Способ получения стерилизованной микрокристаллической соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины (ii)

Изобретение касается способа получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), готовой к применению в химиотерапии злокачественных заболеваний. Способ заключается в том, что микрокристаллическую соль цис-дихлороамминизопропиламинплатины(II) не менее 99,5 мол.% чистоты по основному компоненту, подвергают термической обработке при температуре 120°С в течение 4-х часов. Предлагаемый способ прост и доступен для реализации в лабораторном масштабе и позволяет получить чистую лекарственную форму стерилизованной микрокристаллической цис-дихлороамминизопропиламинплатины(II), готовой к применению для инъекций. 3 табл.

Реферат

Изобретение относиться к способу получения чистой лекарственной формы стерилизованной микрокристаллической соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), готовой к применению в химиотерапии злокачественных заболеваний.

Описано несколько способов получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлородиамминплатины (II) [1, 2]. Способ [1] основан на растворении соли цис-дихлородиамминплатины (II) в диметилформамиде с последующим добавлением соляной кислоты и выделением микрокристаллической цис-[Pt(NH3)2Cl2]. Полученный продукт подвергают высоковакуумной сушке в течение 24 часов при температуре до 42°С.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлородиамминплатины (II) [2].

4 г. микрокристаллической соли цис-дихлородиамминплатины (II), полученной по способу [3, 4], в сушильном шкафу подвергали термической обработке при температуре 160° в течение 6 часов. Данный способ [2] позволяет получить стерилизованную микрокристаллическую цис-дихлородиамминплатину (II), применяемую в медицине как противоопухолевый препарат первого поколения, используя более высокую температуру и большее время нагревания.

Целью изобретения является получение стерилизованной микрокристаллической соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) в виде лекарственной формы третьего поколения при лечении злокачественных заболеваний.

Поставленная цель достигается использованием высокочистой субстанции по основному компоненту, понижением температуры стерилизации до 120°С и времени до 4-х часов. Таким образом, сокращается время и температура стерилизации.

Сущность заявляемого изобретения состоит в следующем: микрокристаллическую соль цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) подвергают термической обработке при температуре 120°С в течение 4-х часов.

В основу предлагаемого способа получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) положены следующие новые результаты. При нормальных условиях и при нагревании до 200°С изучена устойчивость противоопухолевой субстанции. Изучены условия получения и очистки соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) различной степени чистоты [3-5]. Установлен температурный интервал устойчивости данной субстанции до 120°С. Найдены условия ее хранения в зависимости от чистоты.

Предлагаемый способ получения препарата стерилизованной микрокристаллической цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), готовой к применению, прост и доступен для реализации в лабораторном масштабе. Он применим лишь для высокочистой субстанции, не менее 99,5 мол.% соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II). Способы получения микрокристаллической цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) [3-5] удовлетворяют этим требованиям. Образцы препаратов, полученных другими способами [6, 7], термически мало устойчивы вследствие содержания в них примесей других комплексных соединений платины (II). Результаты исследования приведены в примерах 1 и 2 и в таблицах 1-3.

Пример 1. 7 г микрокристаллической цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), полученной по способам [3-5], подвергали термической обработке в сушильном шкафу при температуре 120°С в течение 4-х часов. Полученный образец 1 после термической обработки представляет собой микрокристаллическое вещество желтого цвета, вес вещества остается неизменным. Проведенный сравнительный анализ исходной цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) и образца 1 различными физико-химическими методами (элементным анализом, РФА, ПК-спектроскопией и УФ-спектрофотометрией) показывает, что вещество при термической обработке не изменилось. Данные приведены в таблицах 1-3.

Пример 2. 7 г микрокристаллической цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), полученной по способам [6-8], подвергали термической обработке при температуре 120°С в течение 4-х часов. Полученный образец 2 представляет собой микрокристаллическое вещество зеленого цвета, вес вещества не изменился. Сравнительные исследования вышеперечисленными физико-химическими методами указывает, что в образце 2 есть примесь вещества, относящегося к цис-дихлородиизопропиламинплатине (II), и другие не идентифицированные примеси. То есть при более высокой температуре процесс стерилизации сопровождается изменением фазового и компонентного составов цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), полученной по способам [6-8]. Сравнительные данные, приведенные в таблицах 1-3, подтверждают этот факт.

Рентгенографические данные для исходных цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), цис-дихлородиизопропиламинплатины (II) и полученных образцовТаблица 1
Цис-[Pt(iC3H7NH2)2Cl2Цис-[Pt(iC3Н7NH2)NH3Cl2] [3-5]Цис-[Pt(iC3H7NH2)NH3Cl2] [7, 8]Образец 1Образец 2
d, ÅJ/J0, 100%d, ÅJ/J0, 100%d, ÅJ/J0, 100%d, ÅJ/J0, 100%d, ÅJ/J0, 100%
8.331008.671008.851008.671008.62100
5.35306.86288.22306.86288.3488
5.0136.42156.94116.42157.0326
4.52106.07186.4356.07186.8520
4.3435.0146.0585.0146.4019
4.17124.4465.0354.4466.3220
4.12204.38194.22164.38196.0526
3.87134.30154.1064.30155.017
3.6954.09153.67114.09154.515
3.2973.9293.5243.9294.3731
3.023.78102.85213.79104.1810
2.8723.66282.7793.66284.0916
2.7863.52152.6853.52153.9215

Отнесение частот поглощения см-1 в ИК-спектрах для исходных цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), цис-дихлородиизопропиламинплатины (II) и полученных образцов

Таблица 2.
Цис-[Pt(iC3H7NH2)2Cl2]Цис-[Pt(iC3H7NH2)NH3Cl2] [3-5]Цис-[Pt(iC3H7NH2)NH3Cl2] [7, 8]Образец 1Образец 2Отнесение
32483284329032853290
32113260327032603270ν(NH)
3212322032123248
29752972297029722973
29292927293029272928ν(CH)
28752875289028752875
1640166016391639δas(NH3)
15921570158015701570δas(NH2)
15721550156015501549
1304131013041310δ(NH3)
14621460147014601465δas(CH3)
13881390139013901389δs(СН3)
11601161116011611161ν(C-C)
830830830830ρ(NH3)
817815817817
802805802802
762738740738756ρ(NH2)
440442435442441γ(Pt-N)

Молярный коэффициент поглощения ε (мол-1л см-1) исходных цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), цис-дихлородиизопропиламинплатины (II) и полученных образцов

Таблица 3.
ν·10-3 см-1Цис-[Pt(iC3Н7NH2)2Cl2]Цис-[Pt(iC3H7NH2)NH3Cl2] [3-5]Образец 1Образец 2
εεεε
41142,186,286,288,3
40112,474,674,676,0
39120,587,587,588,8
38150,2114,6114,6106,2
37180,3139,3139,3141,1
36191,4152,0152,0153,7
35183,2151,8151,8153,2
34160,0147,3147,3147,8
33153,4148,1148,1147,3
32135,5124,9124,9125,4
3197,380,480,480,6
3067,252,152,152,8

Таким образом, использование предлагаемого способа позволяет получить чистую лекарственную форму стерилизованной микрокристаллической цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), готовой к применению для инъекций, применяя простую процедуру нагревания до 120°С в течение 4-х часов.

Источники информации

1. Патент США №4302446, 1981.

2. Казбанов В.И., Старков А.К., Кожуховская Г.А., Неклюдова В.В Способ получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлородиамминплатины (II). Патент РФ №2292210, от 29.01.2007.

3. Казбанов В.И., Кожуховская Г.А., Старков А.К. Способ получения цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II). Патент РФ №2086559 от 10.08.1997.

4. Казбанов В.И., Старков А.К., Кожуховская Г.А. Способ очистки цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II). Патент РФ №2186068 от 27.07.2002.

5. S.D.Kirik, A.K.Starkov, G.A.Kozhuhovskaya. Cis-Amminedichloroisopropylamineplatinum (II) by X-ray powder diffraction analysis // Acta Cristallographica C62, №6, P.249-251, 2006.

6. Патент Великобритании №2060615, кл. С01G 55/00, 1981.

7. Желиговская Н.Н., Фатькин А.Ю. Исследование физико-химических свойств несимметричных цис-диаминдихлорокомплексов платины (II). Коорд. химия, Т.12, Вып 8, С.1127-1131, 1986.

8. Желиговская Н.Н., Дъякова Г.Б., Фатькин А.Ю., Бокарева С.С. Синтез и физико химические исследования цис-диаминдихлорокомплексов платины (II) с различными аминами. Коорд. химия, Т.17., Вып.10, С.1412-1415, 1991.

Способ получения стерилизованной микрокристаллической соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) заключается в том, что микрокристаллическую соль цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) не менее 99,5 мол.% чистоты по основному компоненту подвергают термической обработке при температуре 120°С в течение 4 ч.