Бициклические 6-алкилиденпенемы в качестве ингибиторов -лактамаз

Бициклические 6-алкилиденпенемы в качестве ингибиторов -лактамаз

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к определенным бициклическим 6-алкилиденпенемам, которые действуют как ингибиторы β-лактамаз широкого спектра. β-Лактамазы гидролизуют β-лактамные антибиотики и как таковые выступают в качестве основной причины бактериальной резистентности. Соединения по данному изобретению, когда их объединяют с β-лактамными антибиотиками, будут обеспечивать эффективное лечение опасных для жизни бактериальных инфекций.

Пенициллины и цефалоспорины являются наиболее часто и широко применяемыми в клинической практике β-лактамными антибиотиками. Однако развитие резистентности различных патогенов к β-лактамным антибиотикам оказывает разрушающее действие на обеспечение эффективного лечения бактериальных инфекций (Coleman, K. Expert Opin. Invest. Drugs 1995, 4, 693; Sutherland, R. Infection 1995, 23 (4) 191; Bush, K, Cur. Pharm. Design 1999, 5, 839-845). Наиболее значительным известным механизмом, имеющим отношение к развитию бактериальной резистентности к β-лактамным антибиотикам, является продуцирование сериновых β-лактамаз класса-А, класса-В и класса-С. Указанные ферменты разрушают β-лактамные антибиотики, что приводит к потере антибактериальной активности. Ферменты класса-А преимущественно гидролизуют пенициллины, тогда как лактамазы класса-С имеют профиль субстрата, благоприятствующий гидролизу цефалоспорина (Bush, K.; Jacoby, G.A.; Medeiros, A.A. Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 1211). На данный момент имеются сведения об около 250 различных β-лактамазах (Payne, D.J.: Du, W и Bateson, J.H. Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 247) и существует потребность в новом поколении ингибиторов β-лактамаз широкого спектра. Бактериальная резистентность к указанным антибиотикам могла бы быть значительно уменьшена введением β-лактамного антибиотика в сочетании с соединением, которое ингибирует указанные ферменты.

Коммерчески доступные ингибиторы β-лактамаз, такие как клавулановая кислота, сулбактам и тазобактам, все эффективны против патогенов, продуцирующих лактамазы класса-А. Клавулановая кислота применяется в клинической практике в сочетании с амоксициллином и тикарциллином, так же как сулбактам с ампициллином и тазобактам с пиперациллином. Однако указанные соединения неэффективны против организмов, продуцирующих лактамазы класса-С. Механизм инактивации β-лактамаз класса-А (таких как PCI и ТЕМ-1) объяснен (Bush, K.; Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 851; Yang, Y.; Janota, K.; Tabei, K.; Huang, N.; Seigal, M.M.; Lin, Y.I.; Rasmussen, B.A. и Shlaes, D.M. J. Biol. Chem. 2000, 35, 26674-26682).

В 1981 году группа Beecham открыла 6-алкилиденпинемы общей структуры 1 как ингибиторы β-лактамаз. [N.F. Osborne, патент США 4485110 (1984); N.F. Osborne, Европейская патентная заявка 81301683.9, 1981]

R₁ и R₂ независимо означают водород, или C_1-10-углеводородную группу, или моногетероциклическую группу, и R₃ означает водород или органическую группу. После этого та же группа открыла соединения общей формулы 1, где R₁ содержит группу 1,2,3-триазола [N.F. Osborne, Европейская патентная заявка 84301255.0]. На следующий год та же группа подала заявки на 3 патента на структуру 1, где R₁ означает необязательно замещенную шестичленную или пятичленную систему ароматического монокольца [N.F. Osborne, Европейская патентная заявка 85100520.7; Европейская патентная заявка 85100521.5; Европейская патентная заявка 85300456-2]. Европейская патентная заявка No. 86305585.1 раскрывает синтез и пригодность (Z)-6-(1-метил-1,2,3-триазол-4-илметилен)пенем-3-карбоксилата 2 в качестве ингибитора β-лактамаз класса-А и класса-С.

Европейская патентная заявка 86305584,4 раскрывает получение соединений общей формулы 1, где R₁ = неароматическая гетероциклическая группа, и опубликована заявка PCT [N.J. Broom; P.D. Edwards, N.F. Osborne и S. Coulton PCT WO 87/00525], раскрывающая R₁ = конденсированную бициклическую гетероароматическую группу. Подобным образом патентные заявки [N.J. Broom; G. Brooks; S. Coulton, Европейская патентная заявка 88311786.3; N.J. Broom; G. Brooks; B.P. Clarke, Европейская патентная заявка 88311787.1) описывают получение и применение соединений общей структуры 1, где R₁ означает замещенное пятичленное гетероароматическое кольцо. Способ получения соединений общей формулы 1 описан Coulton и др. [S. Coulton; J.B. Harbridge; N.F. Osborne и G. Walker, Европейская патентная заявка No 87300193.7].

В 1993 году группой Beecham [A.V. Stachulski и R. Walker, PCT WO 93/03042] раскрыто получение и применение соединений общей формулы 1, где R₁ = (C_1-6)-алкил и R₂ = CH₂X или COY, где X = галоген или CONR₂.

В течение последнего десятилетия группой Beecham получены три патента, описывающие соединения общей формулы 3. [N.J. Broom; F.P. Harrington, PCT WO 94/10178; K. Coleman; J.E. Neale PCT WO 95/28935; K. Coleman; J.E. Neale, РСТ WO 95/17184], где R₁ = водород или органическая группа, и R₄ и R₅ оба могут означать водород или один или несколько заместителей, замещающих атомы водорода в кольцевой системе, показанной ниже.

Данное изобретение относится к новым низкомолекулярным соединениям β-лактама широкого спектра и в особенности к классу бициклических гетероарил-замещенных 6-алкилиденпенемов, которые имеют ингибирующие β-лактамазы и антибактериальные свойства. Соединения, следовательно, применимы в лечении бактериальных инфекций у людей и животных либо сами по себе, либо в сочетании с другими антибиотиками.

В соответствии с данным изобретением предложены соединения общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или гидролизуемые in vivo сложные эфиры R₅:

и предпочтительные соединения формулы

где:

один из A и В означает водород и другой необязательно замещенную конденсированную бициклическую гетероарилгруппу. Выражение "конденсированная бициклическая гетероарилгруппа", используемое в описании и формуле изобретения, подразумевает следующее:

группа, содержащая два конденсированных кольца, одно из которых имеет ароматический характер [т.е. отвечает правилу Huckel (4n+2)], а другое кольцо является неароматическим;

конденсированная бициклическая гетероарилгруппа содержит от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N-R₁;

Конденсированная бициклическая гетероарилгруппа связана с остальной частью молекулы через атом углерода в ароматическом кольце, как показано в формуле I;

Ароматическое кольцо конденсированной бициклической гетероарилгруппы содержит от пяти до шести атомов кольца (включая головные атомы мостиковой группы), выбранных из CR₂, N, O, S или N-R₁. Ароматическое кольцо конденсированной бициклической гетероарилгруппы содержит от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N-R₁.

Неароматическое кольцо конденсированной бициклической гетероарилгруппы содержит от пяти до восьми атомов кольца (включая головные атомы мостиковой группы), выбранных из CR₄R₄, N, N-R₁, O, S(O)_n, где n = 0-2. Неароматическое кольцо конденсированной бициклической гетероарилгруппы содержит от 0 до 4 гетероатомов кольца, выбранных из N, N-R₁, O или S(O)_n, где n = 0-2.

X означает O или S, предпочтительно S;

R₅ означает Н, гидролизуемый in vivo сложный эфир, такой как C_1-6-алкил, C_5-6-циклоалкил, CHR₃OCOC₁-C₆ или соли, такие как Na, K, Ca; предпочтительно R₅ означает H или соль;

R₁ означает Н, необязательно замещенный -C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный -арил, необязательно замещенный -гетероарил или моно или бициклические насыщенные гетероциклы, необязательно замещенный -C₃-C₇-циклоалкил, необязательно замещенный -C₃-C₆-алкенил, необязательно замещенный -C₃-C₆-алкинил при условии, что и двойная связь, и тройная связь не должны находиться при атоме углерода, который непосредственно связан с N; необязательно замещенный -C₁-C₆-перфторалкил, необязательно замещенный группой -S(O)_P алкил или арил, где p означает 2, необязательно замещенный -С=O-гетероарил, необязательно замещенный -C=O-арил, необязательно замещенный -C=O(C₁-C₆)-алкил, необязательно замещенный -C=O(C₃-C₆)-циклоалкил, необязательно замещенные -C=O моно или бициклические насыщенные гетероциклы, необязательно замещенный C₁-C₆-алкиларил, необязательно замещенный C₁-C₆-алкилгетероарил, необязательно замещенный арил-C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный гетероарил-C₁-C₆-алкил, необязательно замещенные C₁-C₆-алкил-моно- или бициклические насыщенные гетероциклы, необязательно замещенный арилалкенил из 8-16 атомов углерода, -CONR₆R₇, -SO₂NR₆R₇, необязательно замещенный арилалкилоксиалкил, необязательно замещенный -алкил-O-алкиларил, необязательно замещенный -алкил-O-алкилгетероарил, необязательно замещенный арилоксиалкил, необязательно замещенный гетероарилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксиарил, необязательно замещенный арилоксигетероарил, необязательно замещенный C₁-C₆-алкиларилоксиарил, необязательно замещенный C₁-C₆-алкиларилоксигетероарил, необязательно замещенные алкиларилоксиалкиламины, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероарилоксикарбонил. Предпочтительными R₁ группами являются H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, -C=O(C₁-C₆)-алкил, C₃-C₆-алкенил, C₃-C₆-алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, SO₂-алкил, SO₂-арил, необязательно замещенные гетероциклы, -CONR₆R₇ и необязательно замещенный гетероарил.

R₂ означает водород, необязательно замещенный C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный C₂-C₆-алкенил, имеющий 1-2 двойные связи, необязательно замещенный C₂-C₆-алкинил, имеющий 1-2 тройные связи, галоген, циано, N-R₆R₇, необязательно замещенный C₁-C₆-алкокси, гидрокси; необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, COOR₆, необязательно замещенные алкиларилоксиалкиламины, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный C₃-C₆-алкенилокси, необязательно замещенный C₃-C₆-алкинилокси, C₁-C₆-алкиламино-C₁-C₆-алкокси, алкилендиокси, необязательно замещенный арилокси-C₁-C₆-алкиламин, C₁-C₆-перфторалкил, необязательно S(O)_q-замещенный C₁-C₆-алкил, необязательно S(O)_q-замещенный арил, где q означает 0, 1 или 2, CONR₆R₇, гуанидино или циклический гуанидино, необязательно замещенный C₁-C₆-алкиларил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный C₁-C₆-алкилгетероарил, необязательно замещенный гетероарил-C₁-C₆-алкил, необязательно замещенные C₁-C₆-алкил-моно- или бициклические насыщенные гетероциклы, необязательно замещенный арилалкенил из 8 до 16 атомов углерода, SO₂NR₆R₇, необязательно замещенный арилалкилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксиалкил, необязательно замещенный гетероарилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксиарил, необязательно замещенный арилоксигетероарил, необязательно замещенный гетероарилоксиарил, необязательно замещенный C₁-C₆-алкиларилоксиарил, необязательно замещенный C₁-C₆-алкиларилоксигетероарил, необязательно замещенный арилоксиалкил, необязательно замещенный гетероарилоксиалкил, необязательно замещенные алкиларилоксиалкиламины. Предпочтительными группами R₂ являются H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный гетероарил, галоген, CN, гидрокси, необязательно замещенный гетероцикл, -CONR₆R₇, COOR₆, необязательно замещенный арил, S(O)_q-алкил и S(O)_q-арил.

R₃ означает водород, C₁-C₆-алкил, C₅-C₆-циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил; предпочтительными группами R₃ являются H или C₁-C₆-алкил;

R₄ означает Н, необязательно замещенный C1-C6-алкил, один из R₄ означает OH, C₁-C₆-алкокси, -S-C₁-C₆-алкил, COOR₆, -NR₆R₇, -CONR₆R₇; или R₄R₄ вместе могут быть =O или R₄R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать спиро-систему из пяти до восьми членов с наличием или без гетероатомов, выбранных из N, O, S=(O)n (где n = 0 до 2), N-R₁; предпочтительными группами R₄ являются H, C₁-C₆-алкил, NR₆R₇ или R₄R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать спиро-систему из пяти до восьми членов с наличием или без гетероатомов, например, одного или двух атомов кислорода, азота и серы;

R₆ и R₇ независимо означают H, необязательно замещенный C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный C₁-C₆-алкиларил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный C₁-C₆-алкилгетероарил, R₆ и R₇ вместе могут образовывать 3-7-членную насыщенную кольцевую систему, необязательно имеющую один или два гетероатома, таких как N-R₁, O, S=(O)_n, n = 0-2. Предпочтительными группами R₆ иR₇ являются H, C₁-C₆-алкил, арилалкил, гетероарилалкил или R₆ и R₇ вместе образуют 3-7-членную насыщенную кольцевую систему, необязательно имеющую один или два гетероатома.

Термин алкил означает алкилгруппы с прямой и с разветвленной цепью, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 в цепи атомов углерода.

Термин алкенил означает алкенилгруппы с прямой и с разветвленной цепью, содержащие от 2 до 8 атомов углерода в цепи, содержащие по меньшей мере одну двойную связь и не имеющие тройной связи, предпочтительно алкенилгруппа имеет одну или две двойные связи. Такие алкенилгруппы могут существовать в E или Z конформациях; соединения по данному изобретению включают обе конформации. В случае алкенила гетероатомы, такие как O, S или N-R₁ не должны присутствовать на атоме углерода, который связан двойной связью;

Термин алкинил включает алкинилгруппы и с прямой, и с разветвленной цепью из 2-6 атомов углерода, содержащие по меньшей мере одну тройную связь, предпочтительно алкинилгруппа имеет одну или две тройные связи. В случае алкинила гетероатомы, такие как O, S или N-R₁, не должны присутствовать на атоме углерода, который связан двойной или тройной связью;

Термин циклоалкил относится к алициклической углеводородной группе, имеющей 3-7 атомов углерода. Используемый здесь термин перфторалкил относится к насыщенным алифатическим углеводородным группам и с прямой, и с разветвленной цепью, имеющим по меньшей мере один атом углерода и два или более атомов фтора. Примеры включают CF₃, CH₂CF₃, CF₂CF₃ и CH(CF₃)₂. Термин галоген означает Cl, Br, F и I.

Если алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил является "необязательно замещенным", возможными являются один или два следующих заместителя: нитро, -арил, -гетероарил, алкоксикарбонил-, -алкокси, -алкоксиалкил, алкил-O-C₂-C₄-алкил-O-, -циано, -галоген, -гидрокси, -N-R₆R₇, -COOH, -COO-алкил, -трифторметил, -трифторметокси, арилалкил, алкиларил, R₆R₇N-алкил-, HO-C₁-C₆-алкил-, алкоксиалкил-, алкил-S-, -SO₂N-R₆R₇, -SO₂NHR₆, -CO₂H, CONR₆R₇, арил-O-, гетероарил-O-, -S(O)_s-арил (где s = 0-2), -алкил-O-алкил-NR₆R₇, -алкиларил-O-алкил-N-R₆R₇, C₁-C₆-алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкоксиалкил-O-, R₆R₇N-алкил- и -S(O)_s-гетероарил (где s = 0-2); Предпочтительные заместители для алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила включают галоген, нитро, арил, гетероарил, -COOH, -COO-алкил, алкоксикарбонил-, алкокси, -алкоксиалкил, -циано, гидрокси и -N-R₆R₇.

Арил означает ароматическую углеводородную часть молекулы, выбранную из группы, состоящей из следующих групп: фенил, α-нафтил, β-нафтил, бифенил, антрил, тетрагидронафтил, флуоренил, инданил, бифениленил, аценафтенил. Предпочтительными арилгруппами являются фенил и бифенил.

Гетероарил означает ароматическую гетероциклическую кольцевую систему (моноциклическую или бициклическую), где гетероарилгруппы выбраны из следующего: (1) фуран, тиофен, индол, азаиндол, оксазол, тиазол, изоксазол, изотиазол, имидазол, N-метилимидазол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиррол, N-метилпиррол, пиразол, N-метилпиразол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,4-триазол, 1-метил-1,2,4-триазол, 1H-тетразол, 1-метилтетразол, бензоксазол, бензотиазол, бензофуран, бензизоксазол, бензимидазол, N-метилбензимидазол, азабензимидазол, индазол, хиназолин, хинолин и изохинолин; (2) бициклический ароматический гетероцикл, где кольцо фенила, пиридина, пиримидина или пиридизина является (a) конденсированным с 6-членным ароматическим (ненасыщенным) гетероциклическим кольцом, имеющим один атом азота; (b) конденсированным с 5- или 6-членным ароматическим (ненасыщенным) гетероциклическим кольцом, имеющим два атома азота; (c) конденсированным с 5-членным ароматическим (ненасыщенным) гетероциклическим кольцом, имеющим один атом азота вместе или с одним атомом кислорода, или с одним атомом серы; или (d) конденсированным с 5-членным ароматическим (ненасыщенным) гетероциклическим кольцом, имеющим один гетероатом, выбранный из O, N или S. Предпочтительными гетероарилгруппами являются фуран, оксазол, тиазол, изоксазол, изотиазол, имидазол, N-метилимидазол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиррол, N-метилпиррол, пиразол, N-метилпиразол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,4-триазол, 1-метил-1,2,4-триазол, 1H-тетразол, 1-метилтетразол, хинолин, изохинолин и нафтиридин.

Если арил или гетероарил является "необязательно замещенным", возможными заместителями являются один или два из следующих: нитро, -арил, -гетероарил, алкоксикарбонил-, -алкокси, -алкоксиалкил, алкил-O-C₂-C₄-алкил-O-, -циано, -галоген, -гидрокси, -N-R₆R₇, -трифторметил, -трифторметокси, арилалкил, алкиларил, R₆R₇N-алкил-, HO-C₁-C₆-алкил-, алкоксиалкил-, алкил-S-, -SO₂N-R₆R₇, -SO₂NHR₆, -CO₂H, CONR₆R₇, арил-O-, гетероарил-O-, -S(O)_S-арил (где s = 0-2), -алкил-O-алкил-NR₆R₇, -алкиларил-O-алкил-N-R₆R₇, C₁-C₆-алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкоксиалкил-O-, R₆R₇N-алкил- и -S(O)_s-гетероарил (где s = 0-2); Предпочтительные заместители для арила и гетероарила включают алкил, галоген, -N-R₆R₇, трифторметил, -трифторметокси, арилалкил и алкиларил.

Арилалкил означает арил-C₁-C₆-алкил-; арилалкилгруппы включают бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил и тому подобное. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещеному или замещенному 1 или 2 заместителями на группе алкил или арил, которые имеют значения, указанные выше.

Алкиларил означает C₁-C₆-алкиларил. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями на арильной или алкильной части молекулы, определения которых даны выше.

Гетероарил-C₁-C₆-алкил означает замещенную гетероарилом алкилгруппу, где цепь алкила имеет 1-6 атомов углерода (прямая или разветвленная). Алкилгетероарилгруппы включают гетероарил-(CH₂)_1-6- и тому подобное. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями на алкил- или гетероарилгруппе, определения которых даны выше.

C₁-C₆-алкилгетероарил означает цепь алкила из 1-6 атомов углерода (прямую или разветвленную), присоединенную к гетероарилгруппе, которая связана с остальной частью молекулы. Например C₁-C₆-алкилгетероарил-. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями на алкил- или гетероарилгруппе, определения которых даны выше.

Насыщенные или частично насыщенные гетероциклические группы определены как гетероциклические кольца, выбранные из групп: азиридинил, азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, дигидробензоксазолил, дигидрофуранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, дигидроизооксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, дигидро-1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидрохинолинил и тетрагидроизохинолинил. Предпочтительными насыщенными или частично насыщенными гетероциклами являются азиридинил, азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидроимидазолил и дигидроизооксазолил.

C₁-C₆-алкил-моно- или бициклические насыщенные или частично насыщенные гетероциклы определены как C₁-C₆-алкилгруппа (с прямой или разветвленной цепью), присоединенная к гетероциклам (определение которых дано ранее) через атом углерода или атом азота, и другой конец алкильной цепи присоединен к остальной части молекулы. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, присутствующими на алкиле или на гетероциклической части молекулы, определения которых даны выше.

Арилалкилоксиалкил определен как арил-C₁-C₆-алкил-O-C₁-C₆-алкил-. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, присутствующими на алкильной и/или арильной частях, определения которых даны выше.

Алкилоксиалкил определен как C₁-C₆-алкил-O-C₁-C₆-алкил-. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, присутствующими на алкильной части, определение которой дано выше.

Арилоксиалкил определен как арил-O-C₁-C₆-алкил-. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, присутствующими на алкильной или арильной части, определение которой дано выше.

Гетероарилалкилоксиалкил определен как гетероарил-C₁-C₆-алкил-O-C₁-C₆-алкил-. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, присутствующими на алкильной или гетероарильной части, определения которых даны выше.

Арилоксиарил определен как арил-O-арил-. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, присутствующими на арильной части, определение которой дано выше.

Арилоксигетероарил определен как арил-O-гетероарил- или -арил-O-гетероарил. При таком определении или арильная часть, или гетероарильная часть может быть присоединена к остальной части молекулы. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, присутствующими на арильной части или на гетероарильной части, определения которых даны выше.

Алкиларилоксиарил определен как арил-O-арил-C₁-C₆-алкил-. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, присутствующими на арильной части, определение которой дано выше.

Алкиларилоксигетероарил определен как гетероарил-O-арил-C₁-C₆-алкил-. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, присутствующими на арильной части или на гетероарильной части, определения которых даны выше.

Алкиларилоксиалкиламин определен как R₆R₇N-C₁-C₆алкил-O-арил-C1-C6-алкил-. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, присутствующими на алкильной или арильной части, определения которых дано выше; R₆ и R₇ имеют значения, указанные выше.

Алкоксикарбонил определен как C₁-C₆-алкил-O-C=O-. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, присутствующими на алкильной части алкоксигруппы, определение которой дано выше.

Арилоксикарбонил определен как арил-O-C=O-. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, присутствующими на арильной части, определение которой дано выше.

Гетероарилоксикарбонил определен как гетероарил-O-C=O-. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, присутствующими на гетероарильной части, определение которой дано выше.

Алкокси определен как C₁-C₆-алкил-O-. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, присутствующими на алкильной части, определение которой дано выше.

Арилокси определен как арил-O-. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, присутствующими на арильной части, определение которой дано выше.

Гетероарилокси определен как гетероарил-O-. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, присутствующими на гетероарильной части, определение которой дано выше.

Алкенилокси определен как C₃-C₆-алкен-O-. Пример аллил-O-, группы подобные бут-2-ен-O. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, присутствующими на группе алкена, определение которого дано выше, при условии, что никаких гетероатомов, таких как O, S или N-R₁, нет на атоме углерода, который присоединен к двойной связи.

Алкинилокси определен как C₃-C₆-алкин-O-. Пример CH тройная связь C-CH₂-O-, подобные группы. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, присутствующими на группе алкина, определение которого дано выше, при условии, что никаких гетероатомов, таких как O, S или N-R₁ нет на атоме углерода, который присоединен к двойной или тройной связи.

Алкиламиноалкокси определен как R₆R₇N-C₁-C₆-алкил-O-C₁-C₆-алкил-, где концевая алкилгруппа, присоединенная к атому кислорода, соединена с остальной частью молекулы. Значения R₆ и R₇ указаны выше. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, присутствующими на алкильной части, определение которой дано выше.

Алкилендиокси определен как -O-CH₂-O- или -O-(CH₂)₂-O-;

Арилоксиалкиламин определен как R₆R₇N-C₁-C₆-алкил-O-арил-, где арил присоединен к остальной части молекулы; Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, присутствующими на алкильной или арильной группе, определения которых даны выше.

Арилалкенил определен как арил-C₂-C₈-алкен-, при условии, что никакого гетероатома, такого как O, S или N-R₁, нет на атоме углерода, который присоединен к двойной связи. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, присутствующими на алкеновой или арильной группе, определения которых даны выше.

Гетероарилоксиалкил определен как гетероарил-O-C₁-C₆-алкил-. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, присутствующими на гетероарильной части, определение которой дано выше.

Гетероарилоксиарил определен как гетероарил-O-арил-, где арилгруппа присоединена к остальной части молекулы. Термин "необязательно замещенный" относится к незамещенному или замещенному 1 или 2 заместителями, присутствующими на гетероарилгруппе или на арилгруппе, определения которых даны выше.

Алкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкилокси и алкилтиоалкилокси являются группами, где алкильная цепь (прямая или разветвленная) состоит из 1-6 атомов углерода. Арилокси, гетероарилокси, арилтио и гетероарилтио являются группами, где арил- и гетероарилгруппы являются такими, как указано выше. Арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилалкилтио и гетероарилалкилтио являются группами, где арил- и гетероарилгруппы являются такими, как указано выше, и где алкильная цепь (прямая или разветвленная) состоит из 1-6 атомов углерода. Арилоксиалкил, гетероарилоксиалкил, арилоксиалкилокси и гетероарилоксиалкилокси являются заместителями, где радикал алкил имеет 1-6 атомов углерода. Термины моноалкиламино и диалкиламино относятся к группам с одной или двумя алкилгруппами, где алкильная цепь имеет 1-6 атомов углерода и группы могут быть одинаковыми или разными. Термины моноалкиламиноалкил и диалкиламиноалкил относятся к моноалкиламино и диалкиламиногруппам с одной или двумя алкилгруппами (одинаковыми или разными), связанными с атомом азота, который присоединен к алкилгруппе из 1-3 атомов углерода.

Примерами конденсированных бициклических гетероарилгрупп являются необязательно замещенные кольцевые системы, такие как одна из следующих:

4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин, необязательно замещенный, например, арилалкилом, таким как бензил; алкоксиарилалкилом, таким как 4-метоксибензил; C₁-C₆-алкилом, таким как метил; гетероарилалкилом, таким как пиридин-3-илметил; группой арилалкил-CO-, такой как фенилацетил; или группой гетероарил-CO-, такой как пиридин-3-илкарбонил; например, группой алкил-CO-, такой как ацетил;

5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин, необязательно замещенный, например, C₁-C₆-алкилом, таким как метил;

5,6-дигидро-8H-имидазо[2,1-c][1,4]тиазин;

6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a]имидазол;

5,6-дигидро-8H-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин;

5,6-дигидро-4H-пирроло[1,2-b]пиразол;

4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин;

6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин, необязательно замещенный, например, C₁-C₆-алкилом, таким как метил;

6,7-дигидро-4H-пиразоло[5,1-c][1,4]тиазин;

4H-5-тиа-1,6a-диазапентален;

7H-имидазо[1,2-c]тиазол;

4-оксо-6,7-дигидро-4H-пиразоло[5,1-c][1,4]оксазин;

6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран;

6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]тиопиран;

6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-с]пиридин, необязательно замещенный C₂-C₇-алкоксикарбонилом;

6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a]азепин;

5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин, необязательно замещенный арилалкилом, таким как бензил;

5,5-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-5λ⁶-пиразоло[5,1-с][1,4]тиазин;

4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин;

5,6-дигидро-4H-циклопента[b]фуран;

4,5-дигидро-6-тиа-1,7a-диазаинден;

5,6-дигидро-8-H-имидазо[2,1-c][1,4]тиазин;

4H-5-тиа-1,6a-диазапентален;

2,3-дигидропиразоло[5,1-b]тиазол;

2,3-дигидропиразоло[5,1-b]оксазол;

6,7-дигидро-4H-пиразоло[5,1-c][1,4]оксазин;

6,7-5H-дигидропиразоло[5,1-b]оксазин и

4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин, необязательно замещенный, например, группой алкоксиалкил-CO-, такой как 2-метоксиацетил, или группой алкилоксиалкил-CO-, такой как метоксиацетил.

Дополнительными примерами бициклических гетероарилгрупп являются следующие:

В формуле 1-A Z₁, Z₂ и Z₃ независимо означают CR₂, N, O, S или N-R₁ и один из Z₁-Z₃ означает углерод и связан с остальной частью молекулы, как показано в формуле 1. Когда один из Z означает CR₂, два других Z могут означать либо два атома N, либо один атом N и O, S, N-R₁ в любых сочетаниях без нарушения ароматической структуры; когда два Z = CR₂, другой Z может быть необязательно выбран из N, O, S или N-R₁ в любых сочетаниях без нарушения ароматической структуры;

W₁, W₂ и W₃ независимо означают CR₄R₄, S, SO, SO₂, O, N-R₁, C=O при условии, что не может возникнуть ни S-S, ни O-O, ни S-O связи с образованием насыщенной кольцевой системы; t = 1-4.

В формуле 1-B Z₁, Z₂ и Z₃ независимо означают CR₂, N, O, S или N-R₁ и один из Z₁-Z₃ означает углерод и связан с остальной частью молекулы, как показано в формуле 1. Когда один из Z = CR₂, тогда два других Z независимо могут быть CR₂, N, O, S или N-R₁ в любых сочетаниях без нарушения ароматической структуры;

когда два Z = N, тогда другой атом углерода в кольце связан с группой пенема молекулы, как показано в формуле 1.

W₁, W₂ и W₃ независимо означают CR₄R₄, S, SO, SO₂, O, N-R₁, t = 1-4;

Y₁ и Y₂ = N или C при условии, что когда ароматическим гетероциклом является имидазол, насыщенное кольцо не может содержать S по соседству с атомом углерода в голове моста.

В формуле 1-C Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ независимо означают CR₂ или N и один из Z₁-Z₄ означает углерод и связан с остальной частью молекулы.

W₁, W₂ и W₃ независимо означают CR₄R₄, S, SO, SO₂, O или N-R₁ при условии, что не возникает ни S-S, ни O-O, ни S-O связь с образованием насыщенной кольцевой системы; t = 1-4.

Y₁ и Y₂ независимо означают C или N.

Наиболее предпочтительный вариант формулы 1-A:

1. t = 1-3.

2. В формуле 1-A Z₁ означает N, S, N-R₁ или O и один из Z₂ или Z₃ означает CR₂ и другой Z₂ или Z₃ означает углерод и связан с остальной частью молекулы, как показано в формуле 1.

3. В формуле 1-A Z₃ означает N, S, N-R₁ или O и один из Z₂ или Z₁ означает CR₂ и другой Z₂ или Z₁ означает углерод и связан с остальной частью молекулы, как показано в формуле 1.

4. В формуле 1-A Z₂ означает N, S, N-R₁ или O и один из Z₁ или Z₃ означает CR₂ и другой Z₁ или Z₃ означает углерод, связанный с остальной частью молекулы, как показано в формуле 1.

5. В формуле 1-A Z₁ означает N, N-R₁, O или S и Z₂ означает N, O или S и Z₃ означает углерод, связанный с группой пенема молекулы, как показано в формуле 1.

6. В формуле 1-A Z₃ означает N, N-R₁, O или S и Z₂ означает N, O или S и Z₁ означает углерод, связанный с группой пенема молекулы, как показано в формуле I.

7. В формуле 1-A Z₁ означает N, N-R₁, O или S и Z₃ означает N, O или S и Z₂ означает углерод, связанный с группой пенема молекулы, как показано в формуле I.

8. В формуле 1-A Z₁ означает N, S, N-R₁ или O и Z₂ или Z₃ означает CR₂ и другой Z₂ или Z₃ означает углерод и связан с остальной частью молекулы; W₁, W₂ и W₃ независимо означают CR₄R₄.

9. В формуле 1-A Z₃ означает N, S, N-R₁ или O и один из Z₂ или Z₁ означает CR₂ и другой Z₂ или Z₁ означает углерод и связан с остальной частью молекулы; W₁, W₂ и W₃ независимо означают CR₄R₄.

10. В формуле 1-A Z₂ означает N, S, N-R₁ или O и один из Z₁ или Z₃ означает CR₂ и другой Z₁ или Z₃ означает углерод и связан с остальной частью молекулы; W₁, W₂ и W₃ независимо означают CR₄R₄.

11. В формуле 1-A Z₁ означает N, N-R₁, O или S и Z₂ означает N, O или S; Z₃ означает углерод, связанный с группой пенема молекулы; W₁, W₂, W₃ независимо означают CR₄R₄.

12. В формуле 1-A Z₃ означает N, N-R₁, O или S; Z₂ означает N, O или S; Z₁ означает углерод, связанный с группой пенема молекулы; W₁, W₂, W₃ независимо означают CR₄R₄.

13. В формуле 1-A Z₁ означает N, N-R₁, O или S; Z₃ означает N, O или S; Z₂ означает углерод, связанный с группой пенема молекулы; W₁, W₂, W₃ независимо означают CR₄R₄.

14. В формуле 1-A Z₃ означает N, N-R₁, O или S; Z₁ означает N, O или S; Z₂ означает углерод, связанный с группой пенема молекулы; W₁, W₂, W₃ независимо означают CR₄R₄.

15. В формуле 1-A Z₁ означает N, S, N-R₁ или O; один из Z₂ или Z₃ означает CR₂ и другой Z₂ или Z₃ означает углерод и связан с остальной частью молекулы, t = 1-3; один W₂ означает N-R₁, O или S(O)_n, n = 0-2, и другой W₂ означает CR₄R₄.

16. В формуле 1-A Z₃ означает N, S, N-R₁ или O; о