения воспалительного расстройства, в частности ревматоидного артрита или остеоартрита.

Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения воспалительного расстройства, который включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению нуждающемуся в этом пациенту, при этом конкретными воспалительными расстройствами являются ревматоидный артрит или остеоартрит.

Кроме того, согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения воспалительного расстройства, который включает одновременное, последовательное или раздельное введение:

(а) (терапевтически эффективной) дозы первого активного ингредиента, который представляет собой антагонист Р2Х₇-рецептора, и

(б) (терапевтически эффективной) дозы второго активного ингредиента, который представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, нуждающемуся в этом пациенту.

В контексте настоящего изобретения термин "терапия" также включает в себя "профилактику", если не оговорено противное. Термины "терапевтический" и "терапевтически" следует истолковывать соответственно.

Профилактика, как следует ожидать, является особенно уместной для лечения лиц, которые имели предшествующий случай рассматриваемого состояния или расстройства или же, как полагают, имеют повышенный риск рассматриваемого состояния или расстройства. Лица, имеющие риск развития конкретного состояния или расстройства, обычно включают лиц, имеющих семейный анамнез этого состояния или расстройства, или лиц, которые, как было установлено с помощью генетического тестирования или скрининга, являются особенно восприимчивыми к развитию данного состояния или расстройства.

Кроме того, изобретение относится к терапиям на основе тройных комбинаций для лечения любого из перечисленных расстройств: ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз, псориаз, воспалительные заболевания кишечника, ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких), астма, аллергический ринит или рак, или нейродегенеративные болезни, такие как рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера или инсульт.

Для лечения ревматоидного артрита фармацевтическая композиция по изобретению может быть скомбинирована с такими "биологическими агентами" как антагонисты рецептора IL-1 (например анакинра) и IL-1 trap, рецептора IL-18, анти-IL-6 Ab, анти-СО-20 Ab, анти-IL-15 Ab и CTLA4Ig.

Подходящие агенты, которые могут быть использованы в комбинации с фармацевтической композицией по изобретению, включают в себя доноры оксида азота, ингибирую