Система доставки лекарственного вещества

Система доставки лекарственного вещества

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области женской контрацепции и гормонозаместительной терапии.

Настоящее изобретение относится к системе (устройству) доставки лекарственного вещества для одновременного выделения двух и более активных компонентов и, в частности, к системе доставки лекарственного вещества при помощи вагинального кольца, которая высвобождает активные компоненты по существу на постоянном уровне в течение длительного периода времени. Ввиду того, что изобретение относится к изделию для доставки лекарственного вещества, которое предназначено для внутривагинального применения, такое применение сосредоточено на типичных медицинских показаниях для женщин, таких как контрацепция и гормонозамещение. В частности, изделие согласно изобретению имеет форму кольца и далее будет упоминаться как вагинальное кольцо.

Уровень техники

Вагинальные кольца известны. Предшествующий уровень техники в этом отношении включает следующие патенты.

Патенты США 3,995,633 и 3,995,634, в которых описаны раздельные, преимущественно сферические или цилиндрические резервуары, содержащие различные активные вещества, которые собраны в специально сконструированные держатели.

Патент США 4,237,885, в котором описана трубка или спираль из полимерного материала, которая разделена на части при помощи множества «разделителей» расположенных в трубке, после чего каждая из отдельных частей трубки была заполнена различными активными компонентами в силиконовой жидкости и два конца этой трубки были последовательно соединены друг с другом. В этой системе выделения, однако, транспортировка (распространение) активного материала из одного из резервуаров в другой происходит через стенку трубки, особенно при длительном хранении, таким образом, заданное фиксированное соотношение коэффициентов выделения между имеющимися активными компонентами будут изменяться с течением времени.

В европейской патентной публикации ЕР 0,050,867 описано двухслойное вагинальное кольцо, которое включает фармакологически приемлемое поддерживающее кольцо, покрытое двумя слоями преимущественно силиконовых эластомеров, при этом внутренний слой является силиконовым эластомером, заполненным активным компонентом.

В патенте США No. 4,292,965 описывается система доставки при помощи вагинального кольца из трех слоев, выполненное из силиконовых эластомеров.

В патенте США No. 4,596,576 описывается вагинальное кольцо, состоящее из двух отделов, где каждый отдел содержит различные активные компоненты. Для получения кольца с подходящим постоянным уровнем выделения различных активных компонентов конечные части отделов соединены при помощи стеклянных пробок.

В патентной публикации WO 97/02015 описывается устройство из двух отделов, первый отдел состоит из ядра (внутренней части), среднего слоя, пропитанного лекарством, внешнего слоя, не пропитанного лекарством, и второй части, состоящей из пропитанного лекарством ядра (внутренней части), и не пропитанного лекарством внешнего слоя.

В ЕР 876815 раскрыто вагинальное кольцо (Nuvaring®), которое сконструировано для одновременного выделения прогестагенного стероида и эстрогенного стероида с фиксированным уровнем выделения, равным физиологическому, в течение длительного периода времени. Система доставки лекарственного вещества содержит один отдел, включающий ядро из термопластического полимера, содержащее смесь прогестагенного и эстрогенного соединений и оболочку из термопластического полимера, при этом прогестагенная композиция изначально растворена в полимерном материале ядра с относительно низкой степенью перенасыщения.

Из вышеприведенных патентов ясно, что, например, материал, слои и отделы являются теми аспектами изобретения-кольца, которые являются значимыми в известных конструкциях.

Все варианты были разработаны с целью получения профиля постоянного высвобождения, который нарушается в случае присутствия двух или более активных компонентов. Последнее имеет особое значение в области контрацепции, поскольку для этой цели часто используют комбинацию прогестагена и эстрогена. Также в гормонозаместительной терапии необходимы кольца, которые доставляют комбинации лекарственных веществ.

Среди вышеприведенных патентов ЕР 876815 четко устанавливает стандарт, который включает конструкцию, состоящую из одного отдела, что позволяет избежать необходимости применения силастического полимера (органосиликоновый эластомер), используемого в EVA комбинациях, и высвобождает два и более активных соединения по существу на постоянном уровне в течение длительного периода времени.

Как любой технологический продукт, последний может быть дополнительно улучшен в любое время. Устройство для доставки лекарственного вещества, раскрытое в ЕР 876815, находится в физически стабильном состоянии только тогда, когда хранится при температуре ниже комнатной. Хранение и транспортировка этого устройства требуют температуры ниже комнатной, что является дорогостоящим условием, и требует соблюдать большую осторожность. Более того, если хранение происходит при температуре не ниже комнатной, стероид в конечном итоге кристаллизуется на поверхности оболочки устройства, что может привести к неконтролируемому выбросу с высокой концентрацией выделяемого вещества.

Улучшенная система доставки лекарственного вещества решает эту проблему, поскольку является физически стабильной при комнатной температуре и, таким образом, не требует специальных условий хранения и транспортировки.

Более того, в улучшенной системе доставки лекарственного вещества возможно регулирование скорости высвобождения более чем одного фармакологически активного вещества независимо от других при поддержании физической стабильности системы.

Раскрытие изобретения

Объект изобретения представляет собой вагинальное кольцо трехслойной конструкции, физически стабильное при комнатной температуре, из которого, по меньшей мере, два фармакологически активных вещества могут выделяться независимо друг от друга.

Кольцо включает, по меньшей мере, один отдел, держащий (i) ядро из термопластического полимера, включающее лекарственное вещество, (ii) промежуточный слой из термопластического полимера, включающий лекарственное вещество, (iii) оболочку из термопластического полимера, покрывающую промежуточный слой и не содержащую лекарственного вещества. Промежуточный слой заполнен кристаллами первого активного вещества (а) и (b) вторым активным веществом в растворенной форме. Ядро заполнено вторым активным веществом необязательно в той же концентрации, что и в промежуточном слое.

Краткое описание фигур

На фигуре 1 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела (ENG) для всех серий размером 4,0 мм.

На фигуре 2 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела для всех серий размером 3,5 мм.

На фигуре 3 показаны in vitro скорости высвобождения этинилэстрадиола (ЕЕ) для всех серий размером 4,0 мм.

На фигуре 4 показаны in vitro скорости высвобождения этинилэстрадиола для всех серий размером 3,5 мм.

На фигуре 5 показано схематическое описание объекта изобретения - вагинального кольца.

На фигуре 6 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола из одного кольца A1.

На фигуре 7 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола из одного кольца А2.

На фигуре 8 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола из одного кольца A3.

На фигуре 9 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола из одного кольца А4.

На фигуре 10 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела и этилэстрадиола из одного кольца В1.

На фигуре 11 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола из одного кольца В2.

На фигуре 12 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола из одного кольца В3.

На фигуре 13 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола из одного кольца В4.

На фигуре 14 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела в ткани вариантов Е, F, G, Н и I.

На фигуре 15 показаны скорости высвобождения этоногестрела в волокна вариантов J, К, L, W и X.

На фигуре 16 показаны скорости высвобождения этоногестрела в волокна вариантов М, N, О, Р и Q.

На фигуре 17 показаны скорости высвобождения этоногестрела в волокна вариантов R, S, Т, U и V.

На фигуре 18 показаны скорости высвобождения этинилэстрадиола в волокна вариантов Е, F, G, Н и I.

На фигуре 19 показаны скорости высвобождения этинилэстрадиола в волокна вариантов J, К, L, W и X.

На фигуре 20 показаны скорости высвобождения этинилэстрадиола в волокна вариантов М, N, О, Р и Q.

На фигуре 21 показаны скорости высвобождения этинилэстрадиола в волокна вариантов R, S, Т, U и V.

Детальное описание изобретения

Закон диффузии Фика регулирует выделение композиций, таких как контрацептивные стероиды, из кольца. В соответствии с этим законом масса, прошедшая через границу (стенку), является обратной функцией толщины этой границы (стенки). В двухслойной конструкции стероид, расположенный ближе к внешнему слою (оболочке), диффундирует в первую очередь, что в результате влечет расщепление внешнего слоя ядра и, следовательно, диффузионное расстояние возрастет. Расщепление внешнего слоя ядра и, как результат, возрастание диффузионного расстояния в результате повлечет снижение скорости высвобождения. Говоря о скорости высвобождения одного лекарственного вещества, задача расщепления и увеличения диффузионного расстояния может быть решена путем накопления (концентрирования) лекарственного вещества в промежуточном слое между плацебо-оболочкой и плацебо-ядром. Поскольку это лекарственное вещество концентрируется в относительно тонком слое, удлинение диффузионного расстояния в процессе высвобождения является минимальным, что в результате ведет к достижению более постоянной скорости высвобождения с течением времени.

Скорость высвобождения из конструкции цилиндрического резервуара/мембраны равна:

L = длина цилиндра,

D_р = коэффициент диффузии соединения в оболочке из полимера,

К_р/s = коэффициент распределения стероида между оболочкой и ядром из полимера,

ΔС = разница в концентрации между ядром (промежуточный слой) и акцептирующей тканью,

r₀ = общий (весь) радиус, т.е. радиус, включающий оболочку цилиндра,

r₁ = радиус ядра.

Уравнение демонстрирует, что нулевой показатель выделения достигается, когда правая часть уравнения постоянна, т.е. не является функцией времени. Удлинение диффузионного расстояния за счет расщепления ядра является несущественным в трехслойной конструкции, содержащей одно лекарственное вещество, и следовательно, элемент (r₀/r₁) может быть рассмотрен как почти постоянное (константа). В случае когда стероид находится в промежуточном слое в растворенном состоянии, градиент концентрации (ΔС) будет постоянно понижаться во времени и, следовательно, скорость высвобождения dM/dt будет понижаться (отклонение от нулевого показателя кинетики выделения).

Объект изобретения представляет собой систему доставки лекарственного вещества, включающий, по меньшей мере, два активных лекарственных вещества.

Объект изобретения представляет собой систему доставки лекарственного вещества, по сути, является типичным кольцом, предназначенным для вагинального введения, которое включает, по меньшей мере, один отдел, состоящий из (i) ядра из термопластического полимера, (ii) промежуточного слоя из термопластического полимера, (iii) оболочки из термопластического полимера, покрывающей промежуточный слой, где вышеуказанный промежуточный слой включает (а) кристаллы первого фармакологически активного вещества, (b) второе фармакологически активное вещество в растворенном состоянии и где вышеуказанное ядро также включает второе вышеуказанное вещество, необязательно в той же самой концентрации, что и в промежуточном слое.

Суть данного нового трехслойного кольца согласно изобретению заключается в обеспечении возможности регулирования скорости высвобождения более чем одного фармакологически активного вещества независимо от других при поддержании физической стабильности кольца при комнатной температуре.

Данная задача достигнута путем (1) инкорпорирования кристаллических резервуаров (первого) вещества в промежуточный слой кольца, (2) заполнения как промежуточного слоя, так и ядра кольца вторым соединением в растворенном состоянии, таким образом увеличивая резервуар, содержащий вещество, и (3) определения истончения оболочки кольца.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения веществами являются стероиды. Для упрощения здесь и далее авторы изобретения говорят о стероидах, хотя нестероидные соединения также включены в данное изобретение.

Молекулы стероидов, инкорпорированные в кристаллическую решетку, находятся в динамическом равновесии со стероидами, растворенными в полимере промежуточного слоя. Когда не происходит диффузия, концентрация стероида в полимере будет равной или близкой к равновесной концентрации. Затем кольцо помещают в акцептирующую ткань, стероид начинает диффундировать из кольца и концентрация стероида, растворенного в полимере промежуточного слоя, снизится незначительно. Вследствие этого кристаллы стероида начнут растворяться. Таким образом, снижение градиента концентрации благодаря диффузионному распространению из кольца уравновешивается стероидом в кристаллическом резервуаре. Фигура 1 и 2 иллюстрируют этот стабилизирующий эффект кристаллов в промежуточном слое. Вначале наклон кривой высвобождения очень плоский, т.е. это указывает, что высвобождение находится на нулевой отметке почти в течение 10 дней. После 10 дней кривая высвобождения неожиданно стала более крутой, т.е. скорость высвобождения стала более зависимой от времени (меньше нулевого порядка). Очевидно, что этот момент совпадает с моментом, когда размер и количество кристаллов в полимерной матрице понижается до определенной точки и в дальнейшем при диффундировании происходит потеря стероида, кольцо больше не может быть адекватно уравновешенно растворяющимися кристаллами. Когда большинство кристаллов растворены, концентрация градиента больше не стабилизируется и с этого момента наблюдается более крутая кривая. Стабилизация концентрации градиента путем этих механизмов, когда растворение кристаллов стероида происходит быстрее по сравнению с потерей стероида при диффундировании. Таким образом, снижение концентрации уравновешивается до определенной степени и общий эффект будет равен нулю при условии, что кристаллы в полимере растворятся относительно быстро.

Другими словами, объект - трехслойная конструкция - является трехслойным кольцом, включающим, по меньшей мере, один отдел, состоящий из (i) промежуточного слоя, заполненного двумя стероидами, при этом один (стероид А) частично находится в кристаллической фазе и частично растворен в полимере, а другой (стероид В) полностью растворен в полимере, (ii) ядро, заполненное стероидом В (полностью растворенным, но необязательно в той же концентрации, что и в промежуточном слое), и (iii) плацебо-оболочку.

В указанном трехслойном кольце стероид В накапливается не только в промежуточном слое, но также и в ядре. В одном из вариантов осуществления изобретения концентрация стероида В одинаковая как в ядре, так и в промежуточном слое.

При заполнении и ядра и промежуточного слоя стероидом В резервуар для стероида В в значительной степени увеличивается, что ведет к довольно постоянной скорости высвобождения этого стероида в течение продолжительного периода времени (смотри фигуры 3 и 4). Как результат этой конструкции скорость высвобождения стероида А и скорость высвобождения стероида В может регулироваться независимо друг от друга. Более того, заполнение ядра стероидом В также предотвращает обратное диффундирование стероида В из промежуточного слоя назад в ядро. Обратное диффундирование стероида В может привести к устойчивому понижению концентрации в промежуточном слое и, таким образом, к понижению профиля высвобождения во время хранения (даже до распространения стероида В в ядре и промежуточном слое). Также стероид А может диффундировать обратно в ядро. Это является, однако, менее критичным, поскольку концентрация стероида А в промежуточном слое стабилизируется присутствием его в кристаллической форме. В предпочтительном варианте осуществления изобретения стероид А находится в растворенной форме, но может однако, также заполнять ядро.

Таким образом, концепцией этого трехслойного вагинального кольца является концентрирование (повышение концентрации) стероида в относительно тонком промежуточном слое, где часть его будет представлена в форме кристаллов, распределенных в тонком промежуточном слое. Ожидаемую скорость высвобождения стероида А получают регулированием толщины оболочки. Следовательно, стероид А включен в кристаллической форме, а стероид В в растворенной форме, что позволяет регулировать концентрацию стероида В в соответствии с заданной толщиной оболочки. При относительно малом объеме промежуточного слоя такой подход может привести к относительно небольшому количеству содержимого, что может привести к относительно быстрому расходу вещества. Возможный слишком быстрый расход вещества в трехслойном кольце предотвращается заполнением ядра также и вторым стероидом (В).

В другом варианте осуществления изобретения система доставки лекарственного вещества является трехслойным вагинальным кольцом, включающим, по меньшей мере, один отдел, состоящий из (i) промежуточного слоя, заполненного стероидом А, частично находящимся в кристаллической фазе и частично растворенным в полимере и (ii) ядра, заполненного стероидом В, который полностью растворен в полимере и (iii) плацебо-оболочки. Хотя эта конструкция кольца содержит только один стероид в промежуточном слое (в противоположность двум стероидам в кольце, описанном выше), однако она через некоторое время преобразуется в конструкцию кольца, описанную выше, где три или два стероида находятся в промежуточном слое. Так как при длительном периоде времени стероид В может диффундировать в промежуточный слой и в определенный момент времени кольцо будет содержать (i) промежуточный слой, пропитанный двумя стероидами, один (стероид А), частично находящийся в кристаллической фазе и частично растворенный в полимере, и другой (стероид В), полностью растворенный в полимере, (ii) ядро заполнено стероидом В (полностью растворенным) и (iii) плацебо-оболочку.

Вагинальное кольцо согласно изобретению может быть произведено известным способом экструзии (экструзионное прессование), таким как совместная экструзия и/или комбинированная экструзия/блендэкструзия. Совместной экструзии были подвергнуты ядро, заполненное лекарственным веществом, промежуточный слой, заполненный лекарственным веществом, и наружный слой, не содержащий лекарственного вещества. Полученные таким образом волокна были разрезаны на части требуемой длины, из которых любым подходящим способом собрано кольцевидное устройство. Кольца затем упаковывают в подходящие пакеты-саше, после чего его необязательно стерилизуют или дезинфицируют.

Термопластическим полимером, который может быть использован при практическом осуществлении изобретения, в принципе может быть любой термопластический полимер или эластомерный материал, подходящий для фармакологического применения, такой как полиэтилен с низкой плотностью, сополимеры этилена и винилацетата, блок-сополимеры стирола и бутадиена с чередованием блоков (сополимеры полистирол-полибутадиен-полистирола). В предпочтительном варианте сополимер этилена и винилацетата (poly-EVA) применяется из-за его превосходных механических и физических свойств (т.е. растворимость стероидов в материале). Материал poly-EVA применяется, как для ядра, так и для промежуточного слоя, и для оболочки, также им может быть любой коммерчески доступный сополимер этилена и винилацетата, такой как продукты, доступные под торговыми названиями: Elvax, Evatane, Lupolen, Movriton, Ultrathene, Ateva и Vestypar.

В одном варианте и ядро, и промежуточный слой сделаны из полимера одного сорта. В другом варианте ядро и промежуточный слой сделаны из полимеров разных сортов, чтобы получить более гибкое кольцо. Выбирая полимеры различных классов для ядра и для промежуточного слоя, можно добиться точной регулировки гибкости кольца.

Вагинальное кольцо в соответствии с изобретением может быть произведено любого требуемого размера. В одном варианте кольцо имеет внешний диаметр (внешнюю длину окружности) между 50 и 60 мм и в другом варианте между 52 и 56 мм, поперечный диаметр между 2,5 и 5 мм; в предпочтительном варианте между 3,0 и 4,5 мм, и в другом варианте между 3,5 и 4,0 мм, и еще в одном варианте составляет 4,0 мм.

Также задачей изобретения является получение улучшенного вагинального кольца, в котором промежуточный слой и/или ядро, а кроме того, стероиды для контрацепции или гормонозамещения также содержат антимикробные компоненты, т.е. лечение и/или предохранение от болезней передающихся половым путем (STD's), таких как ВИЧ, герпес, хламидиоз и гонорея, сопутствуют.

Поверхность ядра согласно изобретению составляет более чем 800 мм², в другом варианте более чем 1000 мм², а типичной будет в промежутке от 1700 до 2200 мм², хотя возможны значительно большие площади поверхности, подобная конструкция (физические размеры) вагинального кольца является неудобной для вышеперечисленных задач. Данная конструкция иногда может требовать добавления второго отдела, который является плацебо-отделом или отделом, заполненным одним или более лекарственным веществом. Такой дополнительный отдел может быть необходим, например, для осуществления гормонозаместительной терапии, где уровень прогестагена и эстрогена отличается от уровня, подходящего для контрацепции. Такой дополнительный отдел может быть также необходимым для введения кроме стероидов антимикробных препаратов для лечения и/или предохранения от заболеваний передающихся половым путем (STD's), таких как СПИД, хламидиоз, герпес и гонорея.

Любой антимикробный препарат может быть заключен в вагинальное кольцо согласно изобретению (в промежуточный слой и/или в ядро, и/или в дополнительный отдел). Антимикробный препарат может быть любым антимикробным препаратом, таким как любой антибиотик, любой антивирусный агент, любой антигрибковый агент или любой антипротозойный агент. Примером антимикробного препарата, предназначенного для введения в вагинальное кольцо согласно изобретению, является полимер миндальной кислоты (Zanefeld et al. (2002), Fertility and Sterility 78(5): 1170-1115), другим примером является дапивирин (4-[[4-[2,4,6-триметилфенил)амино-2-пиримидинил]амино]бензонитрил).

На фигуре 5 показано схематичное описание вагинального кольца согласно изобретению. R₁ - это диаметр трехслойного волокна. R₂ - радиус ядра совместно с промежуточным слоем и R₃ - радиус ядра. Соотношения R₁/R₂ и R₂/R₃, описанные на этой фигуре, определены как следующие:

Номенклатура	R1/R2	R2/R3
Вариант 1	1,0075-2,0000	1,0075-2,0000
Вариант 2	1,0100-1,5000	1,0200-1,5000
Вариант 3	1,0300-1,3000	1,0200-1,5000
Вариант 4	1,0400-1,1800	1,0200-1,5000
Вариант 5	1,0300-1,2000	1,0100-1,0900

Термин «комнатная температура», использованный здесь, относится к температурному режиму в пределах от около 18°С до около 30°С.

Термин «физическая стабильность», использованный здесь, означает, что система доставки лекарственного вещества (кольцо), которое может храниться при температурных условиях от около 18°С до около 30°С по меньшей мере полтора года (1,5 года) без образования кристаллов стероида на поверхности оболочки вагинального кольца.

Вагинальное кольцо в соответствии с изобретением первоначально было сконструировано для применения в целях контрацепции, но, как сказано выше, также может быть использовано при определенных условиях для проведения HRT (гормонозаместительной терапии).

Вагинальное кольцо согласно изобретению, как сказано выше, может быть также использовано для одновременного обеспечения и контрацепции и борьбы с заболеваниями, вызванными микробами. Микробная инфекция, которая может быть пролечена и/или предотвращена, представляет собой любую бактериальную, вирусную, грибковую или протозойную инфекцию. В частности болезни, передающиеся половым путем, такие как ВИЧ, хламидиоз, гонорея или герпес, могут быть пролечены введением антимикробного агента в кольцо согласно изобретению.

Далее, объектом изобретения является метод контрацепции, который включает этапы размещения объекта изобретения - системы доставки лекарственного вещества во влагалище женщины и удержания его во влагалище по меньшей мере 21 день.

Другим объектом изобретения является способ, позволяющий обеспечивать одновременно и контрацепцию, и лечение или предохранение от болезней, передающихся половым путем, который включает этапы по размещению системы доставки лекарственного вещества согласно изобретению во влагалище женщины и удержанию системы внутри влагалища по меньшей мере 21 день.

В одном варианте система доставки лекарства извлекается после примерно 21 дня приблизительно на одну неделю, период менструации. В других вариантах система доставки лекарства удаляется после приблизительно 42, 63, 84, 105, 126, 147, 186, 189, 210, 231, 252, 273, 294, 315, 336 или 357 дней приблизительно на одну неделю на период менструации. После приблизительно недельного периода менструации новую систему доставки лекарственного вещества согласно изобретению помещают во влагалище женщины для обеспечения контрацепции в следующем цикле или циклах у женщины.

Далее, объектом изобретения является применение системы доставки лекарственного вещества для изготовления контрацептивных наборов.

Далее, объектом изобретения является применение системы доставки лекарственного вещества для производства медицинского препарата, предназначенного для проведения гормонозаместительной терапии.

Объектом изобретения также является способ системы доставки лекарственного вещества для производства комбинированного препарата, обеспечивающего и контрацепцию, и лечение и/или предохранение от болезней, передающихся половым путем, таких как, например СПИД, герпес, хламидиоз и гонорея.

Прогестагенное стероидное соединение согласно изобретению может представлять собой любой подходящий прогестаген, такой как дезогестрел, этоногестрел, левоногестрел, норгестимат, гестоден или любое другое стероидное вещество с прогестагенной активностью. Эстрогенным стероидным веществом может быть любой подходящий эстроген, такой как эстрадиол, эстриол, местранол и этинилэстрадиол. В предпочтительном варианте изобретения прогестаген является этоногестрелом. В другом предпочтительном варианте изобретения эстроген для применения в контрацепции является этинилэстрадиолом. В другом предпочтительном варианте изобретения эстрадиол является эстрогеном для применения в HRT (гормонозаместительной терапии).

В одном варианте изобретения этинилэстрадиол находится в промежуточном слое и в ядре приблизительно в количестве 0,05-1,5% от общей массы. В других вариантах этинилэстрадиол находится в промежуточном слое и в ядре приблизительно в количестве 0,08-0,5% от общей массы, приблизительно в количестве 0,09-0,20% от общей массы, приблизительно в количестве 0,09-0,18% от общей массы или приблизительно в количестве 0,09-0,15% от общей массы.

В следующем варианте изобретения этоногестрел находится в промежуточном слое приблизительно в количестве 6-80% от общей массы. В других вариантах этоногестрел находится в промежуточном слое приблизительно в количестве 6-70% от общей массы, приблизительно в количестве 10-53% от общей массы, приблизительно в количестве 10-30% от общей массы, приблизительно в количестве 10-15% от общей массы или приблизительно в количестве 10-12% от общей массы.

Объектом изобретения также является способ получения трехслойной системы доставки лекарственного вещества при помощи:

(i) получения заполненного (лекарственным веществом) из гомогенного полимерного ядра в виде гранул и заполненного (лекарственным веществом) гомогенного полимерного промежуточного слоя в виде гранул.

(ii) проведение совместной экструзии ядра в виде гранул и промежуточного слоя в виде гранул для формирования трехслойной системы доставки лекарственного вещества.

Получение заполненного (лекарственным веществом) гомогенного полимерного ядра в виде гранул и заполненного (лекарственным веществом) гомогенного полимерного промежуточного слоя в виде гранул, включает:

(a) измельчение полимера;

(b) смешивание измельченного полимера с активным веществом в виде сухого порошка для заполнения промежуточного слоя;

(c) смешивание измельченного полимера с активным веществом в виде сухого порошка для заполнения ядра;

(d) проведение комбинированной экструзии получения на этапах (b) и (с) смесей в виде порошка;

(e) резка полученных заполненных полимерных нитей на гранулы с получением, таким образом, ядра в виде гранул и промежуточного слоя в виде гранул;

(f) смазывание лубрикантом ядра в виде гранул и промежуточного слоя в виде гранул; где этапы (b) и (с) являются взаимозаменяемыми.

Настоящее изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами, которые подтверждают, но не ограничивают изобретение.

Примеры

Пример 1. Получение трехслойного кольца

Были изготовлены восемь (8) трехслойных волокон (А1-А4 и В1-В4). Волокна были вытянуты до 3,5 мм (Вх) и 4,0 мм (Ах) из одиночного капилляра (4,1 мм).

Чтобы смешать активные ингредиенты этоногестрел (стероид А) и этинилэстрадиол (стероид В), было выполнено два последующих этапа смешивания с получением полностью гомогенного полимера. На первом этапе была получена смесь в виде сухого порошка путем смешивания тонкоизмельченных активных соединений и порошка полимера. Эти тонкоизмельченные соединения были смешаны с порошком полимера в барабане из нержавеющей стали Röhnrad (принцип петли Баррела (Burrel - hoop principle)) с фиксированной скоростью вращения около 26 об/мин в течение 60 минут. При выполнении первого этапа получения смеси в виде порошка полимер и активные вещества смешивались как для ядра (порошок полимера и тонкоизмельченный этинилэстрадиол), так и для промежуточного слоя (порошок полимера, тонкоизмельченный этинилэстрадиол и тонкоизмельченный этоногестрел). Далее гомогенизированная смесь в виде порошка была подвергнута комбинированной экструзии (блэндэкструзии) с использованием 25 мм блендэкструдера (Berztorff ZE25) с двойным шнеком, вращающимся в одном направлении, и полученные в результате этого полимерные нити, пропитанные лекарственным веществом, были разрезаны на гранулы с использованием гранулятора Scheer. В соответствии с этим способом была получена серия ядер в виде гранул и серия промежуточных слоев в виде гранул. После гранулирования эти серии были смазаны стеаратом магния для облегчения проведения следующего этапа (совместной экструзии). Композиция гранулированных серий, которая использовалась для получения трехслойного волокна с использованием способа совместной экструзии описана ниже в Таблице 1.

Таблица 1
Материал	Композиция
Ядро в виде гранул	Промежуточный слой в виде гранул
Этоногестрел	-	10,3%
Этинилэстрадиол	0,095%	0,092%
Еватан 28-25 (Evatane 28-25)	99,8%	89,5%
Стеарат магния	0,1%	0,1%
Общий	100,0%	100,0%

Трехслойная совместная экструзия

Для проведения тройной совместной экструзии были использованы экструдер для совместной экструзии (15/18 мм) Plactic Machinenebau (пластик мачиненбау) в комбинации с экструдером Fourné (10 мм). Для получения ядра и промежуточного слоя были использованы экструдеры для совместной экструзии 15 мм и 18 мм Plactic Machinenebau (пластик мачиненбау) и соответственно для получения оболочки (внешнего слоя) 10 мм экструдер Fourné. Три экструдера были соединены с прядильным блоком, состоящих из трех отделов с тремя отдельными прядильными насосами (Ankutec, Germany) (для контроля объемной скорости потока) (вязкость расплава) каждого слоя). Три расплавленных потока (расплава) были соединены в многоканальном мундштуке (экструдера) с получением в результате трехслойного волокна. Был использован капилляр 4,1 мм. Все волокна были экструдированы при температуре экструзии 110°С.

Для получения ожидаемого диаметра волокна как 3,5 мм, так и 4,0 мм была подобрана скорость формования, ожидаемая толщина оболочки и промежуточного слоя была получена путем регулирования прядильных насосов. Каждый из вариантов трехслойного волокна был получен с использованием подходящей скорости формования и регулирования прядильных насосов (полностью варианты 2×4, А1-А4 и В1-В4). После приблизительно 20 минут проведения трехслойной совместной экструзии каждого варианта трехслойное волокно было намотано (собрано) на катушки из нержавеющей стали за 30 минут. Внешний диаметр волокна был измерен онлайн (on-line) (в режиме постоянной работы) с применением лазерного микрометра и записан. В начале и в конце этого 30 минутного периода времени были измерены и записаны диаметр волокна, толщина среднего слоя, толщина оболочки.

Заполненные волокна были подвергнуты экструзии на скорости 3 м/мин для вариантов А и 3,9 м/мин для вариантов В. Исключая вариант 3, который был получен при 1,0 м/мин для волокна A3 и 1,3 м/мин для волокна В3.

Измерение волокна

Измерения волокна (внешнего диаметра, толщины промежуточного слоя и толщины оболочки) были проведены непосредственно после получения 10 собранных колец. Внешний диаметр был определен посредством лазерного прибора для измерения толщины (Mitutoyo). Толщина промежуточного слоя и оболочки были определены посредством микроскопа (Jena). Результаты заполненных серий приведены в Таблице 2а и 2b.

Таблица 2аИзмерения 4 мм заполненных волокон, полученных при скорости экструзии 3 м/мин (исключая вариант A3, который был получен при скорости 1 м/мин)
Вариант	Диаметр волокна (мм)	Промежуточный слой (мкм)	Оболочка (мкм)	Полимер оболочки	R1/R2	R2/R3
А1	4,00	67	66	Evatane 1020 VN3	1,0341	1,0359
А2	4,00	61	81	Evatane 1020 VN3	1,0422	1,0328
A3	3,99	67	294	Evatane 1040 VN4	1,1728	1,0410
А4	4,00	51	80	Evatane 1020 VN3	1,0417	1,0273

Таблица 2bИзмерения 3,5 мм заполненных волокон, полученных при скорости экструзии 3,9 м/мин (исключая вариант В3, который был получен при скорости 1,3 м/мин)
Вариант	Диаметр волокна (мм)	Промежуточный слой (мкм)	Оболочка (мкм)	Полимер оболочки	R1/R2	R2/R3
В1	3,49	54	58	Evatane 1020 VN3	1,0344	1,0331
В2	3,51	52	73	Evatane 1020 VN3	1,0434	1,0319
В3	3,50	59	261	Evatane 1040 VN4	1,1753	1,0413
В4	3,50	48	70	Evatane 1020 VN3	1,0417	1,0294

Концентрация активных компонентов в ядре и промежуточном слое была идентичной для всех колец (10,3% ENG, 0,092% ЕЕ в промежуточном слое и 0,095% ЕЕ в ядре). Концентрация 0,092 и 0,095% для промежуточного слоя и ядра соответственно считается (практически) идентичной.

Скорости высвобождения In vitro

Результаты скорости высвобождения in vitro приведены в Таблице 3, показаны на Фигурах 1-4 и Фигурах 6-13.

На Фигурах 1 и 2 показана скорость высвобождения этоногестрела из одного протестированного образца каждого вида колец. На Фигурах 3 и 4 показана скорость высвобождения этинилэстрадиола из одного образца каждого вида протестированных колец. На Фигурах 6-13 показана скорость высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола из одного образца протестированных колец каждого вида (А1-А4 и В1-В4). В Таблице 3 прив