Способ получения 5-(альфа-галогенацетил)-8-(замещенный окси)-(1н)-хинолин-2-онов

Способ получения 5-(альфа-галогенацетил)-8-(замещенный окси)-(1н)-хинолин-2-онов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу получения 5-(α-галогенацетил)-8-бензилокси-(1Н)-хинолин-2-онов, например, таких как 5-(α-хлорацетил)-8-бензилокси-(1Н)-хинолин-2-он, которые могут использоваться в качестве промежуточных соединений, из которых получают соли 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолинон-2-она.

Соли 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолинон-2-она являются β-селективными агонистами адренорецепторов с потенциальной бронходилаторной активностью. Например, малеинат 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолинон-2-она особенно пригоден для лечения астмы и хронических обструктивных заболеваний легких (ХОЗЛ). В дополнение, было обнаружено, что соль - малеинат - характеризуется длительным воздействием in vitro и in vivo.

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения 5-(α-галогенацетил)-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-онов, включающий:

(а) взаимодействие

(i) 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она с ацилирующим агентом и кислотой Льюиса с получением при этом 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она или

(ii) 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она с ацилирующим агентом с получением при этом 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она и взаимодействие, in situ (в момент получения), 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она с кислотой Льюиса с получением при этом 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она, или

(iii) 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она с кислотой Льюиса с получением при этом 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она;

(б) взаимодействие 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она, полученного на стадии (а), с соединением формулы RL в присутствии основания и растворителя с получением при этом 5-ацетил-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-она, где R представляет собой защитную группу и L означает отщепляемую группу, и

(в) взаимодействие 5-ацетил-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-она с галогенирующим агентом в присутствии растворителя с получением при этом 5-(α-галогенацетил)-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-она.

Этот способ позволяет получать 5-(α-хлорацетил)-8-бензилокси-(1Н)-хинолин-2-он селективно и с высоким выходом, а также позволяет свести к минимуму или исключить образование региоизомеров, например, таких, как 7-ацетил-8-бензилокси-(1Н)-хинолин-2-он-(1Н).

В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения стадия (а) предпочтительно включает взаимодействие 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она с ацилирующим агентом и кислотой Льюиса с получением при этом 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения стадия (а) предпочтительно включает взаимодействие 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она с ацилирующим агентом с получением при этом 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она и обработку, in situ, 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она кислотой Льюиса с получением при этом 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения стадия (а) предпочтительно включает взаимодействие 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она с кислотой Льюиса с получением при этом 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она.

Термины, используемые в тексте настоящей заявки, имеют следующие значения.

"Галоген" при использовании в тексте настоящей заявки означает элемент, относящийся к группе 17 (прежде обозначаемой как группа VII) Периодической системы элементов, этот элемент может означать, например, фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительно галоген представляет собой хлор, бром или иод.

"C₁-C₁₈-алифатическая группа" при использовании в тексте настоящей заявки означает алифатическую группу, содержащую от 1 до 18 атомов углерода. Предпочтительно C₁-C₁₈-алифатическая группа представляет собой этил, пропил или бутил.

"С₄-С₁₈-ароматическая группа" при использовании в тексте настоящей заявки означает ароматическую группу, содержащую от 4 до 18 атомов углерода.

"Алкил" при использовании в тексте настоящей заявки означает алкил с линейной или разветвленной цепью, который может представлять собой, например, C₁-С₁₀-алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, линейный или разветвленный пентил, линейный или разветвленный гексил, линейный или разветвленный гептил, линейный или разветвленный нонил или линейный или разветвленный децил. Предпочтительно алкил представляет собой С₁-С₄-алкил.

"Арил" при использовании в тексте настоящей заявки означает С₆-С₁₄-арил, предпочтительно С₆-С₁₀-арил, и может быть, например, замещенным по меньшей мере одной группой, выбранной из меркапто, диалкиламино, нитро, алкокси, галоген, кето, циано или их комбинацией. Предпочтительно арил представляет собой фенил.

"Алкокси" при использовании в тексте настоящей заявки означает группу алкокси с линейной или разветвленной цепью и может представлять собой, например, C₁-С₁₀-алкокси, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси или линейные или разветвленные группы пентокси, гексилокси, гептилокси, октилокси, нонилокси или децилокси. Предпочтительно алкокси представляет собой С₁-С₄-алкокси.

"Алкенил" при использовании в тексте настоящей заявки означает алкенил с линейной или разветвленной цепью, который может представлять собой, например, С₂-С₁₀-алкенил, такой как винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, изобутенил или линейные или разветвленные группы пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил или деценил. Предпочтительным алкенилом является С₂-С₄-алкенил.

"Циклоалкил" при использовании в тексте настоящей заявки означает С₃-С₁₀-циклоалкил, содержащий в кольце от 3 до 8 атомов углерода, и может представлять собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, каждый из которых может быть замещенным одной, двумя или более C₁-C₄алкильными группами, в частности метильными группами. Предпочтительно циклоалкил представляет собой С₃-С₆-циклоалкил.

"Бензоциклоалкил" при использовании в тексте настоящей заявки означает циклоалкил, например, одну из С₃-С₁₀-циклоалкильных групп, указанных выше в тексте настоящей заявки, присоединенных к двум соседним атомам углерода бензольного кольца. Предпочтительно бензоциклоалкил представляет собой бензо-С₅-С₆циклоалкил, в частности бензоциклогексил (тетрагидронафтил).

"Циклоалкилалкил" при использовании в тексте настоящей заявки означает С₃-С₁₀-циклоалкил-С₁-С₁₀-алкил, где С₃-С₁₀-циклоалкильная группа содержит от 3 до 8 атомов углерода в кольце и может представлять собой, например, одну из C₁-С₁₀-алкильных групп, указанных выше в тексте настоящей заявки, в частности одну из С₁-С₄-алкильных групп, замещенных одной из С₃-С₁₀-циклоалкильных групп, указанных выше в тексте настоящей заявки. Предпочтительно циклоалкилалкил представляет собой С₃-С₆-циклоалкил-С₁-С₄-алкил.

"Аралкил" при использовании в тексте настоящей заявки означает С₆-С₁₀-арил-С₁-С₁₀-алкильную группу с линейной или разветвленной цепью и может представлять собой, например, одну из C₁-С₁₀-алкильных групп, указанных выше в тексте настоящей заявки, в частности одну из С₁-С₄-алкильных групп, замещенных фенилом, толилом, ксилилом или нафтилом. Предпочтительно аралкил представляет собой фенил-С₁-С₄-алкил, в частности бензил или 2-фенилэтил.

"Гетероциклическая группа" при использовании в тексте настоящей заявки означает моновалентную гетероциклическую группу, содержащую вплоть до 20 атомов углерода и один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, такая группа необязательно имеет алкильную, алкилкарбонильную, гидроксиалкильную, алкоксиалкильную или аралкильную группу, присоединенную к атому углерода или атому азота кольца, и при этом присоединяется к остальной части молекулы через атом углерода кольца, и может представлять собой, например, группу предпочтительно моноциклическую группу, с одним атомом азота, кислорода или серы, например, такую как пиррил, пиридил, пиперидил, фурил, тетрагидрофурил или тиенил, или группу предпочтительно моноциклическую группу, с двумя гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, например, такую как имидазолил, пиримидил, пиперазинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, морфолинил или тиоморфолинил. Предпочтительно гетероциклическая группа представляет собой моноциклическую группу, содержащую 5 или 6 атомов в кольце и один или два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, в кольце и необязательно замещенную у атома азота С₁-С₄-алкилом, группой гидрокси-С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкилкарбонилом или фенил-С₁-С₄-алкилом.

"Гетероаралкил" при использовании в тексте настоящей заявки означает гетероаралкил с линейной или разветвленной цепью, например, одну из C₁-С₁₀-алкильных групп, указанных выше, замещенных одной или более гетероциклической группой.

"Галогеналкил" при использовании в тексте настоящей заявки означает алкил с линейной или разветвленной цепью, например C₁-С₁₀-алкил, например, такую группу, как одна из указанных выше в тексте настоящей заявки C₁-С₁₀-алкильных, замещенную одним или более, например одним, двумя или тремя атомами галогена, предпочтительно атомами фтора или хлора.

Предпочтительно галогеналкил представляет собой C₁-C₄алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами фтора или хлора.

"Замещенная силильная группа" при использовании в тексте настоящей заявки означает предпочтительно силильную группу, замещенную по меньшей мере одной алкильной группой, как это определено выше в тексте настоящей заявки.

Во всем описании и в приведенной ниже формуле изобретения, если контекст не предполагает иное, выражение "включает" или его вариативные формы, такие как "включающий", необходимо понимать как включение указанного целого числа или стадии, или группы целых чисел или стадий, но не как исключение каких-либо других целых чисел, или стадий, или группы целых чисел или стадий.

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения солей 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолинон-2-она, включающий:

(а) взаимодействие

(i) 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она с ацилирующим агентом и кислотой Льюиса с получением при этом 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она или

(ii) 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она с ацилирующим агентом с получением при этом 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она и обработку, in situ, 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она кислотой Льюиса с получением при этом 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она или

(iii) 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она с кислотой Льюиса с получением при этом 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она;

(б) взаимодействие 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она, полученного на стадии (i) с соединением формулы RL в присутствии основания и растворителя с получением при этом 5-ацетил-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-она, где R означает защитную группу и L означает отщепляемую группу;

(в) взаимодействие 5-ацетил-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-она с галогенирующим агентом в присутствии растворителя с получением при этом 5-(α-галогенацетил)-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-она;

(г) взаимодействие 5-(α-галогенацетил)-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-она с восстанавливающим агентом в присутствии хирального катализатора с получением при этом 8-(замещенный окси)-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она;

(д) обработку 8-(замещенный окси)-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она основанием в присутствии растворителя с получением при этом 8-(замещенный окси)-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-она;

(е) взаимодействие 8-замещенный окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-она формулы (I)

с 2-амино-(5-6-диэтил)инданом с получением при этом реакционной смеси, содержащей соединения, соответствующие формулам (II), (III) и (IV)

где R означает защитную группу;

(ж) обработку реакционной смеси, полученной на стадии (е), кислотой в присутствии растворителя с получением при этом соответствующей соли;

(з) выделение и кристаллизацию соли формулы (V)

где R означает защитную группу и А^- означает анион;

(и) удаление защитной группы из соли, соответствующей формуле (V), в присутствии растворителя с получением при этом соли формулы (VI)

где А^- означает анион;

(к) обработку соли, соответствующей формуле (VI), кислотой в присутствии растворителя с получением при этом соли 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она, соответствующей формуле (VII)

где X^- означает анион.

8-Гидрокси-(1Н)-хинолин-2-он имеет формулу (VIII)

5-Ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-он имеет формулу (IX)

Предпочтительно ацилирующий агент представляет собой уксусный ангидрид или ацетилхлорид.

Предпочтительно ацилирующий агент присутствует в количестве, составляющем от приблизительно 1 молярного эквивалента до приблизительно 1,5 молярного эквивалента, более предпочтительно приблизительно 1,05 молярного эквивалента, в расчете на молярный эквивалент 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она.

Кислоту Льюиса предпочтительно выбирают из трифторида бора (BF₃), хлорида алюминия (AlCl₃) и тетрахлорида титана (TiCl₄). Более предпочтительно кислота Льюиса представляет собой хлорид алюминия. Также может быть использована комбинация кислот Льюиса.

Кислота Льюиса присутствует в количестве, составляющем более чем 2 молярных эквивалента, в расчете на молярный эквивалент 8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-она или молярный эквивалент 8-ацетокси-(1Н)-хинолин-2-она. Предпочтительно кислота Льюиса присутствует в количестве, составляющем приблизительно от 3 молярных эквивалентов до приблизительно 5 молярных эквивалентов, более предпочтительно от приблизительно 3,2 молярного эквивалента до приблизительно 4 молярных эквивалентов.

В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения стадию (а) проводят в присутствии растворителя. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения стадию (а) проводят в отсутствие растворителя и в присутствии ионного соединения. Ионное соединение представляет собой ионную жидкость или галогенид щелочного металла.

Предпочтительно растворитель используют на стадии (а). Растворитель предпочтительно представляет собой растворитель, пригодный для использования в условиях реакции Фриделя-Крафтса. Такие растворители хорошо известны специалисту в данной области техники и включают метилхлорид, 1,2-этилендихлорид, хлорбензол, о-дихлорбензол, алифатические C₆-C₁₂ углеводороды, например изооктан, гептан и их комбинации. Также может быть использована комбинация растворителей. Предпочтительный растворитель для применения на стадии (а) представляет собой о-дихлорбензол.

Стадию (а) возможно проводить в отсутствие растворителя и в присутствии ионного соединения, выбранного из галогенида щелочного металла и ионной жидкости. Галогенид щелочного металла предпочтительно выбирают из хлорида натрия, бромида натрия, хлорида лития и бромида лития. Более предпочтительно галогенид щелочного металла представляет собой хлорид натрия. Также может быть использована комбинация галогенидов щелочных металлов.

Ионные жидкости характеризуются наличием положительно заряженного катиона и отрицательно заряженного аниона. Как правило, в качестве ионной жидкости можно рассматривать расплавленную соль или смесь расплавленных солей. Ионные жидкости обычно по существу не имеют давления пара, обладают хорошими характеристиками теплопереноса, стабильны в широком интервале температуры и способны растворять вещества в высокой концентрации. При использовании в тексте настоящей заявки термин «по существу не имеют давления пара» означает, что ионная жидкость характеризуется давлением пара, составляющим менее чем приблизительно 1 мм рт.ст. при 25°С, предпочтительно менее чем приблизительно 0,1 мм рт.ст. при 25°С.

Что касается вида используемой ионной жидкости, то существует множество различных возможностей. Однако предпочтительные ионные жидкости представляют собой жидкость при относительно низкой температуре. Предпочтительно ионная жидкость имеет температуру плавления, составляющую менее чем 250°С, более предпочтительно менее чем 100°С. Наиболее предпочтительно ионная жидкость имеет температуру плавления, составляющую менее чем 30°С, и является жидкостью при комнатной температуре. Предпочтительно ионная жидкость имеет вязкость, составляющую менее чем 500 сантипуаз (спуаз), более предпочтительно менее чем 300 спуаз и наиболее предпочтительно менее чем 100 спуаз, при измерении при 25°С.

Катионы, присутствующие в ионной жидкости, могут быть одного вида или может быть множество катионов различного вида. При использовании термина в единственном числе «катион» оба этих варианта входят в объем настоящего изобретения, если не указано иное. Катионы ионной жидкости включают органические и неорганические катионы. Примеры катионов включают четвертичные азотсодержащие катионы, фосфониевые катионы и сульфониевые катионы.

Четвертичные азотсодержащие катионы практически не ограничены и включают циклические, алифатические и ароматические четвертичные азотсодержащие катионы. Предпочтительно четвертичный азотсодержащий катион представляет собой н-алкилпиридиний, диалкилимидазолиний или алкиламмоний формулы R'_4-ХNH_Х, где х означает 0-3 и каждый R' независимо представляет собой алкильную группу, содержащую 1-18 атомов углерода. Полагают, что несимметричные катионы могут обеспечить более низкую температуру плавления. Фосфониевые катионы практически не ограничены и включают циклические, алифатические и ароматические фосфониевые катионы. Предпочтительно фосфониевые катионы включают такие катионы формулы R''_4-ХРН_Х, где х означает 0-3 и каждый R'' представляет собой алкильную или арильную группу, например, такую как алкильная группа, содержащая 1-18 атомов углерода, или такую группу, как фенильная группа. Сульфониевые катионы практически не ограничены и включают циклические, алифатические и ароматические сульфониевые катионы. Предпочтительно сульфониевые катионы включают такие катионы формулы R'''_3-ХSH_Х, где х означает 0-2 и каждый R''' означает алкильную или арильную группу, например, такую как алкильная группа, содержащая 1-18 атомов углерода или такую, как фенильная группа. Предпочтительные катионы включают 1-гексилпиридиний, аммоний, имидазолиний, 1-этил-3-метилимидазолиний, 1-бутил-3-метилимидазолиний, фосфоний и н-бутилпиридиний.

Вид анионов, содержащихся в ионной жидкости, практически не ограничен, и включает органические и неорганические анионы. Как правило, анион является производным кислоты, в особенности кислоты Льюиса. Анионы обычно являются анионами галогенидов металлов, как описано более подробно ниже, фторидов бора или фосфора, алкилсульфонатов, включая фторированные алкилсульфонаты, например, такие как нонанфторбутансульфонат, и анионы карбоновых кислот, например, такие как трифторацетат и гептафторбутаноат. Анион предпочтительно представляет собой Cl^-, Br^-, NO₂ ^-, NO₃ ^-, AlCl₄ ^-, BF₄ ^-, PF₆ ^-, CF₃COO^-, CF₃SO₃ ^-, (CF₃SO₂)₂N^-, ОАс^-, CuCl₃ ^-, GaBr₄ ^-, GaCl₄ ^- и SbF₆ ^-.

Примеры ионной жидкости включают, не ограничиваясь указанным, соли имидазолиния, соли пиридиния, соли аммония, соли фосфония и соли сульфония. Предпочтительные соли имидазолиния имеют формулу (X)

где R¹ и R² независимо выбирают из группы, состоящей из C₁-C₁₈-алифатической группы и С₄-С₁₈-ароматической группы, и

А^- означает анион.

Предпочтительные соли аммония соответствуют формуле (XI)

где

R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из C₁-C₁₈-алифатической группы и С₄-С₁₈-ароматической группы, и

А^- означает анион.

Предпочтительно R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из этила, пропила и бутила.

Предпочтительные фосфониевые соли соответствуют формуле (XII)

где R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо выбирают из группы, состоящей из C₁-C₁₈-алифатической группы и С₄-С₁₈-ароматической группы, и

А^- означает анион.

Предпочтительно R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо выбирают из группы, состоящей из этила и бутила.

Предпочтительные соли пиридиния соответствуют формуле (XIII)

где R¹¹ выбирают из группы, состоящей из C₁-C₁₈ алифатической группы и C₄-C₁₈ ароматической группы, и

А^- означает анион.

Предпочтительно R¹¹ представляет собой этил или бутил.

Конкретные примеры ионных жидкостей включают, но не ограничиваются указанным, гексафторфосфат 1-бутил-3-метилимидазолиния, гексафторфосфат 1-гексил-3-метилимидазолиния, гексафторфосфат 1-октил-3-метилимидазолиния, гексафторфосфат 1-децил-3-метилимидазолиния, гексафторфосфат 1-додецил-3-метилимидазолиния, бис((трифторметил)сульфонил)имидат 1-этил-3-метилимидазолиния, бис((трифторметил)сульфонил)амид 1-гексил-3-метилимидазолиния, тетрафторборат 1-гексилпиридиния, тетрафторборат 1-октилпиридиния, тетрафторборат 1-бутил-3-метилимидазолиния, хлорид 1-метил-3-этилимидазолиния, хлорид 1-этил-3-бутилимидазолиния, хлорид 1-метил-3-бутилимидазолиния, бромид 1-метил-3-бутилимидазолиния, хлорид 1-метил-3-пропилимидазолиния, хлорид 1-метил-3-гексилимидазолиния, хлорид 1-метил-3-октилимидазолиния, хлорид 1-метил-3-децилимидазолиния, хлорид 1-метил-3-додецилимидазолиния, хлорид 1-метил-3-гексадецилимидазолиния, хлорид 1-метил-3-октадецилимидазолиния, хлорид 1-метил-3-октадецилимидазолиния, бромид этилпиридиния, хлорид этилпиридиния, дибромид этиленпиридиния, дихлорид этиленпиридиния, хлорид бутилпиридиния и бромид бензилпиридиния.

Предпочтительные ионные жидкости представляют собой трифторацетат 1-этил-3-метилимидазолиния, трифторацетат 1-бутил-3-метилимидазолиния, трифторацетат 1-этил-3-метилимидазолиния, гексафторфосфат 1-бутил-3-метилимидазолиния, гексафторфосфат 1-октил-3-метилимидазолиния, гексафторфосфат 1-гексил-3-метилимидазолиния, гексафторфосфат 1-бутил-3-метилимидазолиния, тетрафторборат 1-бутил-3-метилимидазолиния, тетрафторборат 1-этил-3-метилимидазолиния, бромид 1-октил-3-метилимидазолиния, трифторсульфонат 1-этил-3-метилимидазолиния, трифторсульфонат 1-бутил-3-метилимидазолиния, трифторметансульфонат 1-бутил-3-метилимидазолиния, трифторметансульфонат 1-этил-3-метилимидазолиния и бис-(трифторметансульфонил)имидат 1-этил-3-метилимидазолиния. Наиболее предпочтительно ионную жидкость выбирают из трифторсульфоната 1-этил-3-метилимидазолиния, хлорида 1-бутил-3-метилимидазолиния, гексафторфосфата 1-октил-3-метилимидазолиния и гексафторфосфата 1-гексил-3-метилимидазолиния. Также может быть использована комбинация ионных жидкостей.

Смеси ионных соединений и кислот Льюиса при низкой температуре могут образовывать реакционноспособные жидкости (см. Wasserscheid et al., Angew. Chem. Int. Ed., Vol.39, pp.3772-3789 (2000)).

Предпочтительно массовое соотношение кислоты Льюиса и ионного соединения составляет от приблизительно 10 до приблизительно 0,1 соответственно. Более предпочтительно соотношение кислоты Льюиса и ионного соединения составляет от приблизительно 3 до приблизительно 1 соответственно.

Температура, используемая на стадии (а), предпочтительно составляет от приблизительно 0°С до приблизительно 160°С. Более предпочтительно температура составляет от приблизительно 10°С до приблизительно 120°С и наиболее предпочтительно от приблизительно 15°С до приблизительно 100°С.

Продукт - 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-он, полученный на стадии (а), также может находиться в смеси с 7-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-оном формулы (XIV)

5-Ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-он может быть выделен из реакционной смеси и очищен с использованием любой из известных из предшествующего уровня техники методик, например посредством перекристаллизации или формирования суспензии в растворителе. Предпочтительный растворитель для формирования суспензии представляет собой уксусную кислоту.

На второй стадии, стадия (б), 5-ацетил-8-гидрокси-(1Н)-хинолин-2-он, который получен на стадии (а), взаимодействует с соединением формулы RL в присутствии основания и растворителя с получением при этом 5-ацетил-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-она, где R означает защитную группу и L означает отщепляемую группу.

5-Ацетил-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-он соответствует формуле (XV)

где R означает защитную группу.

В том случае, когда в тексте настоящей заявки упоминается защищенная функциональная группа или защитная группа, защитная группа может быть выбрана в соответствии с химической природой функциональной группы, например, как описано в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, P.G.M.Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999, с представленными там ссылками, где также описаны методики, подходящие для замены защитной группы на водород.

Предпочтительные защитные группы представляют собой фенольные защитные группы, которые известны специалисту в данной области техники. Более предпочтительно защитную группу выбирают из алкила, алкенила, арила, (циклоалкил)алкила, арилалкила, циклоалкила и замещенной силильной группы. Алкильная или арильная группа содержит 1-24 атома углерода, более предпочтительно 6-12 атомов углерода. Замещенная силильная группа предпочтительно представляет собой группу, замещенную по меньшей мере одной алкильной группой. Наиболее предпочтительно защитная группа представляет собой бензил или трет-бутилдиметилсилил.

Предпочтительно соединение формулы RL представляет собой алкилгалогенид или замещенный алкилгалогенид, например, такой как α-метилбензилбромид, метилхлорид, бензилхлорид и бензилбромид.

Предпочтительные основания включают этоксид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат калия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, карбонат цезия, пиридин и триалкиламины, например, такие как триэтиламин, трибутиламин и N,N-диизопропилэтиламин. Также может быть использована комбинация растворителей. Предпочтительные основания представляют собой гидроксид калия, карбонат калия и гидрокарбонат калия. Наиболее предпочтительно основание представляет собой N,N-диизопропилэтиламин.

Растворитель на стадии (б) предпочтительно выбирают из следующих растворителей: алкилацетат, например C₁-С₆-алкилацетаты, такие как этилацетат, изопропилацетат и бутилацетат; низшие алкиловые спирты, например C₁-С₆-алкиловые спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол и пентанол; диметилформамид; диалкилкетоны, например ацетон и метилизобутилкетон; ацетонитрил; гетероциклические соединения, например, такие как тетрагидрофуран; диалкиловые простые эфиры, например диизопропиловый простой эфир, 2-метоксиэтиловый простой эфир и диэтиленовый простой эфир; водные растворители, например, такие как вода; ионные жидкости и хлорированные растворители, например, такие как метилхлорид. Также может быть использована комбинация растворителей.

Предпочтительный растворитель для использования на стадии (б) представляет собой смесь ацетон/вода. Предпочтительное объемное соотношение ацетона и воды составляет от 10:90 до 90:10 соответственно. Более предпочтительно объемное соотношение ацетона и воды составляет от 20:80 до 80:20 соответственно. Наиболее предпочтительно объемное соотношение ацетона и воды составляет приблизительно 75:25.

Температура на стадии (б) предпочтительно составляет от приблизительно 20°С до приблизительно 90°С. Более предпочтительно температура составляет от приблизительно 30°С до приблизительно 80°С и наиболее предпочтительно от приблизительно 50°С до приблизительно 70°С.

5-Ацетил-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-он предпочтительно представляет собой 5-ацетил-8-бензилокси-(1Н)-хинолин-2-он.

Необязательно продукт - 5-ацетил-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-он - может быть подвергнут очистке с использованием любой из известных из предшествующего уровня техники методик, например посредством перекристаллизации.

На третьей стадии, стадия (в), 5-ацетил-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-он, который получен на стадии (б), подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом в присутствии растворителя с получением при этом 5-(α-галогенацетил)-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-она.

5-(α-Галогенацетил)-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-он соответствует формуле (XVI)

где R представляет собой защитную группу и

Х означает галоген.

Галогенирующий агент может представлять собой любое соединение или комбинацию соединений, которые обеспечивают получение атома галогена in situ. Предпочтительные галогенирующие агенты включают бромат натрия и бромоводородную кислоту, бром, N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, иод, хлор, сульфурилхлорид, дихлориодат бензилтриметиламмония, хлорид меди, трибромид пиридиния, трибромид тетраалкиламмония, хлористый иод, хлороводородную кислоту и окисляющий агент, например, такой как оксон, пероксид водорода и монопероксифталевая кислота. Также может быть использована комбинация галогенирующих агентов. Наиболее предпочтительно галогенирующий агент представляет собой дихлориодат бензилтриметиламмония. В объем настоящего изобретения также входит использование сульфурилхлорида с метанолом.

Растворитель, используемый на стадии (в), предпочтительно выбирают из кислоты, например, карбоновой кислоты, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота и пропионовая кислота; алкилацетата, например C₁-С₆-алкилацетата, такого как этилацетат, изопропилацетат и бутилацетат; диметилформамида; ароматических углеводородов, например, таких как толуол и бензол; ацетонитрила; гетероциклических соединений, таких как тетрагидрофуран; диалкиловых простых эфиров, например, таких как диизопропиловый простой эфир, 2-метоксиэтиловый простой эфир и диэтиленовый простой эфир; ионных жидкостей и хлорированных растворителей, например, таких как метилхлорид. Также может быть использована комбинация растворителей. Предпочтительный растворитель для использования на стадии (в) представляет собой уксусную кислоту.

Температура, используемая для проведения стадии (в), предпочтительно составляет от приблизительно 10°С до приблизительно 160°С. Более предпочтительно температура составляет от приблизительно 20°С до приблизительно 120°С и наиболее предпочтительно от приблизительно 60°С до приблизительно 75°С.

Продукт - 5-(α-галогенацетил)-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-он - предпочтительно представляет собой 5-(α-хлорацетил)-8-бензилокси-(1Н)-хинолин-2-он.

Необязательно продукт - 5-(α-галогенацетил)-8-замещенный окси-(1Н)-хинолин-2-он - может быть очищен с использованием любой известной из предшествующего уровня техники методики, например посредством перекристаллизации.

Как указывалось выше, 5-(α-галогенацетил)-8-бензилокси-(1Н)-хинолин-2-оны, например 5-(α-хлорацетил)-8-бензилокси-(1Н)-хинолин-2-он, могут быть использованы в качестве промежуточных соединений, из которых получают соли 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолинон-2-она. Действительно, 5-(α-галогенацетил)-8-бензилокси-(1Н)-хинолин-2-оны представляют собой полезные промежуточные соединения, из которых получают 8-замещенные окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-оны, которые, в свою очередь, могут быть использованы как промежуточные соединения, из которых получают соли 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1Н)-хинолинон-2-она.

8-Замещенный окси-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-он может быть получен посредством взаимодействия 8-(замещенный окси)-5-галогенацетил-(1Н)-хинолин-2-она, полученного на стадии (в), с восстанавливающим агентом в присутствии хирального катализатора согласно стадии (г) с получением при этом 8-(замещенный окси)-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она, с последующей обработкой 8-(замещенный окси)-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она, полученного на стадии (г), основанием в присутствии растворителя согласно стадии (д) с получением при этом 8-(замещенный окси)-5-(R)-оксиранил-(1Н)-хинолин-2-она.

Например, на стадии (г) 8-замещенный окси-5-галогенацетил-(1Н)-хинолин-2-он взаимодействует с восстанавливающим агентом в присутствии хирального катализатора с получением при этом 8-замещенный окси-5-((R)-2-галоген-1-гидроксиэтил)-(1Н)-хинолин-2-она формулы (XVII)

где R означает защитную группу и Х означает галоген. Галоген выбирают из брома, хлора, фтора и иода. Предпочтительно галоген представляет собой хлор.

Предпочтительно хиральный катализатор представляет собой оксазоборолидин формулы (XVIII)

где R^a и R^b независимо выбирают из алифатических, циклоалифатических, циклоалифатических-алифатических, арильных или арил-алифатических остатков. Предпочтительно R^a и R^b независимо выбирают из фенила, 4-метилфенила и 3,5-диметилфенила, более предпочтительно R^a и R^b представляют собой фенил, и

R^c выбирают из алифатического, циклоалифатического, циклоалифатического-алифатического, арильного или арил-алифатического остатка, который, в каждом случае, может быть присоединен к полимеру, более предпочтительно R^c представляет собой метил.

R^a, R^b и R^c предпочтительно являются незамещенными, но могут быть и замещенными, например, одним или более, например двумя или тремя, радикалами, например радикалами, выбранными из С₁-С₇-алкила, гидрокси, -О-СН₂-О-, -СНО, С₁-С₇-замещенный окси, С₂-С₈-алканоилокси, галогена, например, такого как хлор или фтор, нитро, циано и CF₃.

Алифатические углеводородные остатки включают С₁-С₇-алкил, С₂-С₇-алкенил или вторичный С₂-С₇-алкинил. С₂-С₇-алкенил, в частности, представляет собой С₃-С₇-алкенил, например, такой как 2-пропенил или 1-, 2-или 3-бутенил. С₃-С₅-алкенил является предпочтительным. С₂-С₇-алкинил, в частности, представляет собой С₃-С₇-алкинил и предпочтительно представляет собой пропинил.

Циклоалифатические остатки включают С₃-С₈-циклоалкил или, во вторую очередь, С₃-С₈-циклоалкенил.

С₃-С₈-циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопентил или циклогексил. С₃-С₈-циклоалкенил представляет собой С₃-С₇-циклоалкенил, предпочтительно такой как циклопент-2-енил и циклопент-3-енил или циклогекс-2-енил и циклогекс-3-енил.

Циклоалифатические-алифатические остатки включают С₃-С₈-циклоалкил-C₁-C₇-алкил, предпочтительно С₃-С₆-циклоалкил-С₁-С₄-алкил, в особенности циклопропилметил.

Арильный остаток может представлять собой, например, карбоциклический или гетероциклический ароматический остаток, в частности,