Новые физиологически активные вещества

Новые физиологически активные вещества

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к 12-членному циклическому макролидному соединению, полезному в качестве лекарственного средства, способу его получения и его применению.

Предпосылки создания изобретения

Соединения, обладающие цитотоксичностью, уже используют в качестве противоопухолевых средств, и проводится много исследований методом скрининга с использованием цитотоксичности в качестве показателя. Результаты показывают, что, поскольку большинство уже существующих противоопухолевых средств оказывает влияние на опухолевые клетки и одновременно на нормальные ткани с активной пролиферацией клеток, например, на костный мозг и кишечный эпителий, улучшение QOL пациентов еще в достаточной мере не обеспечено.

Кроме того, при существующих обстоятельствах бывает, что противоопухолевые средства оказывают достаточно полезный эффект при лечении лейкоза, но совсем не обязательно, что они эффективны для лечения солидной злокачественной опухоли. Поэтому существует большая потребность в противоопухолевых средствах, эффективных по отношению к солидной опухоли и в высокой степени безопасных.

Уже проводились исследования методом скрининга продуктов ферментации микроорганизмов в основном с использованием цитотоксичности in vitro в качестве показателя, с тем, чтобы использовать их в качестве противоопухолевых средств. В результате было найдено много цитотоксических соединений. Однако, как оказалось, большинство из указанных соединений проявляет цитотоксическую активность только in vitro, и было найдено немного соединений, проявляющих противоопухолевую активность in vivo. Кроме того, совсем немного соединений проявляют эффективность в отношении солидных злокачественных опухолей.

Раскрытие сущности изобретения

Целью настоящего изобретения является создание соединений, проявляющих противоопухолевую активность не только in vitro, но и in vivo и обладающих противоопухолевой активностью по отношению к солидным злокачественным опухолям, из продуктов ферментации микроорганизма или их производных.

Считается, что онкогенез нормальных клеток вызывают мутации гена в клетке, в результате чего экспрессируется анормальный ген. В данной ситуации авторами настоящего изобретения были проведены обширные исследования на основе предположения, что изменение экспрессии гена в опухолевых клетках может вызвать ингибирование пролиферации опухолевых клеток, то есть пролиферацию опухолевых клеток можно ингибировать, например, изменяя ген онкогена или гена-супрессора опухоли или изменяя экспрессию гена, участвующего в клеточном цикле. Авторы изобретения провели скрининг ферментационных продуктов различных микроорганизмов и их производных с использованием в качестве показателя продукции VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста) клетками U251 в условиях гипоксической стимуляции, ожидая, что соединения, изменяющие экспрессию гена, в частности соединения, которые ингибируют продукцию VEGF в условиях слабой гипоксии, будут подавлять вызываемый опухолями ангиогенез и, кроме того, проявлять противоопухолевую активность по отношению к солидным злокачественным опухолям. В результате авторы настоящего изобретения открыли новые физиологически активные вещества, 12-членное циклическое макролидное соединение под названием 11107 и его аналоги, которые ингибируют продукцию VEGF в условиях слабой гипоксии in vitro и, кроме того, ингибируют пролиферацию клеток солидных опухолевых in vivo.

В результате дальнейших обширных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что среди аналогов 11107 соединение 6-дезокси 11107D, в котором гидроксильная группа соединения 11107D в положении 6 заменена водородом, и соединения, полученные химической модификацией 6-дезокси 11107D (далее их называют как «производные 6-дезокси 11107D»), устойчивы в водном растворе и что указанные производные не только наследуют характеристики стабильности от 11107D, но и сильнее ингибируют пролиферацию клеток солидных опухолей в экспериментах in vivo. На основе указанных находок и было создано настоящее изобретение.

В качестве родственного известного соединения, наиболее структурно подобного соединению по настоящему изобретению, является FD-895, которое представляет собой 12-членное циклическое макролидное соединение (JP-A-04-352783), представленное формулой (XIV):

В указанной выше публикации раскрыто, что FD-895 обладает цитотоксической активностью in vitro против клеток Р388 мышиного лейкоза, клеток L-1210 мышиного лейкоза и клеток HL-60 человеческого лейкоза в питательной среде RPM-1640 (колонка № 6, таблица 2 указанной публикации). Однако есть сообщение, что FD-895 не проявляет противоопухолевой активности в эксперименте in vivo с использованием клеток Р388 мышиного лейкоза (Seki-Asano M. et al., J. Antibiotics, 47, 1395-1401, 1994).

Кроме того, как описано позднее, поскольку FD-895 неустойчиво в водном растворе, ожидается, что оно непригодно для смешивания с инфузионным раствором при введении. Таким образом, FD-895 не обладает достаточными для противоопухолевого средства свойствами.

Поэтому в соответствии с настоящим изобретением предлагаются:

1. Соединение, представленное формулой (I):

где W представляет собой

и R³, R⁷, R¹⁶, R¹⁷, R²⁰, R²¹ и R^21', одинаковые или различные, независимо представляют собой

1) атом водорода,

2) гидроксильную группу или оксогруппу, при условии, что оксогруппа ограничена оксогруппой, образованной R³ или R⁷ вместе с атомом углерода, к которому присоединена группа R³ или R⁷, и оксогруппой, образованной группами R²¹ и R^21' вместе с атомом углерода, к которому присоединены R²¹ и R^21',

3) С₁-С₂₂алкоксигруппу, которая может иметь заместитель,

4) ненасыщенную С_2-22алкоксигруппу, которая может иметь заместитель,

5) С₇-С₂₂аралкилоксигруппу, которая может иметь заместитель,

6) 5-14-членную гетероаралкилоксигруппу, которая может иметь заместитель,

7) RC(=Y)-O-, где Y представляет собой атом кислорода или атом серы и R представляет собой

а) атом водорода,

b) С₁-С₂₂алкильную группу, которая может иметь заместитель,

с) ненасыщенную С₂-С₂₂алкильную группу, которая может иметь заместитель,

d) С₆-С₁₄арильную группу, которая может иметь заместитель,

е) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может иметь заместитель,

f) С₇-С₂₂аралкильную группу, которая может иметь заместитель,

g) 5-14-членную гетероаралкильную группу, которая может иметь заместитель,

h) С₁-С₂₂алкоксигруппу, которая может иметь заместитель,

i) ненасыщенную С₂-С₂₂алкоксигруппу, которая может иметь заместитель,

j) С₆-С₁₄арилоксигруппу, которая может иметь заместитель,

k) С₃-С₁₄циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель,

l) 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель, или

m) 5-14-членную гетероарилоксигруппу, которая может иметь заместитель,

8) R^S1R^S2R^S3SiO-, где R^S1, R^S2 и R^S3, одинаковые или различные, независимо представляют собой

а) С₁-С₆алкильную группу или

b) С₆-С₁₄арильную группу,

9) атом галогена,

10) R^N1R^N2N-R^М-, где R^М представляет собой

а) одинарную связь,

b) -СО-О-,

с) -SO₂-O-,

d) -CS-O- или

е) -СО-NR^N3-, где R^N3 представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, которая может иметь заместитель, при условии, что крайняя левая связь в b)-e) присоединена к атому азота,

R^N1 и R^N2, одинаковые или различные, независимо представляют собой

а) атом водорода,

b) С₁-С₂₂алкильную группу, которая может иметь заместитель,

с) ненасыщенную С₂-С₂₂алкильную группу, которая может иметь заместитель,

d) алифатическую С₂-С₂₂ацильную группу, которая может иметь заместитель,

е) ароматическую С₇-С₁₅ацильную группу, которая может иметь заместитель,

f) С₆-С₁₄арильную группу, которая может иметь заместитель,

g) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может иметь заместитель,

h) С₇-С₂₂аралкильную группу, которая может иметь заместитель,

i) С₁-С₂₂алкилсульфонильную группу, которая может иметь заместитель,

j) С₆-С₁₄арилсульфонильную группу, которая может иметь заместитель,

k) 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, образованную R^N1 и R^N2 вместе с атомом азота, к которому присоединены R^N1 и R^N2, причем 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместитель,

l) 5-14-членную гетероаралкильную группу, которая может иметь заместитель,

m) С₃-С₁₄циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель, или

n) 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель,

11) R^N4SO₂-O-, где R^N4 представляет собой

а) С₁-С₂₂алкильную группу, которая может иметь заместитель,

b) С₆-С₁₄арильную группу, которая может иметь заместитель,

с) С₁-С₂₂алкоксигруппу, которая может иметь заместитель,

d) ненасыщенную С₂-С₂₂алкоксигруппу, которая может иметь заместитель,

е) С₆-С₁₄арилоксигруппу, которая может иметь заместитель,

f) 5-14-членную гетероарилоксигруппу, которая может иметь заместитель,

g) С₇-С₂₂аралкилоксигруппу, которая может иметь заместитель, или

h) 5-14-членную гетероаралкилоксигруппу, которая может иметь заместитель,

12) (R^N5О)₂РО-О-, где R^N5 представляет собой

а) С₁-С₂₂алкильную группу, которая может иметь заместитель,

b) ненасыщенную С₂-С₂₂алкильную группу, которая может иметь заместитель,

с) С₆-С₁₄арильную группу, которая может иметь заместитель,

d) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может иметь заместитель,

е) С₇-С₂₂аралкильную группу, которая может иметь заместитель, или

f) 5-14-членную гетероаралкильную группу, которая может иметь заместитель,

13) (R^N1R^N2N)₂РО-О-, где R^N1 и R^N2 являются такими же, как определено выше, или

14) (R^N1R^N2N)(R^N5О)РО-О-, где R^N1, R^N2 и R^N5 являются такими же, как определено выше,

его фармакологически приемлемая соль или их гидрат;

2. Соединение, в соответствии с 1, представленное формулой (I-а):

где W является таким, как определено выше, и R^3а, R^7а, R^16а, R^17а, R^20а, R^21а и R^21а', одинаковые или различные, независимо представляют собой

1) атом водорода,

2) гидроксильную группу или оксогруппу, при условии, что оксогруппа ограничена оксогруппой, образованной R^3а или R^7а вместе с атомом углерода, к которому присоединена группа R^3а или R^7а, и оксогруппой, образованной группами R^21а и R^21а' вместе с атомом углерода, к которому присоединены R^21а и R^21а',

3) С₁-С₂₂алкоксигруппу, которая может иметь заместитель,

4) R^аC(=Y^а)-O-, где Y^а представляет собой атом кислорода или атом серы и R^а представляет собой

а) атом водорода,

b) С₁-С₂₂алкильную группу, которая может иметь заместитель,

с) ненасыщенную С₂-С₂₂алкильную группу, которая может иметь заместитель,

d) С₆-С₁₄арильную группу, которая может иметь заместитель,

е) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может иметь заместитель,

f) С₇-С₂₂аралкильную группу, которая может иметь заместитель,

g) 5-14-членную гетероаралкильную группу, которая может иметь заместитель,

h) С₁-С₂₂алкоксигруппу, которая может иметь заместитель,

i) ненасыщенную С₂-С₂₂алкоксигруппу, которая может иметь заместитель,

j) С₆-С₁₄арилоксигруппу, которая может иметь заместитель,

k) С₃-С₁₄циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель,

l) 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель, или

m) 5-14-членную гетероарилоксигруппу, которая может иметь заместитель,

5) R^aS1R^aS2R^aS3SiO-, где R^aS1, R^aS2 и R^aS3, одинаковые или различные, независимо представляют собой

а) С₁-С₆алкильную группу или

b) С₆-С₁₄арильную группу, или

6) R^aN1R^aN2N-R^aM-, где R^aM представляет собой

а) -СО-О- или

b) -CS-O-, при условии, что крайняя левая связь в а) или b) присоединена к атому азота, и

R^aN1 и R^aN2, одинаковые или различные, независимо представляют собой

а) атом водорода,

b) С₁-С₂₂алкильную группу, которая может иметь заместитель,

с) ненасыщенную С₂-С₂₂алкильную группу, которая может иметь заместитель,

d) алифатическую С₂-С₂₂ацильную группу, которая может иметь заместитель,

е) ароматическую С₇-С₁₅ацильную группу, которая может иметь заместитель,

f) С₆-С₁₄арильную группу, которая может иметь заместитель,

g) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может иметь заместитель,

h) С₇-С₂₂аралкильную группу, которая может иметь заместитель,

i) С₁-С₂₂алкилсульфонильную группу, которая может иметь заместитель,

j) С₆-С₁₄арилсульфонильную группу, которая может иметь заместитель,

k) 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, образованную R^aN1 и R^aN2 вместе с атомом азота, к которому присоединены R^aN1 и R^aN2, причем 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместитель,

l) 5-14-членную гетероаралкильную группу, которая может иметь заместитель,

m) С₃-С₁₄циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель, или

n) 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель,

его фармакологически приемлемая соль или их гидрат;

3. Соединение в соответствии с 1, представленное формулой (I-b):

где W является таким, как определено выше, и R^3b, R^7b, R^16b, R^17b, R^20b, R^21b и R^21'b, одинаковые или различные, независимо представляют собой

1) атом водорода,

2) гидроксильную группу или оксогруппу, при условии, что оксогруппа ограничена оксогруппой, образованной R^3b или R^7b вместе с атомом углерода, к которому присоединена группа R^3b или R^7b, и оксогруппой, образованной группами R^21b и R^21b' вместе с атомом углерода, к которому присоединены R^21а и R^21b',

3) С₁-С₂₂алкоксигруппу, которая может иметь заместитель,

4) R^bC(=O)-O-, где R^b представляет собой

а) С₁-С₂₂алкильную группу, которая может иметь заместитель,

b) ненасыщенную С₂-С₂₂алкильную группу, которая может иметь заместитель,

c) С₇-С₂₂аралкильную группу, которая может иметь заместитель,

d) 5-14-членную гетероаралкильную группу, которая может иметь заместитель,

e) С₆-С₁₄арилоксигруппу, которая может иметь заместитель,

f) С₃-С₁₄циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель,

g) 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель,

5) R^bS1R^bS2R^bS3SiO-, где R^bS1, R^bS2 и R^bS3, одинаковые или различные, независимо представляют собой

а) С₁-С₆алкильную группу или

b) С₆-С₁₄арильную группу, или

6) R^bN1R^bN2N-R^bM-, где R^bM представляет собой

а) -СО-О- или

b) -CS-O-, при условии, что крайняя левая связь в а) или b) присоединена к атому азота, и

R^bN1 и R^bN2, одинаковые или различные, независимо представляют собой

а) атом водорода,

b) С₁-С₂₂алкильную группу, которая может иметь заместитель,

с) 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, образованную R^bN1 и R^bN2 вместе с атомом азота, к которому присоединены R^bN1 и R^bN2, причем 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместитель,

d) С₃-С₁₄циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель, или

e) 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель,

его фармакологически приемлемая соль или их гидрат;

4. Соединение в соответствии с 1, представленное формулой (I-c):

где W является таким, как определено выше, и R^3с, R^7с, R^16с, R^17с, R^20с, R^21с и R^21'с, одинаковые или различные, независимо представляют собой

1) атом водорода,

2) гидроксильную группу или оксогруппу, при условии, что оксогруппа ограничена оксогруппой, образованной R^3с или R^7с вместе с атомом углерода, к которому присоединена группа R^3с или R^7с, и оксогруппой, образованной группами R^21с и R^21с' вместе с атомом углерода, к которому присоединены R^21с и R^21с',

3) R^сC(=O)-O-, где R^с представляет собой С₁-С₂₂алкильную группу, которая может иметь заместитель,

4) R^сS1R^сS2R^сS3SiO-, где R^сS1, R^сS2 и R^сS3, одинаковые или различные, независимо представляют собой

а) С₁-С₆алкильную группу или

b) С₆-С₁₄арильную группу, или

5) R^сN1R^сN2N-R^cM-, где R^cM представляет собой -СО-О-, при условии, что крайняя левая связь присоединена к атому азота, и

R^сN1 и R^сN2, одинаковые или различные, независимо представляют собой

а) атом водорода,

b) С₁-С₂₂алкильную группу, которая может иметь заместитель,

с) 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, образованную R^сN1 и R^сN2 вместе с атомом азота, к которому присоединены R^сN1 и R^сN2, причем 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместитель,

d) С₃-С₁₄циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель, или

e) 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель,

его фармакологически приемлемая соль или их гидрат;

5. Соединение в соответствии с 1, представленное формулой (I-d):

где R^3d и R^16d независимо представляют собой

1) гидроксильную группу,

2) С₁-С₂₂алкоксигруппу, которая может иметь заместитель,

3) ненасыщенную С₂-С₂₂алкоксигруппу, которая может иметь заместитель,

4) С₇-С₂₂аралкилоксигруппу, которая может иметь заместитель,

5) R^dC(=O)-O-, где R^d представляет собой

а) атом водорода,

b) С₁-С₂₂алкильную группу, которая может иметь заместитель,

с) ненасыщенную С₂-С₂₂алкильную группу, которая может иметь заместитель,

d) С₆-С₁₄арильную группу, которая может иметь заместитель,

е) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может иметь заместитель,

f) С₇-С₂₂аралкильную группу, которая может иметь заместитель,

g) 5-14-членную гетероаралкильную группу, которая может иметь заместитель,

h) С₁-С₂₂алкоксигруппу, которая может иметь заместитель,

i) ненасыщенную С₂-С₂₂алкоксигруппу, которая может иметь заместитель,

j) С₆-С₁₄арилоксигруппу, которая может иметь заместитель, или

k) 5-14-членную гетероарилоксигруппу, которая может иметь заместитель, или

6) R^dN1R^dN2N-CO-О-, где R^dN1 и R^dN2, одинаковые или различные, независимо представляют собой

а) атом водорода,

b) С₁-С₂₂алкильную группу, которая может иметь заместитель,

с) ненасыщенную С₂-С_22алкильную группу, которая может иметь заместитель,

d) С₆-С₁₄арильную группу, которая может иметь заместитель,

е) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может иметь заместитель,

f) С₇-С₂₂аралкильную группу, которая может иметь заместитель,

g) 5-14-членную гетероаралкильную группу, которая может иметь заместитель,

h) С₃-С₁₄циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель,

i) 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель, или

j) 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, образованную R^dN1 и R^dN2 вместе с атомом азота, к которому присоединены R^dN1 и R^dN2, причем 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместитель, и

R^7d и R^21d, одинаковые или различные, независимо представляют собой

1) гидроксильную группу,

2) С₁-С₂₂алкоксигруппу, которая может иметь заместитель,

3) ненасыщенную С₂-С₂₂алкоксигруппу, которая может иметь заместитель,

4) С₇-С₂₂аралкилоксигруппу, которая может иметь заместитель,

5) R^dC(=O)-O-, где R^d является таким, как определено выше,

6) R^dN1R^dN2N-CO-О-, где R^dN1 и R^dN2 такие, как определено выше,

7) R^dN1R^dN2N-SO₂-О-, где R^dN1 и R^dN2 такие, как определено выше,

8) R^dN1R^dN2N-CS-О-, где R^dN1 и R^dN2 такие, как определено выше,

9) R^dN4-SO₂-О-, где R^dN4 представляет собой

a) С₁-С₂₂алкильную группу, которая может иметь заместитель,

b) С₆-С₁₄арильную группу, которая может иметь заместитель,

с) С₁-С₂₂алкоксигруппу, которая может иметь заместитель,

d) ненасыщенную С₂-С₂₂алкоксигруппу, которая может иметь заместитель,

е) С₆-С₁₄арилоксигруппу, которая может иметь заместитель,

f) 5-14-членную гетероарилоксигруппу, которая может иметь заместитель,

g) С₇-С₂₂аралкилоксигруппу, которая может иметь заместитель, или

h) 5-14-членную гетероаралкилоксигруппу, которая может иметь заместитель,

10) (R^dN5О)₂РО-О-, где R^dN5 представляет собой

а) С₁-С₂₂алкильную группу, которая может иметь заместитель,

b) ненасыщенную С₂-С₂₂алкильную группу, которая может иметь заместитель,

с) С₆-С₁₄арильную группу, которая может иметь заместитель,

d) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может иметь заместитель,

е) С₇-С₂₂аралкильную группу, которая может иметь заместитель, или

f) 5-14-членную гетероаралкильную группу, которая может иметь заместитель,

11) (R^dN1R^dN2N)₂РО-О-, где R^dN1 и R^dN2 такие, как определено выше, или

12) (R^dN1R^dN2N)(R^dN5О)РО-О-, где R^dN1, R^dN2 и R^dN5 такие, как определено выше,

его фармакологически приемлемая соль или их гидрат;

6. Соединение в соответствии с 1, где R⁷ и/или R⁶ независимо представляют собой RC(=Y)-O-, где Y и R, такие как определено выше, или R^N1R^N2N-R^M'-, где R^M' представляет собой

а) -СО-О- или

b) -CS-O-, при условии, что крайняя левая связь в a) или b) присоединена к атому азота, и

R^N1 и R^N2 такие, как определено выше,

его фармакологически приемлемая соль или их гидрат;

7. Соединение в соответствии с 1, представленное формулой (I-е):

где R^3е, R^16е и R^21е, одинаковые или различные, независимо представляют собой

1) гидроксильную группу,

2) С₁-С₂₂алкоксигруппу, которая может иметь заместитель,

3) ненасыщенную С₂-С₂₂алкоксигруппу, которая может иметь заместитель,

4) С₇-С₂₂аралкилоксигруппу, которая может иметь заместитель,

5) алифатическую С₂-С₆ацильную группу, которая может иметь заместитель, или

6) R^eN1R^eN2N-CO-O-, где R^eN1 и R^eN2 независимо представляют собой

а) атом водорода или

b) С₁-С₆алкильную группу, которая может иметь заместитель, и

R^7е представляет собой R^eC(=Y^е)-O-, где Y^е представляет собой атом кислорода или атом серы и R^e представляет собой

а) атом водорода,

b) С₁-С₂₂алкильную группу, которая может иметь заместитель,

с) С₆-С₁₄арильную группу, которая может иметь заместитель,

d) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может иметь заместитель,

е) С₇-С₁₀аралкильную группу, которая может иметь заместитель,

f) 5-14-членную гетероаралкильную группу, которая может иметь заместитель,

g) 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель,

h) группу формулы (III):

где А) n представляет собой целое число от 0 до 4,

Х_е представляет собой

i) -CHR^eN4-,

ii) -NR^eN5-,

iii) -O-,

iv) -S-,

v) -SO- или

vi) -SO₂-,

R^еN1 представляет собой

i) атом водорода или

ii) С₁-С₆алкильную группу, которая может иметь заместитель,

R^еN2 представляет собой

i) атом водорода или

ii) С₁-С₆алкильную группу, которая может иметь заместитель,

R^еN3 и R^eN4, одинаковые или различные, независимо представляют собой

i) атом водорода,

ii) С₁-С₆алкильную группу, которая может иметь заместитель,

iii) ненасыщенную С₂-С₁₀алкильную группу, которая может иметь заместитель,

iv) С₆-С₁₄арильную группу, которая может иметь заместитель,

v) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может иметь заместитель,

vi) С₇-С₁₀аралкильную группу, которая может иметь заместитель,

vii) С₃-С₈циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель,

viii) С₄-С₉циклоалкилалкильную группу, которая может иметь заместитель,

ix) 5-14-членную гетероаралкильную группу, которая может иметь заместитель,

x) 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель,

xi) -NR^eN6R^eN7, где R^eN6 и R^eN7, одинаковые или различные, независимо представляют собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, которая может иметь заместитель, или

xii) 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, образованную R^eN3 и R^eN4 вместе с атомом азота, к которому присоединены R^eN3 и R^eN4, причем 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместитель, и

R^еN5 представляет собой

i) атом водорода,

ii) С₁-С₆алкильную группу, которая может иметь заместитель,

iii) ненасыщенную С₂-С₁₀алкильную группу, которая может иметь заместитель,

iv) С₆-С₁₄арильную группу, которая может иметь заместитель,

v) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может иметь заместитель,

vi) С₇-С₁₀аралкильную группу, которая может иметь заместитель,

vii) С₃-С₈циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель,

viii) С₄-С₉циклоалкилалкильную группу, которая может иметь заместитель,

ix) 5-14-членную гетероаралкильную группу, которая может иметь заместитель,

x) 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель, или

xi) 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, образованную R^eN3 и R^eN5 вместе с атомом азота, к которому присоединены R^eN3 и R^eN5, причем 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместитель,

В) Х_е, n, R^eN3, R^eN4 и R^eN5 независимо представляют группу, определенную выше, и R^eN1 и R^eN2 независимо представляют собой 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, совместно образованную группами R^eN1 и R^eN2, причем 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместитель,

С) Х_е, n, R^eN2, R^eN4 и R^eN5 независимо представляют собой группу, определенную выше, и R^eN1 и R^eN3 независимо представляют собой 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, совместно образованную группами R^eN1 и R^eN3, причем 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместитель, или

D) Х_е, n, R^eN1, R^eN4 и R^eN5 независимо представляют собой группу, определенную выше, и R^eN2 и R^eN3 независимо представляют собой 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, совместно образованную группами R^eN2 и R^eN3, причем 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместитель, или

i) группу формулы (IV):

где R^еN8 и R^eN9, одинаковые или различные, независимо представляют собой

i) атом водорода,

ii) С₁-С₆алкильную группу, которая может иметь заместитель,

iii) С₆-С₁₄арильную группу, которая может иметь заместитель,

iv) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может иметь заместитель,

v) С₇-С₁₀аралкильную группу, которая может иметь заместитель, или

vi) 5-14-членную гетероаралкильную группу, которая может иметь заместитель,

его фармакологически приемлемая соль или их гидрат;

8. Соединение в соответствии с 7, где R^7е и/или R^21е независимо представляют собой R^е1C(=Y^е1)-O-, где Y^е1 представляет собой атом кислорода или атом серы и R^е1 представляет собой

1) атом водорода,

2) С₁-С₆алкильную группу, которая может иметь заместитель,

3) С₆-С₁₀арильную группу, которая может иметь заместитель,

4) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может иметь заместитель,

5) С₇-С₁₀аралкильную группу, которая может иметь заместитель, или

6) 5-14-членную гетероаралкильную группу, которая может иметь заместитель,

его фармакологически приемлемая соль или их гидрат;

9. Соединение в соответствии с 7, где R^7е и/или R^21е представляют собой R^е2C(=Y^е2)-O-, где Y^е2 представляет собой атом кислорода или атом серы и R^е2 представляет собой группу формулы (III'):

где А) n представляет собой целое число от 0 до 4,

Х₁ представляет собой

1) -CHR^eN13-,

2) -NR^eN14-,

3) -O-,

4) -S-,

5) -SO- или

6) -SO₂-,

R^еN10 и R^еN11, одинаковые или различные, независимо представляют собой

1) атом водорода или

2) С₁-С₆алкильную группу, которая может иметь заместитель,

R^еN12 и R^eN13, одинаковые или различные, независимо представляют собой

1) атом водорода,

2) С₁-С₆алкильную группу, которая может иметь заместитель,

3) ненасыщенную С₂-С₁₀алкильную группу, которая может иметь заместитель,

4) С₆-С₁₄арильную группу, которая может иметь заместитель,

5) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может иметь заместитель,

6) С₇-С₁₀аралкильную группу, которая может иметь заместитель,

7) С₃-С₈циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель,

8) С₄-С₉циклоалкилалкильную группу, которая может иметь заместитель,

9) 5-14-членную гетероаралкильную группу, которая может иметь заместитель,

10) 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель,

11) -NR^eN15R^eN16, где R^eN15 и R^eN16, одинаковые или различные, независимо представляют собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, которая может иметь заместитель, или

12) 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, совместно образованную группами R^eN12 и R^eN13, причем 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместитель, и

R^еN14 представляет собой

1) атом водорода,

2) С₁-С₆алкильную группу, которая может иметь заместитель,

3) ненасыщенную С₂-С₁₀алкильную группу, которая может иметь заместитель,

4) С₆-С₁₄арильную группу, которая может иметь заместитель,

5) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может иметь заместитель,

6) С₇-С₁₀аралкильную группу, которая может иметь заместитель,

7) С₃-С₈циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель,

8) С₄-С₉циклоалкилалкильную группу, которая может иметь заместитель,

9) 5-14-членную гетероаралкильную группу, которая может иметь заместитель,

10) 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель,

11) 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, образованную вместе с атомом азота, к которому присоединена группа R^eN14, и одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из R^eN10, R^eN11 и R^eN12, причем 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместитель, или

12) 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, образованную вместе с атомом азота, к которому присоединена группа R^eN14, и двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из R^eN10, R^eN11 и R^eN12, причем 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместитель, или

В) n, Х₁, R^eN11, R^eN13 и R^eN14 являются такими, как определено выше, и R^eN10 и R^eN12 совместно образуют 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, причем 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместитель,

его фармакологически приемлемая соль или их гидрат;

10. Соединение в соответствии с 9, где Х₁ представляет собой -NR^dN14-, где NR^dN14 является таким, как определено выше, его фармакологически приемлемая соль или их гидрат;

11. Соединение в соответствии с 7, где R^7е и/или R^21е независимо представляют собой R^е3C(=Y^е3)-O-, где Y^е3 представляет собой атом кислорода или атом серы и R^е3 представляет собой группу формулы (V):

где n₁ представляет собой целое число от 0 до 6,

R^еN17 представляет собой

1) атом водорода или

2) С₁-С₆алкильную группу, которая может иметь заместитель, и

R^еN18 представляет собой

1) атом водорода,

2) аминогруппу, которая может иметь заместитель,

3) пиридильную группу, которая может иметь заместитель,

4) пирролидин-1-ильную группу, которая может иметь заместитель,

5) пиперидин-1-ильную группу, которая может иметь заместитель,

6) морфолин-4-ильную группу, которая может иметь заместитель, или

7) пиперазин-1-ильную группу, которая может иметь заместитель,

его фармакологически приемлемая соль или их гидрат;

12. Соединение в соответствии с 7, где R^7е и/или R^21е независимо представляют собой R^е4CO-O-, где R^е4 представляет собой группу формулы (VI):

где n₂ и n₃, одинаковые или различные, независимо представляют собой целое число от 0 до 4,

Х₂ представляет собой

1) -CHR^еN21-,

2) -NR^еN22-,

3) -O-,

4) -S-,

5) -SO- или

6) -SO₂-,

R^еN19 представляет собой

1) атом водорода или

2) С₁-С₆алкильную группу, которая может иметь заместитель,

R^еN20 представляет собой

1) атом водорода,

2) С₁-С₆алкильную группу, которая может иметь заместитель,

3) С₆-С₁₄арильную группу, которая может иметь заместитель, или

4) С₇-С₁₀аралкильную группу, которая может иметь заместитель,

R^еN21 представляет собой

1) атом водорода,

2) С₁-С₆алкильную группу, которая может иметь заместитель,

3) ненасыщенную С₂-С₁₀алкильную группу, которая может иметь заместитель,

4) С₆-С₁₄арильную группу, которая может иметь заместитель,

5) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может иметь заместитель,

6) С₇-С₁₀аралкильную группу, которая может иметь заместитель,

7) С₃-С₈циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель,

8) С₄-С₉циклоалкилалкильную группу, которая может иметь заместитель,

9) 5-14-членную гетероаралкильную группу, которая может иметь заместитель,

10) -NR^еN23R^еN24, где R^еN23 и R^еN24, одинаковые или различные, независимо представляют собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, которая может иметь заместитель, или

11) 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель, и

R^еN22 представляет собой

1) атом водорода,

2) С₁-С₆алкильную группу, которая может имет