Способ затвердевания с применением антирастворителя

Способ затвердевания с применением антирастворителя

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится данное изобретение

Данное изобретение относится к способу затвердевания неорганических или органических соединений с использованием нового метода затвердевания с помощью антирастворителя.

Предпосылки создания изобретения

В промышленности затвердевание является методом, часто применяемым для очистки неорганических или органических композиций, поскольку обычно для затвердевания требуется меньше энергии, чем для других способов разделения. Наиболее распространенные промышленные применения включают затвердевание соединения из раствора прямым или непрямым охлаждением указанного раствора и/или выпариванием части растворителя для того, чтобы осуществить затвердевание. Например, многие неорганические соли в промышленности получают из водных растворов, которые получают растворением природного источника соли в воде. Соль обычно получают кристаллизацией ее из водного раствора при выпаривании воды, которое обычно осуществляется с помощью многокорпусных испарителей или испарителей с повторным сжатием пара. Однако такие способы выпаривания являются энергоемкими. Если бы отделение соли от воды можно было осуществлять без испарения воды, то это позволило бы сохранить значительное количество энергии.

Другим способом затвердевания неорганических или органических композиций является способ затвердевания с помощью антирастворителя. В способе с использованием антирастворителя затвердевание соединения осуществляется добавлением антирастворителя к растворителю, содержащему указанное соединение, или наоборот. Таким образом, индуцируется затвердевание соединения. Затем, если это необходимо, полученное соединение может отфильтровываться из реакционной смеси. Когда соединение осаждается в виде кристаллов, данный способ обычно называется кристаллизацией с использованием антирастворителя. Кристаллизация с использованием антирастворителя может быть энергосберегающей альтернативой традиционным способам испарительной кристаллизации, особенно для получения неорганических солей. Однако общим недостатком таких способов с применением антирастворителей является то, что вследствие использования высоких пересыщений примеси имеют тенденцию осаждаться вместе с продуктом. Кроме того, в способах кристаллизации с использованием антирастворителя предшествующего уровня техники зачастую наблюдается образование агломератов или морфологически нестабильных форм, поскольку данные растущие формы легко поддаются захвату маточной жидкости. Пустоты внутри агломератов будут заполняться маточной жидкостью. Поэтому обычно необходимы дополнительные стадии промывки или перекристаллизации для получения продукта желаемой чистоты.

Другим недостатком традиционных способов с применением антирастворителя является то, что размер частиц полученных продуктов может изменяться в широких пределах в зависимости от геометрической формы емкости и скорости и места добавления антирастворителя. Например, при увеличении масштаба такого способа или при внесении изменений в организации такого способа может быть получен другой продукт вследствие изменения условий его осуществления. Потеря воспроизводимости и стабильности такого способа с использованием антирастворителя может приводить к возникновению различных проблем, особенно при реализации его в промышленных масштабах.

Для многих промышленных областей применения размер частиц затвердевшего соединения очень важен, так как он влияет, помимо прочего, на скорость растворения данного соединения и его стабильность при хранении. Поэтому попытка контролировать конечный размер частиц соединения была предметом многих исследований. Эта проблема представляет особый интерес в области разработки фармацевтических препаратов. Распределение частиц по размерам важно, когда необходимо получить фармацевтически приемлемые продукты, например, с точки зрения однородности содержания в конечной дозированной форме и скорости растворения твердых дозированных форм. Например, в дозированных формах с низкой дозой может быть трудно получить хорошую гомогенность, если размер частиц слишком велик. Кроме того, большой размер частиц может затруднить технологическую переработку фармацевтически активного соединения в конечный фармацевтический продукт. Например, размер частиц также влияет на легкость сегрегации в процессе смешения, который предшествует таблетированию.

Возможность контролирования размера частиц важна по нескольким причинам. Например, широкий разброс размеров частиц фармацевтически активного соединения может приводить к недостаточному контролю концентрации фармацевтически активного соединения в конечном фармацевтическом продукте. Кроме того, широкий разброс размеров частиц или большой размер частиц фармацевтически активного соединения может приводить к необходимости введения стадии микронизации или измельчения.

Частицы фармацевтически активных соединений предпочтительно часто получают в кристаллической форме. Если такое фармацевтически активное соединение получено в кристаллической форме, то чистота, распределение размера кристаллов и полиморфизм кристаллов могут иметь большое значение. Например, различия в кристаллической структуре могут приводить к различию в физико-химических свойствах, таких как стабильность, скорость растворения, температура плавления, аналитические данные и т.п., которые зачастую в значительной степени зависят от кристаллических форм полиморфного соединения.

Способ, часто используемый при кристаллизации антирастворителем, представляет собой так называемый метод диффузии квазиэмульсионного растворителя (Quasi-Emulsion Solvent Diffusion - QESD). Он описан, например, J. Texter, в "Organic Particle Precipitation" (Reaction and Synthesis in Surfactant Systems (Marcel Dekker 2001), pp. 577-607). В методе QESD растворитель с растворенным в нем кристаллическим веществом превращают в капли в среде антирастворителя. Обычно такие капли получают с помощью способов смешения с большими усилиями сдвига, методика которого хорошо известна в данной области техники. По мере образования таких капель антирастворитель диффундирует в полученные капли, что приводит к осаждению кристаллов, т.е. растворителю и антирастворителю необходимо диффундировать из капель и в капли соответственно. Полученные кристаллы диспергируются в смеси антирастворителя и растворителя (который диффундирует из исходных капель). Если требуется способствовать стабилизации капель, к антирастворителю и/или растворителю может быть добавлен эмульгатор (или смесь эмульгаторов). Однако ключевой точкой данного способа является то, что капли образуются в растворе антирастворителя, который выступает в качестве дисперсионной фазы. Это описано, например, M. Nocent et al., в J. of Pharmaceutical Sciences, Vol. 90, No. 10, October 2001, p. 1620. В методе QESD контроль над конечным размером кристалла пытаются достичь регулированием применяемой энергии смешения, поскольку это влияет на размер капель. В то же время размер капель определяется физическим взаимодействием между растворителем и антирастворителем, поскольку оно зависит, например, от поверхностного натяжения. Однако вследствие того, что в методе QESD эмульгирование и кристаллизация антирастворителем протекают одновременно, распределение частиц соединения, которое затвердевает, по размеру очень трудно поддается контролю.

В WO 90/03782 описан способ получения тонкоизмельченных твердых кристаллических или аморфных порошков. Указанный способ включает стадии растворения твердого вещества в жидком носителе с получением раствора для инъекций и добавление полученного раствора в сжиженный под давлением газ или в надкритическую атмосферу газа, где газ является по существу антирастворителем или нерастворителем для твердого вещества, подлежащего микронизированию или измельчению в виде твердого вещества.

H. Kroeber et al., в 15^th International Symposium on Industrial Crystallisations, 15^th, Sorrento, Italy, September 2002 описывают способ получения тонкоизмельченных частиц осаждением с помощью сжатого жидкого антирастворителя. Например, жидкие растворы винной кислоты в ацетоне, этаноле и смесях метанол/этанол распыляют через сопло в находящийся в надкритическом состоянии диоксид углерода, используемый в качестве антирастворителя.

F. Espitalier et al., в 12^th Symposium on Industrial Crystallisation, September 1993, Vol. 1, pp. 25-31 описывают способ, при котором лекарственное средство растворяют в растворителе при высокой температуре и вводят через капилляр переменного диаметра в нерастворитель при пониженной температуре.

В WO 00/38811 описан способ получения кристаллических частиц, включающий смешение при ультразвуковой обработке потока раствора соединения в жидком растворителе с потоком жидкого антирастворителя для указанного соединения.

Однако описанные способы предшествующего уровня техники с использованием антирастворителя, как известно, трудно поддаются контролю. Трудно увеличить масштаб процесса до большего объема и/или достичь надежного контроля размера частиц.

Вследствие указанных выше причин существует потребность в усовершенствованном способе затвердевания с использованием антирастворителя, который является менее энергоемким, по сравнению с обычными способами испарения, и который обеспечивает получение твердого вещества желаемого качества и с желаемым размером частиц. Более того, существует потребность в усовершенствованном способе кристаллизации с использованием антирастворителя, в котором распределение частиц по размеру может контролироваться.

Авторами данного изобретения было неожиданно обнаружено, что при применении мембраны для дозированного введения антирастворителя в жидкую среду, содержащую растворенное органическое или неорганическое соединение, или наоборот, достигается усовершенствованный способ затвердевания с использованием антирастворителя. Точнее, при применении мембраны в качестве устройства точного дозирования обеспечивают способ контролируемого затвердевания, предпочтительно кристаллизации, который приводит к получению композиции, содержащей твердые частицы, включающие органическое или неорганическое соединение, которые являются в общем неагломерированными и которые характеризуются улучшенным качеством (например, более длительным сроком хранения). Кроме того, способом согласно данному изобретению предпочтительно получают более высокие выходы продуктов и более предсказуемые продукты. Другими словами, способ затвердевания с применением антирастворителя согласно данному изобретению включает более эффективное использование (исходных) материалов и/или растворителей, и, таким образом, может достигаться снижение потребления энергии по сравнению с традиционными способами испарения или традиционными способами с применением антирастворителя. Кроме того, способ может легко применяться в больших объемах и позволяет надежно контролировать размер частиц.

Применение мембран известно в области технологии получения эмульсий. Например, R. Williams et al., в Chemistry Engineering Research and Design (Part A), Vol. 76, 1998, pp. 894-901, 902-910 описывают контролируемое получение эмульсий с использованием поперечных мембран. Эмульсии получают разрушением дисперсной фазы с помощью пористой мембраны. Затем капли, образующиеся на поверхности с другой стороны мембраны, смываются поперечным потоком дисперсионной среды.

Применение мембран в способе испарительной кристаллизации описано E. Curcio et al., в Ind. Eng. Chem. Res. 2001, Vol. 40, pp. 2679-2684. Здесь методика так называемой мембранной перегонки объединена со способом испарительной кристаллизации. В частности, микропористая гидрофобная мембрана контактирует с теплым исходным сырьем с одной стороны и с конденсирующим раствором с другой. На обоих слоях мембраны устанавливается парожидкостное равновесие, что приводит к возникновению градиента давления паров. Выпаривание растворителя протекает внутри мембранного модуля, где движущийся раствор находится в состоянии ниже состояния перенасыщения, но стадия кристаллизация осуществляется в отдельной емкости.

Далее, J. Zhiquian et al. в "Synthesis of Nanosized BaSO₄ Particles with a Membrane Reactor: Effects of Operating Parameters on Particles", Journal of Membrane Science, Vol. 209, 2002, pp. 153-161 и "Synthesis of Nanosized of BaSO₄ и СаСО₃ Particles with a Membrane Reactor: Effects of Additives on Particles", Journal of Colloid and Interface Science, Vol. 266, 2003, pp. 322-327 описывают получение частиц BaSO₄ добавлением раствора Na₂SO₄ к раствору BaCl₂ через мембрану. Целевое соединение образовывалось только после объединения и взаимодействия двух растворов. Кроме того, во второй статье было исследовано влияние добавления очень небольших количеств соединений, таких как этанол, ацетон и уксусная кислота, на морфологию частиц. Например, частицы получали в присутствии до 0,1713 моль·л^-1 этанола. Было отмечено, что указанные добавки могут адсорбироваться на плоскостях и изгибах поверхности частиц, приводя к ингибированию роста частиц. Ввиду низких концентраций указанные добавки не могут выступать ни в качестве растворителя, ни в качестве антирастворителя.

Сущность изобретения

Таким образом, данное изобретение предоставляет новый способ затвердевания с использованием антирастворителя, где жидкую среду, содержащую, по меньшей мере, одно растворенное органическое или неорганическое соединение, нагнетают через мембрану в один или несколько антирастворителей или где один или несколько антирастворителей нагнетают через мембрану в жидкую среду, содержащую, по меньшей мере, одно органическое или неорганическое соединение, с получением композиции, содержащей твердые частицы, включающие указанное органическое(ие) и/или неорганическое(ие) соединение(я).

Неожиданно было обнаружено, что посредством применения мембраны в качестве устройства точного дозирования может достигаться эффективное микросмешение жидкой среды, содержащей, по меньшей мере, одно растворенное соединение и один или несколько антирастворителей. В данном способе могут быть устранены локальные изменения пересыщения, которые в традиционных способах затвердевания с использованием антирастворителей зачастую ответственны за неконтролируемое осаждение твердых веществ и образование сильно агломерированных частиц. Следовательно, при использовании данного нового способа затвердевания не будут образовываться твердые агломерированные частицы или будут образовываться в гораздо меньшем количестве.

ФИГУРЫ

Фигура 1 представляет выполненную с помощью сканирующего электронного микроскопа фотографию кристаллов хлорида натрия, полученных в соответствии с методикой примера 1.

Фигура 2А представляет выполненную с помощью сканирующего электронного микроскопа фотографию кристаллов 3-кетодезогестрела, полученных в соответствии с методикой примера 2, в то время как фигура 2В представляет выполненную с помощью сканирующего электронного микроскопа фотографию кристаллов 3-кетодезогестрела, полученных в соответствии с методикой сравнительного примера 3.

Подробное описание изобретения

Способ согласно данному изобретению представляет собой новый способ затвердевания с использованием антирастворителя, где жидкую среду, содержащую, по меньшей мере, одно растворенное органическое или неорганическое соединение, нагнетают через мембрану в один или несколько антирастворителей или где один или несколько антирастворителей нагнетают через мембрану в жидкую среду, содержащую, по меньшей мере, одно растворенное органическое или неорганическое соединение, приводя к получению композиции, содержащей твердые частицы, включающие указанное органическое(ие) и/или неорганическое(ие) соединение(я). Применением мембраны в качестве устройства точного дозирования может достигаться эффективное микросмешение антирастворителя(лей) и жидкой среды, содержащей соединение(я), которое(ые) подлежит(ат) затвердеванию, с получением раствора или, в менее предпочтительном варианте осуществления данного изобретения, эмульсии, из которого(ой) соединение(я) будет затвердевать, предпочтительно кристаллизоваться, с получением твердых, предпочтительно кристаллических, частиц.

Вследствие указанного контролируемого смешения способ данного изобретения приводит к гораздо более контролируемым условиям затвердевания благодаря, например, лучшему контролю гидродинамики, температуры и (локальных) концентраций. Когда затвердевание представляет собой кристаллизацию, композиция содержит кристаллические частицы с более однородной морфологией, более высокой чистотой и меньшей абразивностью по сравнению с частицами, которые могут быть получены стандартными методами кристаллизации, несмотря на то, что этот способ является более гибким, чем стандартные способы.

Соединения, подходящие для затвердевания способом данного изобретения, могут представлять собой, например, органические соединения, такие как соединения, обладающие фармацевтической активностью, или технические химические соединения, или неорганические соединения, такие как соли щелочных или щелочно-земельных металлов, гетерогенные катализаторы, промежуточные продукты получения катализаторов или каталитические добавки. Предпочтительно органическое или неорганическое соединение выбирают из группы, включающей соединения переходных металлов, соли переходных металлов, соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов, хелатообразующие соединения, белки, жирные кислоты, производные целлюлозы, поверхностно-активные вещества, силикаты, хлораты, соли щелочных и щелочно-земельных металлов карбоновых кислот, сахариды, аминокислоты и пигменты. Способ затвердевания согласно данному изобретению может применяться для получения композиции, содержащей твердые частицы, включающие органические и/или неорганические соединения, где указанные твердые частицы являются либо аморфными, либо кристаллическими. Аморфные частицы представляют собой частицы, которые не обладают кристаллической структурой (см. Webster's 3^rd New International Dictionary, Merriam-Webster Inc., 1993, p. 72), в то время как кристаллические частицы представляют собой осадки твердого вещества, в котором отдельные молекулы упорядочены в регулярную структуру внутри кристаллических доменов. Такие образованные частицы состоят из кристаллов или фрагментов кристаллов. Кристаллы могут быть мономорфными, т.е. состоящими только из одной (поли)морфной формы, или могут представлять собой изоморфную смесь (см. Webster's 3^rd New International Dictionary, Merriam-Webster Inc., 1993, p. 72), т.е. включающими более одной (поли)морфной формы. В последнем случае некоторые полиморфы в кристалле могут разделяться аморфными регионами. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения кристаллы являются мономорфными, т.е. состоят только из одной (поли)морфной формы.

В одном предпочтительном варианте осуществления данного изобретения органическое(ие) и/или неорганическое(ие) соединение(я), которые подлежат затвердеванию способом с использованием антирастворителя согласно данному изобретению, представляют собой фармацевтически активные соединения. Термин «фармацевтически активные соединения» означает соединения, которые могут использоваться для лечения человека или животного хирургическим или терапевтическим способом или в методах диагностики организма человека или животного, включая соединения, используемые в профилактической терапии, и соединения, используемые в контрацепции. В одном дополнительном варианте осуществления данного изобретения промежуточные продукты таких фармацевтически активных соединений считаются фармацевтически активными соединениями. Обычно фармацевтически активным соединениям необходима идентификация подходящими названиями перед тем, как они могут продаваться в качестве лекарственного средства в конкретной стране.

Фармацевтически активное соединение может быть представлено, например, в виде свободного основания, его соответствующего сложного эфира или в виде фармацевтически приемлемой соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, например, малеаты, хлоридную или бромидную соли, ацетаты, сульфаты, фосфаты, нитраты или пропионаты. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения фармацевтически активное соединение выбирается из группы стероидных гормонов, таких как тиболон ((7-альфа,17-альфа)-17-гидрокси-7-метил-19-норпрегн-5(10)ен-20-ин-3-он), прогестерон (прегн-4-ен-3,20-дион), дезогестрел ((17альфа)-13-этил-11-метилен-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-17-ол) и 3-кетодезогестрел (этоногестрел или (17альфа)-17-гидрокси-13-этил-11-метилен-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он).

Предпочтительно твердые частицы, полученные способом согласно данному изобретению, включают, по меньшей мере, одно фармацевтически активное соединение, но они могут включать два или более фармацевтически активных соединений или комбинацию одного или нескольких фармацевтически активных соединений и другого соединения, которое не является фармацевтически активным. В одном варианте осуществления данного изобретения твердые частицы по существу состоят из частиц только одного фармацевтически активного соединения. В другом варианте осуществления данного изобретения твердые частицы включают смесь двух или нескольких соединений, из которых предпочтительно, по меньшей мере, одно представляет собой фармацевтически активное соединение. В еще одном варианте осуществления данного изобретения твердые частицы включают смесь двух или нескольких фармацевтически активных соединений.

Термин «антирастворитель», используемый в данном описании, означает любую жидкую, сверхкритическую композицию или газообразную композицию, которая отличается по химическому составу от жидкой среды, используемой в способе согласно данному изобретению, и которая после смешения при 20°С в соотношении 1:1 моль.% с указанной жидкой средой, включающей растворенное соединение, подлежащее затвердеванию, будет снижать растворимость указанного соединения до такой степени, что в течение 24 часов, предпочтительно в течение 12 часов, более предпочтительно в течение 1 часа, еще более предпочтительно в течение 15 мин и наиболее предпочтительно в течение 2 мин после смешения, по меньшей мере, 5% мас. растворенного соединения, предпочтительно, по меньшей мере, 15% мас. растворенного соединения и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 25% мас. растворенного соединения, будет затвердевать. Предпочтительно антирастворитель представляет собой жидкую композицию.

Для достижения этого с использованием жидкой композиции растворимость соединения в антирастворителе будет предпочтительно значительно ниже его растворимости в жидкой среде. Предпочтительно количество соединения, растворенного в насыщенном растворе указанного соединения в антирастворителе, по меньшей мере, на 10% мас. меньше количества, растворенного в насыщенном растворе указанного соединения в используемой жидкой среде при температуре 20°С. Предпочтительно количество растворенного соединения, по меньшей мере, на 30% мас. меньше и наиболее предпочтительно количество растворенного соединения, по меньшей мере, на 50% мас. меньше, чем количество соединения, растворенного в насыщенном растворе указанного соединения в применяемой жидкой среде. Кроме того, присутствие антирастворителя в смеси жидкой среды, соединения, подлежащего затвердеванию, и антирастворителя предпочтительно снижает растворимость указанного соединения в указанной смеси до такой степени, что даже после корректировки на повышение объема полученной смеси после добавления антирастворителя к жидкой среде общее количество соединения, подлежащего затвердеванию, которое растворено в указанной смеси, ниже количества указанного соединения, которое было растворено в жидкой среде перед добавлением антирастворителя. Это может быть проиллюстрировано следующим не ограничивающим примером: 100 г соединения растворяют в 1000 г жидкой среды. К полученному раствору добавляют 1000 г антирастворителя. Если растворимость в полученной смеси, включающей антирастворитель и жидкую среду, равна, например, 25 г на 1000 г указанной смеси, то 50 г соединения будет затвердевать. Если растворимость соединения в указанной смеси жидкой среды и антирастворителя составляет 50 г на 1000 г, то растворенное соединение не будет затвердевать, поскольку общее количество жидкой среды (2000 г) будет достаточным для растворения 100 г соединения.

Отмечено, что для практических целей применяют газообразный или надкритический антирастворитель или предпочтительно жидкий антирастворитель, после добавления которого при 20°С в жидкую среду, содержащую соединение, подлежащее затвердеванию, в количестве 10% мас. из расчета на количество растворителя(лей), растворимость указанного соединения в полученной жидкой смеси снижается, по меньшей мере, на 50% по сравнению с его растворимостью в данной жидкой среде при 20°С.

Количество соединения, подлежащего затвердеванию, которое может быть растворено в смеси жидкая среда/антирастворитель, не может быть предсказано теоретически, исходя из растворимостей в чистой жидкой среде и чистом антирастворителе. Как известно квалифицированному специалисту, оно может быть определено экспериментально с использованием смесей жидкая среда/антирастворитель, включающих различные соотношения жидкая среда/антирастворитель. Результаты этих экспериментов могут использоваться для определения, какое соотношение жидкая среда/антирастворитель приводит к максимальному выходу.

Предпочтительно антирастворитель, используемый в способе согласно данному изобретения, является экологически безопасным, невоспламеняемым, невзрывоопасным, нетоксичным, без запаха, некоррозионным, химически стабильным, легким в обращении, легкодоступным и/или недорогим. Выбор антирастворителя очень важен для качества продукта и общей экономичности процесса. Было обнаружено, что применение программного обеспечения COSMOHERM^®, Chemical Computational для вычисления химического потенциала соединения(ий), подлежащих затвердеванию в системах растворителей, сделает выбор подходящих антирастворителей легче вследствие улучшенного химического представления. Предпочтительные антирастворители включают спирты, кетоны, карбоновые кислоты, сложные эфиры, простые эфиры, алканы, воду, амины, четвертичные аммониевые соли (пищевого сорта), ионные жидкости, газообразный диоксид углерода и надкритические жидкости. Примеры особенно предпочтительных антирастворителей включают воду, метанол, этанол, гексан, пентан, полиэтиленгликоль, холинхлорид, ионные жидкости, включая комплексы EDTA (с металлами) и комплекс соединения оксида железа-глюконат-сахароза.

Применяемая жидкая среда в способе согласно данному изобретению после смешения с одним или несколькими антирастворителями может образовывать однофазную или двухфазную систему. Однако предпочтительно смесь жидкая среда/антирастворитель представляет собой однофазную систему. Указанная жидкая среда включает, по меньшей мере, одно органическое или неорганическое соединение, подлежащее затвердеванию, и, по меньшей мере, один растворитель для указанного соединения или соединений. Жидкая среда может включать два или несколько растворителей, но предпочтительно включает только один растворитель. Такой растворитель предпочтительно представляет собой жидкость, в которой соединение, подлежащее затвердеванию, растворяется, по меньшей мере, до приемлемой степени. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения концентрация соединения(ий), подлежащего(их) затвердеванию, в жидкой среде составляет, по меньшей мере, 0,1 г/л, более предпочтительно, по меньше мере, 0,2 г/л и еще более предпочтительно, по меньшей мере, 1 г/л. Однако оптимальная концентрация соединения(ий) в жидкой среде зависит, помимо прочего, от используемого(ых) растворителя(ей), свойств соединения(ий), подлежащего(их) затвердеванию, желаемой чистоты твердой композиции и, в случае кристаллической композиции, размера кристаллов.

Например, если концентрация насыщения соединения в жидкой среде, применяемой в способе согласно данному изобретению, находится в интервале от примерно 0,1 г/л до примерно 1 г/л при 20°С, концентрация соединения в жидкой среде предпочтительно находится в интервале от 70 до 100% мас., более предпочтительно в интервале от 95 до 100% мас. концентрации насыщения. Для соединения с растворимостью в жидкой среде при 20°С в интервале от примерно 1 г/л до примерно 50 г/л предпочтительно используется концентрация в интервале 50-100% мас., более предпочтительно в интервале 75-99,8% мас. и наиболее предпочтительно в интервале 90-99% мас. концентрации насыщения. Для соединения с концентрацией насыщения в растворителе при 20°С примерно 50 г/л или более концентрация соединения в жидкой среде предпочтительно находится в интервале 30-100% мас., более предпочтительно в интервале от 50 до 99% мас. концентрации насыщения.

Отмечено, что в примере осуществления данного изобретения, где жидкую среду, содержащую соединение(я), подлежащее(ие) затвердеванию, нагнетают через мембрану в один или несколько антирастворителей, предпочтительно соединение(я), подлежащее(ие) затвердеванию, растворяют в жидкой среде в концентрации, самое большее, 99% мас. концентрации насыщения во избежание риска забивки мембраны.

Жидкая среда может дополнительно содержать традиционные адъюванты, такие как поверхностно-активные вещества, ингибиторы роста кристаллов, добавки для изменения морфологии кристаллов, добавки для изменения модификации кристаллов (т.е. изменения типа кристаллической решетки) и/или добавки для предотвращения образования кластера частиц.

Если жидкая среда образует двухфазную систему с одним или несколькими антирастворителями, применяемыми в способе согласно данному изобретению, предпочтительно образуется эмульсия или подобная эмульсии смесь, где один или несколько антирастворителей образуют дисперсионную фазу, и капли жидкой среды, включающие соединение(я), подлежащее(ие) затвердеванию, образуют дисперсную фазу. Предпочтительно также в таком варианте осуществления данного изобретения добавлять эмульгаторы к антирастворителю(ям) и/или жидкой среде для стабилизации полученной эмульсии. Для этой цели может использоваться любой традиционный эмульгатор или смесь эмульгаторов. Может применяться широкий спектр комбинаций растворителей (т.е. жидкой среды) и антирастворителей. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения объемное соотношение растворителя и антирастворителя может изменяться в широких пределах. Например, 20 об. частей растворителя могут быть объединены с 1 частью антирастворителя. Однако риски агломерации преимущественно снижаются подбором соотношения объемных частей растворителя и объемных частей антирастворителя в интервале от 5:1 до 1:20 или более предпочтительно в интервале от 1:1 до 1:10.

Оптимальное количество антирастворителя, предпочтительно применяемое для получения максимального выхода, зависит от способности к затвердеванию соединения, подлежащего затвердеванию, и его растворимости в антирастворителе и жидкой среде. Однако оно может легко определяться квалифицированным специалистом экспериментально. В еще одном предпочтительном варианте осуществления данного изобретения растворитель и антирастворитель подбирают таким образом, что соотношение растворенного соединения в насыщенном растворе растворителя при 20°С и количества растворенного соединения в насыщенном растворе антирастворителя при 20°С находится в интервале от 3:1 до 1000000:1, более предпочтительно в интервале от 50:1 до 10000:1 и наиболее предпочтительно в интервале от 100:1 до 1000:1.

Отмечено, что жидкая среда и/или один или несколько антирастворителей могут включать одно или несколько инертных жидких веществ. Такие инертные вещества обычно называются нерастворителями. Термин «нерастворитель» относится к жидкой среде, которая отличается по химическому составу от растворителя(лей) и антирастворителя(лей), применяемых в способе согласно данному изобретению, не разделяется с указанной жидкой средой, но после введения в жидкую среду не индуцирует затвердевание соединения. Точнее, когда 1000 г жидкости, которая является возможным нерастворителем, смешиваются с 1000 г раствора соединения, подлежащего затвердеванию, в растворителе, используемом в способе согласно данному изобретению, количество соединения, которое будет растворено в насыщенном растворе указанного соединения в объединенной жидкой среде, не может повышаться или понижаться более чем на 10% мас. по сравнению с количеством соединения, которое будет растворено в насыщенном растворе указанного соединения в 2000 г жидкой среды при температуре 20°С, для указанной жидкости, называемой «нерастворитель». Нерастворители, которые были добавлены к жидкой среде и/или антирастворителю(ям), обычно служат в качестве носителя, например разбавителя. Применением нерастворителей условия затвердевания, такие как гидродинамические свойства и концентрации, могут регулироваться еще более точно.

Кроме того, жидкая среда может содержать ограниченное количество одного или нескольких антирастворителей, и/или один или несколько антирастворителей может(гут) содержать ограниченное количество растворителя для соединения(ий), подлежащего(их) затвердеванию. Добавление одного или нескольких антирастворителей к жидкой среде и/или добавление растворителя к одному или нескольким антирастворителям может использоваться как средство контроля размера образующихся частиц. Точнее, размер частиц соединения(ий), которое(ые) кристаллизуется(ются), будет снижаться, если повышенное количество растворителя присутствует в антирастворителе(ях). Однако абсолютный размер частиц зависит от типа(ов) используемых растворителя(ей) и/или антирастворителя(ей). Кроме того, жидкая среда и/или антирастворитель(и) может(гут) содержать твердые частицы для различных целей, таких как затравка, и могут также содержать следы других жидкостей для различных целей. Следует отметить, что жидкая среда также может быть надкритической.

Термин «мембрана», используемый в данном описании, может означать любую традиционную мембрану со средним размером пор, равным, по меньшей мере, 0,1 нм, предпочтительно, по меньшей мере, 0,2 нм, более предпочтительно, по меньшей мере, 0,5 нм, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 1 мм в диаметре, и со средним размером пор, равным, самое большее, 10 мм, предпочтительно, самое большее, 5 мм, более предпочтительно, самое большее, 1 мм, еще более предпочтительно, самое большее, 50 мкм и наиболее предпочтительно, самое большее 25 мкм. Термин «мембрана», используемый в данном описании, включает также, например, другие перфорированные объекты, такие как сита, непроточные фильтры или перфорированные платы, при условии, что они включают отверстия диаметром в интервале от 0,1 нм до 10 мм, более предпочтительно в интервале от 0,2 до 5 мм и наиболее предпочтительно в интервале от 0,5 нм до 50 мкм. Кроме того, термин «мембрана» включает также плотные полимерные мембраны, такие как полупроницаемые мембраны, а также обратноосмотические мембраны. Однако предпочтительно применение стандартных мембран, выбранных из группы, включающей мембраны нанофильтрации (с размером пор в интервале от 0,8 нм до 9 нм), мембраны ультрафильтрации (с размерами пор в интервале от 3 нм до 100 нм), мембраны микрофильтрации (с размерами пор в интервале от 50 нм до 3 мкм) и мембраны для фильтрации частиц (с размерами пор в интервале от 2 мкм до 50 мкм).

Указанные мембраны могут иметь любую возможную форму. Типичными формами являются трубки, волокна, платы, листы, спиральные обмотки и т.д. Предпочтительно мембраны имеют трубчатую форму. Поры мембран могут иметь форму любого вида, включая, например, округлую форму, квадратную форму, форму разрезов или сложную форму. Предпочтительно поры имеют более или менее округлую форму.

Указанная мембрана предпочтительно помещена внутри мембранного модуля. Термин «мембранный модуль» означает устройство, включающее одну или несколько мембран, расположенных между одним или несколькими вводами жидкой среды и одним или несколькими вводами антирастворителя(ей). Кроме того, указанный мембранный модуль включает