Производные 1,2-ди(цикло)замещенного бензола

Производные 1,2-ди(цикло)замещенного бензола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным 1,2-ди(цикло)замещенного бензола, а также к их солям и гидратам, которые могут использоваться в качестве ингибиторов клеточной адгезии или ингибиторов клеточной инфильтрации.

Настоящее изобретение относится к производным 1,2-ди(цикло)замещенного бензола, а также к их солям и гидратам, которые могут использоваться в качестве терапевтических или профилактических средств при воспалительных заболеваниях и аутоиммунных заболеваниях.

Настоящее изобретение также относится к производным 1,2-ди(цикло)замещенного бензола, а также к их солям и гидратам, которые могут использоваться в качестве терапевтических или профилактических средств при различных заболеваниях, сопровождающихся лейкоцитарной адгезией и инфильтрацией, таких как воспалительное заболевание кишечника (в частности, язвенный колит или болезнь Крона), синдром раздраженной кишки, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, астма и атопический дерматит.

Воспалительная реакция сопровождается инфильтрацией лейкоцитов, обычно нейтрофилов и лимфоцитов, в очаги воспаления.

Инфильтрация лейкоцитов характеризуется миграцией лейкоцитов, таких как нейтрофилы и лимфоциты, из сосудов в окружающие ткани вследствие инициации и активации цитокинами, хемокинами, липидами и комплементом взаимодействия, называемого «качение» или «прикрепление», с эндотелиальными клетками сосудов, которые активированы цитокинами, такими как IL-1 или TNFα, и последующей их адгезией к эндотелиальным клеткам сосудов.

Как указано выше, были опубликованы данные о взаимосвязи между лейкоцитарной адгезией или инфильтрацией и различными воспалительными заболеваниями и аутоиммунными заболеваниями. В этих сообщениях выдвигалось предположение о том, что, вероятно, соединения, обладающие ингибиторной активностью в отношении адгезии или ингибиторной активностью в отношении клеточной инфильтрации, могут использоваться в качестве терапевтических или профилактических средств при таких заболеваниях.

(1) Терапевтические или профилактические средства при воспалительном заболевании кишечника (язвенный колит, болезнь Крона и тому подобное) (смотри непатентные документы 1, 2 и 3)

(2) Терапевтические или профилактические средства при синдроме раздраженной кишки (смотри непатентный документ 4)

(3) Терапевтические или профилактические средства при ревматоидном артрите (смотри непатентный документ 5)

(4) Терапевтические или профилактические средства при псориазе (смотри непатентный документ 6)

(5) Терапевтические или профилактические средства при рассеянном склерозе (смотри непатентный документ 7)

(6) Терапевтические или профилактические средства при астме (смотри непатентный документ 8)

(7) Терапевтические или профилактические средства при атопическом дерматите (смотри непатентный документ 9)

Таким образом, можно предположить, что вещества, которые ингибируют клеточную адгезию или инфильтацию, могут использоваться в качестве терапевтических или профилактических средств при воспалительных заболеваниях и аутоиммунных заболеваниях и в качестве терапевтических или профилактических средств при различных заболеваниях, сопровождающихся адгезией и инфильтрацией лейкоцитов, таких как воспалительное заболевание кишечника (в частности, язвенный колит или болезнь Крона), синдром раздраженной кишки, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, астма и атопический дерматит.

Также известны соединения, которые обладают противовоспалительным действием, основанным на ингибировании адгезии лейкоцитов и эндотелиальных клеток сосудов, или противовоспалительным действием, основанным на ингибировании лейкоцитарной инфильтрации (эти соединения здесь называются ингибиторами клеточной адгезии и инфильтрации, соответственно), такие как соединения, представленные приведенной ниже формулой:

(Смотри патентный документ 1).

Однако, соединения, представленные общей формулой (1), в соответствии с настоящим изобретением характеризуются тем, что содержат в своей химической структуре пиперазиновую или пиперидиновую группу в ортоположении бензольного кольца, связанного с алифатической карбоциклической группой, такой как циклогексил, отличаясь, таким образом, по своей структуре от вышеуказанных ингибиторов клеточной адгезии или ингибиторов клеточной инфильтрации.

Известным соединением, содержащим в своей химической структуре пиперазиновую или пиперидиновую группу в ортоположении бензольного кольца, связанного с алифатической карбоциклической группой, такой как циклогексил, в качестве признака химической структуры соединения, представленного общей формулой (1) в соответствии с настоящим изобретением, является соединение, представленное следующей формулой:

(Смотри патентный документ 2).

Однако в данной патентной заявке описано только его применение в качестве средства против ожирения и лечение сахарного диабета, основанного на агонистической активности соединения в отношении меланокортинового рецептора, при этом не описано и не высказано предположений о возможности его использования в качестве противовоспалительного средства, чье действие основано на ингибирующей активности в отношении адгезии лейкоцитов или инфильтации.

Известно соединение, отличающееся от вышеуказанного, соединение, представленное следующей формулой:

(Смотри непатентный документ 10, соединение номер 45).

[Патентный документ 1] WO 2002/018320

[Патентный документ 2] WO 2002/059108

[Непатентный документ 1] Inflammatory Bowel Disease (N. Engl. J. Med., 347:417-429(2002))

[Непатентный документ 2] Natalizumab for active Crohn's disease (N. Engl. J. Med., 348:24-32(2003))

[Непатентный документ 3] Granulocyte adsorption therapy in active period of ulcerative colitis (Japanese Journal of Apheresis 18:117-131(1999))

[Непатентный документ 4] A role for inflammation in irritable bowel syndrome (Gut., 51: i41-i44 (2002))

[Непатентный документ 5] Rheumatoid arthritis (Int. J. Biochem. Cell Biol., 36:372-378(2004))

[Непатентный документ 6] Psoriasis (Lancet, 361:1197-1204(2003))

[Непатентный документ 7] New и emerging treatment options for multiple sclerosis (Lancet Neurology, 2:563-566(2003))

[Непатентный документ 8] The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma (J. Allergy Clin. Immunol., 111:450-463(2003)

[Непатентный документ 9] The molecular basis of lymphocyte recruitment to the skin (J. Invest. Dermatol., 121:951-962(2003))

[Непатентный документ 10] Discovery of 2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-ylmethyl)-1H-benzimidazole (ABT-724), a dopaminergic agent with a novel mode of action for the potential treatment of erectile dysfunction (J. Med. Chem., 47: 3853-3864 (2004))

Описание изобретения

Объектом настоящего изобретения являются новые соединения, обладающие превосходной ингибирующей активностью в отношение клеточной адгезии и клеточной инфильтрации, которые могут быть использованы в качестве терапевтических или профилактических средств при различных воспалительных заболеваниях и аутоиммунных заболеваниях, связанных с адгезией и инфильтрацией лейкоцитов, таких как воспалительное заболевание кишечника (в частности, язвенный колит или болезнь Крона), синдром раздраженной кишки, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, астма и атопический дерматит.

В результате интенсивных исследований, авторы настоящего изобретения обнаружили, что 1,2-ди(цикло)замещенные бензольные соединения, имеющие новую химическую структуру, описанную здесь, обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении клеточной адгезии и клеточной инфильтрации, и могут быть использованы в качестве терапевтических или профилактических средств при различных воспалительных заболеваниях и аутоиммунных заболеваниях, связанных с адгезией и инфильтрацией лейкоцитов, таких как воспалительное заболевание кишечника (в частности, язвенный колит или болезнь Крона), синдром раздраженной кишки, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, астма и атопический дерматит, и настоящее изобретение было создано на основе этого открытия.

Конкретно, изобретение относится к соединению, имеющему следующую общую формулу (1) или (100), его соли или их гидрату:

Также, изобретение относится к лекарственному препарату, содержащему соединение, имеющее указанную выше общую формулу (1) или (100), его соли или их гидрату.

Далее, изобретение относится к ингибитору клеточной адгезии и ингибитору клеточной инфильтрации, содержащим соединение, имеющее указанную выше общую формулу (1) или (100), его соль или их гидрат.

Еще далее, изобретение относится к терапевтическому или профилактическому средству при воспалительных заболеваниях или аутоимунных заболеваниях, содержащему соединение, имеющее указанную выше общую формулу (1) или (100), его соль или их гидрат.

В частности, изобретение относится к терапевтическому или профилактическому средству при воспалительном заболевании кишечника (в частности, язвенный колит или болезнь Крона), синдроме раздраженной кишки, ревматоидном артрите, псориазе, множественном склерозе, астме, атопическом дерматите и тому подобное, содержащему соединение, имеющее указанную выше общую формулу (1) или (100), его соль или их гидрат.

Кроме того, в частности, изобретение относится к применению соединения, имеющего указанную выше общую формулу (1) или (100), его соли или их гидрата при получении лекарственного препарата.

В формулах (1) и (100), представленных выше,

R10 представляет собой 5-10-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы A1, или 5-10-членный циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы A1,

R20, R21, R22 и R23 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород, гидроксил, галоген, циано, C2-7 алкилкарбонил, нитро, амино, моно(C1-6 алкил)амино, ди(C1-6 алкил)амино, C1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы B1, C1-6 алкокси, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы B1, 4-8-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы C1, или 5-10-членную гетероарильную кольцевую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы C1,

R30, R31 и R32 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород, гидроксил, галоген, циано, карбоксил, C1-6 алкил, C1-6 алкокси или C2-7 алкоксикарбонил, или

два из R30, R31 и R32 соединены вместе с образованием оксо (=O) или метилена (-CH2-), и оставшийся представляет собой водород, гидроксил, галоген, циано, карбоксил, C1-6 алкил, C1-6 алкокси или C2-7 алкоксикарбонил,

R40 представляет собой C1-10 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы D1, 3-8-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы E1, 4-8-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы E1, C2-7 алкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C2-7 алкинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C2-7 алкилкарбонил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы G1, моно(C1-6 алкил)аминокарбонил, 4-8-членный гетероциклический карбонил, C2-7 алкоксикарбонил или C1-6 алкилсульфонил,

n представляет собой целое число 0, 1 или 2, и

X1 представляет собой CH или азот,

группа A1 представляет собой группу, включающую гидроксил, галоген, циано, C1-6 алкокси, фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы C1, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила и C2-7 алкилена, где значение C2-7 алкилена возможно только в случае образования спиро звена вместе с замещенным 5-10-членным циклоалкилом или замещенным 5-10-членным циклоалкенилом,

группа B1 представляет собой группу, включающую галоген, C2-7 алкоксикарбонил и карбоксил,

группа C1 представляет собой группу, включающую циано, галоген, C1-6 алкил и C1-6 алкокси,

группа D1 представляет собой группу, включающую гидроксил, галоген, циано, C1-6 алкокси, C1-6 алкилтио, C1-6 алкилсульфонил, C1-6 алкилсульфинил, моно(C1-6 алкил)амино, ди(C1-6 алкил)амино, C2-7 алкилкарбониламино, 3-8-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы H1, C2-7 алкоксикарбонил, карбоксил, 4-8-членную гетероциклическую группу, 5-10-членную гетероарильную кольцевую группу, 6-10-членную арильную кольцевую группу, C2-7 алкилкарбонил, 6-10-членную арильную кольцевую карбонильную группу, аминокарбонил, моно(C1-6 алкил)аминокарбонил, необязательно замещенный галогеном, моно(3-8-членный циклоалкил)аминокарбонил, моно(C2-7 алкоксиалкил)аминокарбонил, ди(C1-6 алкил)аминокарбонил, моно(5-10-членное гетероарильное кольцо)аминокарбонил, 4-8-членный гетероциклический карбонил, необязательно замещенный C1-6 алкилом, и 5-10-членный гетероарильный кольцевой карбонил,

группа E1 представляет собой группу, включающую галоген, C1-6 алкокси, оксо (=O) и C1-6 алкил,

группа F1 представляет собой группу, включающую галоген и C1-6 алкокси,

группа G1 представляет собой группу, включающую 3-8-членный циклоалкил, и

группа H1 представляет собой группу, включающую гидроксил, C1-6 галогеналкил, C1-6 алкил, C2-7 алкоксиалкил, моно(C1-6 алкил)аминокарбонил, ди(C1-6 алкил)аминокарбонил, C2-7 алкоксикарбонил, карбоксил и C2-7 цианоалкил.

Соединение, представленное формулой

исключено из соединений, представленных формулой (1).

В качестве примеров "циклоалкила" в выражении "циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы A1," для R10, указанного выше, могут быть указаны циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил, из них циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил являются предпочтительными, и циклогексил является особенно предпочтительным.

"Циклоалкенил" в выражении "циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы A1," для R10, указанного выше, может содержать несколько двойных связей, и в качестве примеров могут быть указаны циклопентенил (1-циклопентенил, 2-циклопентенил или 3-циклопентенил), циклогексенил (1-циклогексенил, 2-циклогексенил или 3-циклогексенил), циклогептенил (1-циклогептенил, 2-циклогептенил, 3-циклогептенил или 4-циклогептенил), циклооктенил (1-циклооктенил, 2-циклооктенил, 3-циклооктенил или 4-циклооктенил), циклононенил (1-циклононенил, 2-циклононенил, 3-циклононенил, 4-циклононенил или 5-циклононенил) или циклодеценил (1-циклодеценил, 2-циклодеценил, 3-циклодеценил, 4-циклодеценил или 5-циклодеценил), из них циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил или циклооктенил являются предпочтительными, циклогексенил является более предпочтительным, и 1-циклогексенил является наиболее предпочтительным.

В качестве примеров "галогена" для R20, R21, R22 и R23, указанных выше, могут быть указаны фтор, хлор, бром или йод, из них бром, фтор или хлор являются предпочтительными.

"C2-7 Алкилкарбонил" для R20, R21, R22 и R23, указанных выше, представляет собой карбонильную группу, содержащую присоединенный к ней "C1-6 алкил", описанный далее, и в качестве примеров могут быть указаны группы с прямой цепью или разветвленной цепью, такие как ацетил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, пентилкарбонил, изопентилкарбонил, 2-метилбутилкарбонил, неопентилкарбонил, 1-этилпропилкарбонил, гексилкарбонил, изогексилкарбонил, 4-метилпентилкарбонил, 3-метилпентилкарбонил, 2-метилпентилкарбонил, 1-метилпентилкарбонил, 3,3-диметилбутилкарбонил, 2,2-диметилбутилкарбонил, 1,1-диметилбутилкарбонил, 1,2-диметилбутилкарбонил, 1,3-диметилбутилкарбонил, 2,3-диметилбутилкарбонил, 1-этилбутилкарбонил или 2-этилбутилкарбонил, из них C2-5 группы являются предпочтительными, и ацетил или этилкарбонил являются особенно предпочтительными.

В качестве примеров "моно(C1-6 алкил)амино" для R20, R21, R22 и R23, указанных выше, могут быть указаны группы с прямой цепью или разветвленной цепью, такие как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино, изопентиламино, 2-метилбутиламино, неопентиламино, 1-этилпропиламино, гексиламино, изогексиламино, 4-метилпентиламино, 3-метилпентиламино, 2-метилпентиламино, 1-метилпентиламино, 3,3-диметилбутиламино, 2,2-диметилбутиламино, 1,1-диметилбутиламино, 1,2-диметилбутиламино, 1,3-диметилбутиламино, 2,3-диметилбутиламино, 1-этилбутиламино или 2-этилбутиламино, из них метиламино или этиламино являются предпочтительными, и метиламино является особенно предпочтительным.

"Ди(C1-6 алкил)амино" для R20, R21, R22 и R23, указанных выше, могут быть либо симметричными, либо асимметричными, и в качестве примеров могут быть указаны группы с прямой цепью или разветвленной цепью, такие как диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, метилпропиламино, этилпропиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, диизобутиламино, ди(втор-бутил)амино, ди(трет-бутил)амино, метилпентиламино, дипентиламино, диизопентиламино, ди(2-метилбутил)амино, ди(неопентил)амино, ди(1-этилпропил)амино, дигексиламино, метилизогексиламино, диизогексиламино, ди(4-метилпентил)амино, ди(3-метилпентил)амино, ди(2-метилпентил)амино, ди(1-метилпентил)амино, ди(3,3-диметилбутил)амино, ди(2,2-диметилбутил)амино, ди(1,1-диметилбутил)амино, ди(1,2-диметилбутил)амино, ди(1,3-диметилбутил)амино, ди(2,3-диметилбутил)амино, ди(1-этилбутил)амино или ди(2-этилбутил)амино, из них диметиламино, метилэтиламино или диэтиламино являются предпочтительными, и диметиламино является особенно предпочтительным.

В качестве примеров "C1-6 алкила" в выражении "C1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы B1," для R20, R21, R22 и R23, указанных выше, могут быть указаны группы с прямой цепью или разветвленной цепью, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, втор-пентил, трет-пентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, неопентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил или 1-этил-2-метилпропил, из них C1-4 группы являются предпочтительными, метил, этил или трет-бутил являются более предпочтительными, и метил является наиболее предпочтительным.

В качестве примеров "C1-6 алкокси" в выражении "C1-6 алкокси, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы B1," для R20, R21, R22 и R23, указанных выше, могут быть указаны группы с прямой цепью или разветвленной цепью, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, 2-метилбутокси, неопентокси, гексилокси, 4-метилпентокси, 3-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси или 2,3-диметилбутокси, из них метокси, этокси, пропокси или изопропокси являются предпочтительными, метокси или этокси являются более предпочтительными, и метокси является наиболее предпочтительным.

"4-8-членная гетероциклическая группа" в выражении "4-8-членная гетероциклическая группа, необязательно замещенная заместителем, выбранным из группы C1," для R20, R21, R22 и R23, указанных выше, представляет собой моновалентную группу, полученную при удалении одного атома водорода из любого желаемого положения "4-8-членного гетероцикла", как описано далее.

"4-8-членный гетероцикл" представляет собой неароматическое кольцо (либо полностью насыщенное, либо частично ненасыщенное), содержащее 4-8 атомов, образующих кольцо, и имеющее среди атомов, образующих кольцо, один или несколько гетероатомов, и в качестве примеров могут быть указаны азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, азепановое кольцо, азокановое кольцо, тетрагидрофурановое кольцо, тетрагидропирановое кольцо, тетрагидротиопирановое кольцо, морфолиновое кольцо, тиоморфолиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, диазепановое кольцо, тиазолидиновое кольцо, изоксазолидиновое кольцо, имидазолидиновое кольцо, пиразолидиновое кольцо, диоксановое кольцо, 1,3-диоксолановое кольцо, оксатиановое кольцо, дитиановое кольцо, пирановое кольцо, дигидропирановое кольцо, пирролиновое кольцо, пиразолиновое кольцо, оксазолиновое кольцо, имидазолиновое кольцо или тиазолиновое кольцо. Предпочтительными "4-8-членными гетероциклическими группами" являются полностью насыщенные 4-8-членные гетероциклические группы, при этом полностью насыщенные 4-8-членные гетероциклические группы, полученные при элиминировании атома водорода, присоединенного к атому азота, образующего кольцо, являются более предпочтительными, особенно предпочтительными являются пирролидин-1-ил, азетидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперидин-1-ил или морфолин-4-ил, и наиболее предпочтительными являются пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил или морфолин-4-ил.

"5-10-членная гетероарильная кольцевая группа" в выражении "5-10-членная гетероарильная кольцевая группа, необязательно замещенная заместителем, выбранным из группы C1," для R20, R21, R22 и R23, указанных выше, обозначает моновалентную группу, полученную при удалении одного атома водорода из любого желаемого положения "5-10-членного гетероарильного кольца", как описано далее.

"5-10-членное гетероарильное кольцо" представляет собой ароматическое кольцо, включающее 5-10 образующих кольцо атомов и содержащее среди атомов, образующих кольцо, один или несколько гетероатомов (что касается конденсированных колец, то по меньшей мере одно из колец является ароматическим), и в качестве примеров могут быть указаны пиридиновое кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо, пиррольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, имидазольное кольцо, триазольное кольцо, тетразольное кольцо, пиразольное кольцо, фуразановое кольцо, тиадиазольное кольцо, оксадиазольное кольцо, пиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, триазиновое кольцо, индольное кольцо, изоиндольное кольцо, индазольное кольцо, хинолиновое кольцо, изохинолиновое кольцо, циннолиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, хиноксалиновое кольцо, нафтилидиновое кольцо, фталазиновое кольцо, пуриновое кольцо, птеридиновое кольцо, тиенофурановое кольцо, имидазотиазольное кольцо, бензофурановое кольцо, бензотиофеновое кольцо, бензоксазольное кольцо, бензотиазольное кольцо, бензотиадиазольное кольцо, бензимидазольное кольцо, имидазопиридиновое кольцо, пирролопиридиновое кольцо, пирролопиримидиновое кольцо, пиридопиримидиновое кольцо, кумарановое кольцо, хроменовое кольцо, хромановое кольцо, изохромановое кольцо, индолиновое кольцо или изоиндолиновое кольцо. Предпочтительными "5-10-членными гетероарильными кольцевыми группами" являются 5-6-членные группы, более предпочтительными являются изоксазольная кольцевая группа, оксадиазольная кольцевая группа, тетразольная кольцевая группа, пиридиновая кольцевая группа, тиазольная кольцевая группа или тиофеновая кольцевая группа, и особенно предпочтительными являются пиридиновая кольцевая группа, тиазольная кольцевая группа, тиофеновая кольцевая группа или тетразольная кольцевая группа.

В качестве "галогенов" для R30, R31 и R32, указанных выше, могут быть указаны те же, что перечислены выше, из них фтор или хлор являются предпочтительными.

В качестве примеров "C1-6 алкилов" для R30, R31 и R32, указанных выше, могут быть указаны те же, что перечислены выше, из них C1-4 группы являются предпочтительными, и метил является особенно предпочтительным.

В качестве примеров "C1-6 алкокси" для R30, R31 и R32, указанных выше, могут быть указаны те же, что перечислены выше, из них C1-4 группы являются предпочтительными, и метокси является особенно предпочтительным.

"C2-7 алкоксикарбонил" для R30, R31 и R32, указанных выше, представляет собой карбонильную группу, содержащую присоединенный к ней вышеуказанный "C1-6 алкокси", и в качестве примеров могут быть указаны группы с прямой цепью или разветвленной цепью, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентоксикарбонил, изопентоксикарбонил, 2-метилбутоксикарбонил, neoпентоксикарбонил, гексилоксикарбонил, 4-метилпентоксикарбонил, 3-метилпентоксикарбонил, 2-метилпентоксикарбонил, 3,3-диметилбутоксикарбонил, 2,2-диметилбутоксикарбонил, 1,1-диметилбутоксикарбонил, 1,2-диметилбутоксикарбонил, 1,3-диметилбутоксикарбонил или 2,3-диметилбутоксикарбонил, из них метоксикарбонил или этоксикарбонил являются предпочтительными.

В качестве примеров "C1-10 алкила" в выражении "C1-10 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы D1," для R40, указанного выше, могут быть указаны, в дополнение к вышеуказанному C1-6 алкилу, C7-C10 алкильные группы с прямой цепью или разветвленной цепью, такие как гептил, 3-метилгексил, октил, нонил или децил, из них C1-6 алкильные группы являются предпочтительными, и метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, бутил или пентил являются особенно предпочтительными.

В качестве примеров "3-8-членного циклоалкила" в выражении "3-8-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы E1," для R40, указанного выше, могут быть указаны циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, из них циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил являются предпочтительными, и циклобутил, циклопентил или циклогексил являются особенно предпочтительными.

В качестве примеров "4-8-членной гетероциклической группы" в выражении "4-8-членная гетероциклическая группа, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы E1," для R40, указанного выше, могут быть указаны те же, что перечислены выше, из них пирролидиновая кольцевая группа, пиперидиновая кольцевая группа, тетрагидротиопирановая кольцевая группа или тетрагидропирановая кольцевая группа являются предпочтительными.

"C2-7 Алкенил" в выражении "C2-7 алкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1," для R40, указанного выше, представляет собой алкенильные группы с прямой цепью или разветвленной цепью, состоящие из от 2 до 7 атомов углерода, которые могут содержать 1 или 2 двойные связи, и в качестве примеров могут быть указаны этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-пентенил, 1-гексенил, 1,6-гексадиенил или 1-гептенил, из них C2-5 группы являются предпочтительными, и 2-пропенил или 2-метил-2-пропенил являются особенно предпочтительными.

"C2-7 Алкинил" в выражении "C2-7 алкинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1," для R40, указанного выше, представляет собой алкинильные группы с прямой цепью или разветвленной цепью, состоящие из от 2 до 7 атомов углерода, которые могут содержать 1 или 2 тройные связи, и в качестве примеров могут быть указаны этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутенил, 1-пентинил, 1-гексинил, 1,6-гексадиинил или 1-гептинил, из них C2-5 группы являются предпочтительными, и 2-бутинил или 2-пропинил являются особенно предпочтительными.

В качестве примеров "C2-7 алкилкарбонила" в выражении "C2-7 алкилкарбонил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы G1," для R40, указанного выше, могут быть указаны те же, что перечислены выше, из них C2-5 группы являются предпочтительными, и ацетил или пропилкарбонил являются особенно предпочтительными.

"Моно(C1-6 алкил)аминокарбонил" для R40, указанного выше, представляет собой карбонильную группу, содержащую присоединенный к ней вышеуказанный "моно(C1-6 алкил)амино", и в качестве примеров могут быть указаны группы с прямой цепью или разветвленной цепью, такие как метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, бутиламинокарбонил, изобутиламинокарбонил, втор-бутиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, пентиламинокарбонил, изопентиламинокарбонил, 2-метилбутиламинокарбонил, неопентиламинокарбонил, 1-этилпропиламинокарбонил, гексиламинокарбонил, изогексиламинокарбонил, 4-метилпентиламинокарбонил, 3-метилпентиламинокарбонил, 2-метилпентиламинокарбонил, 1-метилпентиламинокарбонил, 3,3-диметилбутиламинокарбонил, 2,2-диметилбутиламинокарбонил, 1,1-диметилбутиламинокарбонил, 1,2-диметилбутиламинокарбонил, 1,3-диметилбутиламинокарбонил, 2,3-диметилбутиламинокарбонил, 1-этилбутиламинокарбонил или 2-этилбутиламинокарбонил, из них C2-5 группы (общее число атомов углерода) являются предпочтительными и этиламинокарбонил является особенно предпочтительным.

"4-8-членный гетероциклический карбонил" для R40, указанного выше, представляет собой карбонильную группу, содержащую присоединенную к ней указанную выше "4-8-членную гетероциклическую группу", из них пиперидин-1-илкарбонил или морфолин-4-илкарбонил является предпочтительным.

В качестве примеров "C2-7 алкоксикарбонила" для R40, указанного выше, могут быть указаны те же, что перечислены выше, из них метоксикарбонил или этоксикарбонил являются предпочтительными.

"C1-6 Алкилсульфонил" для R40, указанного выше, представляет собой сульфонильную группу, содержащую присоединенный к ней вышеуказанный "C1-6 алкил", в качестве примеров могут быть указаны группы с прямой цепью или разветвленной цепью, такие как метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, пентилсульфонил, изопентилсульфонил, 2-метилбутилсульфонил, неопентилсульфонил, 1-этилпропилсульфонил, гексилсульфонил, изогексилсульфонил, 4-метилпентилсульфонил, 3-метилпентилсульфонил, 2-метилпентилсульфонил, 1-метилпентилсульфонил, 3,3-диметилбутилсульфонил, 2,2-диметилбутилсульфонил, 1,1-диметилбутилсульфонил, 1,2-диметилбутилсульфонил, 1,3-диметилбутилсульфонил, 2,3-диметилбутилсульфонил, 1-этилбутилсульфонил или 2-этилбутилсульфонил, из них пропилсульфонил является предпочтительным.

В качестве примеров "галогена" для группы A1 могут быть указаны те же, что перечислены выше, из них бром, фтор или хлор являются предпочтительными.

В качестве примеров "C1-6 алкокси" для группы A1 могут быть указаны те же, что перечислены выше, из них C1-4 группы являются предпочтительными, и метокси является особенно предпочтительным.

В качестве примеров "C1-6 алкила" для группы A1 и группы A2, могут быть указаны те же, что перечислены выше, из них C1-4 группы являются предпочтительными, и метил, этил, н-бутил или трет-бутил является особенно предпочтительным.

"C1-6 Галогеналкил" для группы A1 и группы A2 представляет собой вышеуказанный "C1-6 алкил", содержащий от 1 до 6 присоединенных к нему вышеуказанных "галогенов", в качестве примеров могут быть указаны алкильные группы с прямой цепью или разветвленной цепью, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1-этилбутил или 2-этилбутил, содержащие присоединенный к ним атом фтора или атом хлора, из них C1-4 алкил, содержащий присоединенный к нему от 1 до 3 атомов фтора или хлора, является предпочтительным, и трифторметил является особенно предпочтительным.

В качестве примеров "C2-7 алкилена", где C2-7 алкилен является возможным только в случае, когда спирогруппа образована вместе с замещенным 5-10-членным циклоалкилом или замещенным 5-10-членным циклоалкенилом, для группы A1 и группы A2, могут быть указаны группы с прямой цепью или разветвленной цепью, такие как 1,2-этилен, триметилен, пропилен, этилэтилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен или гептаметилен, из них 1,2-этилен, тетраметилен или пентаметилен являются предпочтительными.

В качестве примеров "галогена" для группы B1 могут быть указаны те же, что перечислены выше, из них фтор или хлор являются предпочтительными.

В качестве примеров "C2-7 алкоксикарбонила" для группы B1, могут быть указаны те же, что перечислены выше, из них метоксикарбонил или этоксикарбонил являются предпочтительными.

В качестве примеров "галогена" для группы C1, могут быть указаны те же, что перечислены выше, из них бром, фтор или хлор являются предпочтительными.

В качестве примеров "C1-6 алкила" для группы C1 и группы C2, могут быть указаны те же, что перечислены выше, из них C1-4 группы являются предпочтительными, и метил является особенно предпочтительным.

В качестве примеров "C1-6 алкокси" для группы C1 и группы C2, могут быть указаны те же, что перечислены выше, из них C1-4 группы являются предпочтительными, и метокси, этокси или изопропокси являются особенно предпочтительными.

В качестве примеров "галогена" для группы D1 и группы D2, могут быть указаны те же, что перечислены выше, из них фтор или хлор являются предпочтительными.

В качестве примеров "C1-6 алкокси" для группы D1 и группы D2, могут быть указаны те же, что перечислены выше, из них C1-4 группы являются предпочтительными, и метокси или этокси являются особенно предпочтительными.

"C1-6 Алкилтио" для группы D1 представляет собой тио группу, содержащую присоединенный к ней вышеуказанный "C1-6 алкил", и в качестве примеров могут быть указаны группы с прямой цепью или разветвленной цепью, такие как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, 2-метилбутилтио, неопентилтио, 1-этилпропилтио, гексилтио, изогексилтио, 4-метилпентилтио, 3-метилпентилтио, 2-метилпентилтио, 1-метилпентилтио, 3,3-диметилбутилтио, 2,2-диметилбутилтио, 1,1-диметилбутилтио, 1,2-диметилбутилтио, 1,3-диметилбутилтио, 2,3-диметилбутилтио, 1-этилбутилтио или 2-этилбутилтио, из них C1-4 группы являются предпочтительными, и метилтио или этилтио являются особенно предпочтительными.

В качестве примеров "C1-6 алкилсульфонил" для группы D1 могут быть указаны те же, что перечислены выше, из них C1-4 группы являются предпочтительными, и метилсульфонил или этилсульфонил являются особенно предпочтительными.

"C1-6 алкил сульфинил" для группы D1 представляет собой сульфинильную группу, содержащую присоединенный к ней вышеуказанный "C1-6 алкил", в качестве примеров могут быть указаны группы с прямой цепью или разветвленной цепью, такие как метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил, изобутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, пентилсульфинил, изопентилсульфинил, 2-метилбутилсульфинил, неопентилсульфинил, 1-этилпропилсульфинил, гексилсульфинил, изогексилсульфинил, 4-метилпентилсульфинил, 3-метилпентилсульфинил, 2-метилпентилсульфинил, 1-метилпентилсульфинил, 3,3-диметилбутилсульфинил, 2,2-диметилбутилсульфинил, 1,1-диметилбутилсульфинил, 1,2-диметилбутилсульфинил, 1,3-диметилбутилсульфинил, 2,3-диметилбутилсульфинил, 1-этилбутилсульфинил или 2-этилбутилсульфинил, из них C1-4 группы являются предпочтительными, и метилсульфинил или этилсульфинил являются особенно предпочтительными.

В качестве примеров "моно(C1-6 алкил)амино" для группы D1 могут быть указаны те же, что перечислены выше, из них метиламино или этиламино являются предпочтительными, и метиламино является особенно предпочтительным.

В качестве примеров "ди(C1-6 алкил)амино" для группы D1 могут быть указаны те же, что перечислены выше, из них диметиламино, метилэтиламино или диэтиламино являются предпочтительными, и диметиламино является особенно предпочтительным.

"C2-7 Алкилкарбониламино" для группы D1 представляет собой аминогруппу, содержащую присоединенный к ней вышеуказанный "C2-7 алкилкарбонил", и в качестве примеров могут быть указаны группы с прямой цепью или разветвленной цепью, такие как ацетиламино, этилкарбониламино, н-пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино, н-бутилкарбониламино, изобутилкарбониламино, втор-бутилкарбониламино, трет-бутилкарбониламино, пентилкарбониламино, изопентилкарбониламино, 2-метилбутилкарбониламино, неопентилкарбониламино, 1-этилпропилкарбониламино, гексилкарбониламино, изогексилкарбониламино, 4-метилпентилкарбониламино, 3-метилпентилкарбониламино, 2-метилпентилкарбониламино, 1-метилпентилкарбониламино, 3,3-диметилбутилкарбониламино, 2,2-диметилбутилкарбониламино, 1,1-диметилбутилкар