Стенты с нанесенным покрытием, содержащим n-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин

Стенты с нанесенным покрытием, содержащим n-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин

Реферат

Настоящее изобретение относится к системам введения лекарственных средств, предназначенным для предупреждения и лечения пролиферативных заболеваний, прежде всего сосудистых заболеваний. Кроме того, изобретение относится к применению N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина или его фармацевтически приемлемой соли или его кристаллической формы для стабилизации «чувствительных» бляшек в кровеносных сосудах индивидуума, нуждающегося в такой стабилизации, для предупреждения или лечения рестеноза у пациентов, страдающих диабетом, или для предупреждения или уменьшения дисфункции, вызванной доступом к сосудам в связи с введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера у пациента, нуждающегося в этом.

Большое количество людей страдает от нарушений кровообращения, вызываемого прогрессирующей блокадой кровеносных сосудов, которые снабжают кровью сердце и другие важные органы. Серьезная блокада кровеносных сосудов у таких людей часто приводит к ишемическому повреждению, гипертензии, «удару» или инфаркту миокарда.

Атеросклеротические нарушения, приводящие к ограничению или блокаде кровотока через коронарные или периферические сосуды, являются основной причиной патологических нарушений и смертности, обусловленных ишемическим заболеванием, таким как ишемическое заболевание сердца и «удар». Для прекращения процесса развития заболевания и предупреждения более серьезных стадий заболевания, при которых подвергаются риску сердечная мышца или другие органы, применяют медицинские процедуры реваскуляризации, такие как чрескожная внутрипросветная пластическая операция на коронарных сосудах (ЧВОК), чрескожная внутрипросветная пластическая операция на сосудах (ЧВО), атерэктомия, имплантация обходного сосудистого шунта или другие типы процедур имплантации на сосудах.

Повторное сужение (например, рестеноз) атеросклеротической коронарной артерии после различных процедур реваскуляризации возникает у 10-80% пациентов, подвергавшихся такому лечению, в зависимости от применявшейся процедуры и артериальной области. Помимо того, что необходимо осуществлять вскрытие артерии, закупоренной вследствие атеросклероза, при реваскуляризации повреждаются также эндотелиальные клетки и клетки гладкой мускулатуры в стенке сосуда, что инициирует тромботическую и воспалительную реакцию. Факторы роста, которые образуются клетками, такие как тромбоцитарный фактор роста, инфильтрующиеся макрофаги, лейкоциты или сами клетки гладкой мускулатуры вызывают пролиферативный и миграционный ответы в клетках гладкой мускулатуры. Одновременно с местной пролиферацией и миграцией воспалительные клетки также оккупируют область повреждения сосуда и могут мигрировать в более глубокие слои стенки сосуда. Пролиферация/миграция, как правило, начинается через один-два дня после повреждения и, в зависимости от применяемой процедуры реваскуляризации, продолжается в течение нескольких дней и недель.

Клетки, находящиеся как в области атеросклеротического повреждения, так и в срединной оболочке кровеносных сосудов, мигрируют, пролиферируют и/или секретируют значительные количества внеклеточных матриксных протеинов. Пролиферация, миграция и синтез внеклеточного матрикса продолжаются до тех пор, пока не произойдет восстановление поврежденного эндотелиального слоя, после чего пролиферация в интиме замедляется. Новая образующаяся ткань, которую обозначают как неоинтима, утолщение интимы или рестенозное повреждение, как правило, приводит к сужению просвета сосуда. В результате ремоделирования конструкции, например ремоделирования сосуда, может происходить дальнейшее сужение просвета, приводящее к утолщению интимы или гиперплазии.

Кроме того, существуют также атеросклеротические повреждения, которые не ограничивают кровоток или не закупоривают кровеносный сосуд, но которые приводят к образованию так называемых «чувствительных бляшек». Такие атеросклеротические повреждения или чувствительные бляшки имеют тенденцию к разрушению или изъязвлению, что приводит к тромбозу и тем самым вызывает нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда или внезапную смерть. Воспаленные атеросклеротические бляшки можно обнаруживать с помощью термографии.

Кроме того, при многих болезненных состояниях основной причиной патологических состояний являются осложнения после лечения, связанного с доступом к сосудам. Например, у подвергающихся гемодиализу пациентов дисфункция, которая обусловлена доступом к сосудам, как правило, вызывается стенозом в сосудах, обеспечивающих отток венозной крови (Schwam S.J. и др., Kidney Int. 36: 1989, cc.707-711). Патологические нарушения, связанные с доступом к сосудам, являются причиной примерно 23% всех случаев госпитализации страдающих заболеванием почек пациентов, и расходы на лечение составляют примерно половину всех затрат, связанных с госпитализацией таких пациентов (Feldman H.I., J. Am. Soc. Nephrol. 7: 1996, cc.523-535). Кроме того, дисфункция, связанная с доступом к сосудам, у пациентов, которые подвергаются химиотерапии, как правило, вызывается стенозом в сосудах, обеспечивающих отток венозной крови, и приводит к необходимости уменьшать медикаментозное лечение страдающих раком пациентов. Часто стеноз в сосудах, обеспечивающих отток венозной крови, является настолько серьезным, что требуется вмешательство. Кроме того, дисфункция, связанная с доступом к сосудам, у пациентов, подвергающихся полному парентеральному питанию (ППП), как правило, вызывается стенозом в сосудах, обеспечивающих отток венозной крови, и уменьшает возможность лечения таких пациентов. До настоящего времени не имелось никакого эффективного лекарственного средства для предупреждения или ослабления дисфункции, которая связана с доступом к сосудам, обусловленным введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера, такого как катетер большого диаметра, в вене млекопитающего, прежде всего больного человека.

Выживаемость пациентов, страдающих хронической почечной недостаточностью, зависит от оптимального регулярного диализа. Если это невозможно (например, вследствие дисфункции, связанной с доступом к сосудам, или неудачного его осуществления), то он приводит к быстрому клиническому ухудшению состояния и, если состояние не улучшается, то такие пациенты могут умереть. Осуществление гемодиализа требует доступа к системе кровообращения. В идеальной форме доступ к сосудам с целью гемодиализа должен предусматривать многократный доступ в кровоток, обеспечивать высокие скорости кровотока и сопровождаться минимальными осложнениями. В настоящее время имеются три формы доступа к сосудам, представляющие собой нативные артериовенозные фистулы (АВФ), синтетические трансплантаты и центральные венозные катетеры. Как правило, трансплантаты изготавливают из политетрафторэтилена (ПФТЭ) или материала типа Gore-Tex. Очевидно, что каждый тип доступа имеет свои преимущества и недостатки.

Дисфункция, связанная с доступом к сосудам, является наиболее важной причиной патологических нарушений и госпитализации пациентов, подвергающихся гемодиализу. Венозная гиперплазия неоинтимы, сопровождающаяся стенозом и последующим тромбозом, является причиной преобладающего количества патологических случаев, приводящих к выходу из строя применяемых для диализа трансплантатов.

Наиболее часто применяемой формой доступа к сосудам у пациентов, подвергающихся хроническому гемодиализу, в США является артериовенозный ПФТЭ-трансплантат, который используют примерно в 70% всех случаев осуществления гемодиализа.

Ранее в работе Dr.Burnett S.Kelly и Col., Kidney International, том 62; выпуск 6, декабрь 2002, с.2272 и других работах было установлено, что гиперплазия венозной неоинтимы (ГВН), обусловленная введением артериовенозных трансплантатов для гемодиализа, характеризуется пролиферацией клеток гладкой мускулатуры и избыточным количеством микрососудов в неоинтиме и адвентициальной оболочке и компонентов внеклеточного матрикса. Однако, несмотря на наличие обширных сведений о патологии, связанной с ГВН, в настоящее время отсутствуют эффективные методы предупреждения или лечения дисфункции, связанной с доступом к сосудам при гемодиализе. Это является особенно неблагоприятным, поскольку ГВН, связанная с введением трансплантатов для гемодиализа, более часто сопровождается существенно более опасным повреждением по сравнению с более часто встречающимися случаями гиперплазии артериальной неоинтимы, возникающими при применении трансплантатов, используемых для обходного шунтирования периферических сосудов. Следует сравнить 50% случаев, в которых в течение одного года для увеличения просвета сосудов при доступе к сосудам для диализа применяли трансплантаты из ПФТЭ, с 88% случаев, когда в течение пяти лет для увеличения просвета применяли трансплантаты для подвздошного участка аорты и 70-80% случаев, когда в течение года для увеличения просвета применяли трансплантаты для бедренной подколенной артерии. Венозный стеноз, возникающий при осуществлении диализа с применением трансплантатов, по сравнению с артериальным стенозом плохо поддается лечению путем пластической операции на сосудах (в случае тромбоза выживаемость в течение трех месяцев составляет 40% и в случае отсутствия тромбоза выживаемость в течение шести месяцев составляет 50%). Согласно Kelly и Col недостаточная эффективность лечения ГВН и венозного стеноза, обусловленного использованием трансплантатов, применяемых для диализа, таких как применяемые для диализа трансплантаты из ПФТЭ, обусловлена (а) отсутствием признания того факта, что венозный стеноз может существенно отличаться от более часто встречающегося артериального стеноза, возникающего при анастомозе с использованием артериальных трансплантатов, (б) отсутствием пригодной модели ГВН на крупных животных для тестирования новых методов вмешательства. Другая причина недостаточной эффективности терапий может быть связана с тем, что у подвергающихся диализу пациентов очень часто встречается диабет, что приводит к ускоренной реакции сосудов на повреждение. Несмотря на значимость проблемы и чрезмерную величину затрат в настоящее время отсутствуют эффективные методы предупреждения или лечения гиперплазии венозной неоинтимы, возникающей при использовании трансплантатов для диализа.

Таким образом, существует необходимость в разработке эффективных методов лечения и создании систем введения лекарственных средств для процедуры реваскуляризации, например, для предупреждения и лечения утолщения интимы или рестеноза, возникающих после повреждения, например повреждения сосудов, в том числе после хирургического повреждения, например, повреждения в результате реваскуляризации, например, также на трансплантатах сердца или других трансплантатах, для осуществления стабилизации чувствительных бляшек или для предупреждения или лечения дисфункций, обусловленных доступом к сосудам.

Объектом настоящего изобретения является также разработка медицинского устройства, содержащего лекарственное средство, которое позволяет обеспечивать пролонгированное высвобождение лекарственного средства или обеспечивать необходимую фармацевтическую активность на поверхностях устройств с нанесенными покрытиями или вблизи них.

Объектом изобретения является также разработка медицинских устройств, имеющих стабилизированные покрытия из комплексных лекарственных средств, и способы изготовления таких устройств.

Кроме того, объектом изобретения является разработка стентов или медицинских устройств, имеющих высвобождающее лекарственное средство покрытие, которые обеспечивают зависящее от времени или пролонгированное введение лекарственного средства в ткань организма. Следующим объектом изобретения являются способы изготовления высвобождающего лекарственное средство медицинского устройства, которое позволяет осуществлять зависящее от времени или продолжительное введение лекарственного средства. Таким образом, существует необходимость в разработке биосовместимых комплексных содержащих лекарственное средство покрытий, которые повышают биостабильность, сопротивление истиранию, смазывающую способность и биологическую активность поверхности медицинских устройств, предназначенных для имплантации, прежде всего комплексных содержащих лекарственное средство покрытий, которые включают чувствительные к теплу биомолекулы. В частности, существует необходимость в разработке улучшенных экономичных комплексных содержащих лекарственное средство покрытий и устройств, которые обладают антитромбогенными и/или антирестенозными и/или противовоспалительными свойствами и более эффективных методов их изготовления. Настоящее изобретение направлено на решение этих и других проблем.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин или его фармацевтически приемлемая соль (ниже в настоящем описании называемые как соединение I) можно использовать для введения с целью предупреждения или уменьшения дисфункции, вызванной доступом к сосудам, которая связана с введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера у пациента, нуждающегося в этом.

Установлено, что соединение I или его фармацевтически приемлемая соль обладают неожиданно высокой активностью в отношении предупреждения или устранения дисфункции, вызванной доступом к сосудам, благодаря своей неожиданной многофункциональной активности и вследствие их активности в отношении различных параметров дисфункции, вызванной доступом к сосудам. На основе существующего уровня техники нельзя было установить или предположить, что обработка соединением I может оказывать благоприятное или терапевтически значимое действие в отношении предупреждения или уменьшения дисфункции, вызванной доступом к сосудам, которая связана с введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера, такого как катетер большого диаметра, в вене млекопитающего, прежде всего человека, нуждающегося в этом.

Кроме того, было установлено, что соединение I, необязательно в сочетании с другими действующими веществами, например, соединениями, обладающими способностью ингибировать mTOR, или соединениями, обладающими противовоспалительными свойствами, оказывает благоприятные действия при местном применении в областях повреждения. В частности, неожиданно было установлено, что соединение I чрезвычайно хорошо подходит для введения, прежде всего контролируемого введения, с помощью устройства, основанного на применении катетера (например, стентов, постоянного шунта, фистулы или катетера) или внутрипросветного медицинского устройства. Фармацевтически приемлемые полимеры не изменяют или не оказывают вредного воздействия на терапевтические свойства соединения I. Наоборот, соединение I является очень стабильным в любых фармацевтически приемлемых полимерах при температуре тела и в плазме человека, что обеспечивает неожиданно долгий срок хранения при его нанесении на стенты, постоянный шунт, фистулу или катетер.

Соединение I особенно легко можно применять потому, что его легко можно закреплять на медицинском устройстве с помощью полимера(ов) (например, из числа указанных в настоящем описании) и скорость высвобождения из покрытия в ткань можно легко контролировать. Кроме того, стенты, имеющие покрытие, содержащее соединение I, позволяют обеспечивать продолжительное введение лекарственного средства. Это особенно ценно с точки зрения контроля биологической эффективности стентов, постоянного шунта, фистулы или катетера, которые имеют покрытие, содержащее соединение I, с целью достижения такого же биологического действия, что и при использовании жидкой лекарственной формы.

Получение N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин или 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-у1)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида (в настоящем описании назван: соединение I или "иматиниб" [международное непатентованное название]) и его применение, прежде всего в качестве антипролиферативного агента, описаны в ЕР-А-0564409, опубликованной 6 октября 1993 г., в US 5521184, выданном 28 мая 1994 г., или в JP 2706682.

Понятие "4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-у1)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамид" (в настоящем описании назван: соединение I или "иматиниб" [международное непатентованное название]) включает его β-кристаллическую форму или фармацевтически приемлемые соли.

Получение соединения I и его применение, прежде всего в качестве противоопухолевого агента, описаны в примере 21 заявки на европейский патент ЕР-А-0564409, опубликованной 6 октября 1993 г., и в эквивалентных заявках и патентах в многих других странах, например, в патенте US 5521184 и в японском 5 патенте 2706682.

Следует иметь ввиду, что при ссылке на соединение I подразумеваются также его фармацевтически приемлемые соли или β-кристаллическая форма. Соединение I или его фармацевтически приемлемую соль или β-кристаллическую форму можно применять также в форме гидрата или они могут включать другие растворители, используемые для кристаллизации. N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин предпочтительно применяют согласно настоящему изобретению в форме мономезилата. β-кристаллическая форма или фармацевтически приемлемая соль соединения описаны в заявке на европейский патент №998473.

В последние годы было установлено, что соединение I, представляющее собой ингибитор тирозинкиназы, позволяет получать многообещающие результаты при лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ) и опухолей стромы желудочно-кишечного тракта (ОСЖКТ).

Соединение I представляет собой ингибитор протеин-тирозинкиназы, который в настоящее время проходит клинические испытания в отношении лечения хронического миелолейкоза. Соединение I избирательно ингибирует тирозинкиназный рецептор Abl и тромбоцитарного фактора роста (PDGF) in vitro и блокирует клеточную пролиферацию и характерный для опухоли рост клеток, экспрессирующих Bcr-abl или v-abl. Кроме того, было установлено, что соединение I является сильным ингибитором киназной активности и β-рецепторов PDGF и рецептора фактора стволовых клеток, но не является ингибитором близкородственных тирозинкиназ c-Fms, Flt-3, Kdr, Flt-1 и Tek. Кроме того, не было выявлено ингибирования c-Met или нерецепторных тирозинкиназ, таких как Src и Jak-2. В анализе с использованием клеток соединение I избирательно ингибировало PDGF и опосредуемые стволовыми клетками клеточные сигналы, включая стимулируемое лигандом автофосфорилирование рецептора, образование инозитфосфата и активируемую митогеном активацию и пролиферацию протеинкиназы. Было установлено, что соединение I регулирует развитие артериосклероза сердечных и аортальных аллотрансплантатов, а также обычного атеросклероза у кроликов с гиперхолистеринемией. Так, использование соединения I может позволить создать новые стратегии предупреждения таких фибропролиферативных сосудистых заболеваний.

Эти результаты расширяют профиль применения соединения I и позволяют предположить, что помимо хронического миелолейкоза соединение I можно применять в клинических условиях для лечения заболеваний, связанных с аномальной активацией Kit (т.е. c-Kit), тирозинкиназных рецепторов Abl или PDGF.

Согласно изобретению соединение I можно применять как в виде единственного действующего вещества, так и в сочетании с другими действующими веществами, выбранными из ряда, включающего:

а) иммунодепрессант, например, ингибитор кальциймочевины, такой как циклоспорин, например A, ISA tx 247 или FK506,

б) агонист EDG-рецептора, обладающий лимфоцитистощающими свойствами, например FTY720 (2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например гидрохлорида), или его аналоги, описанные в WO 96/06068 или WO 98/45249, например, 2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил}пропан-1,3-диол или 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилбутанол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,

в) противовоспалительный агент, например, стероид, например, кортикостероид, например, дексаметазон или преднизон, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НСПВС), например, ингибитор циклооксигеназы, например, ингибитор сох-2, например, целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб или валдекоксиб, аскомицин, например, ASM981 (или пимекролимус), ингибитор цитокина, например, ингибитор лимфокина, например, ингибитор IL-1, -2 или -6, например, пралнасан или анакинтра, или ингибитор TNF, например, этанерсепт, или ингибитор хемокина;

г) антитромботический агент или антикоагулянт, например, гепарин или ингибитор гликопротеина IIb/IIIa, например, абциксимаб, эптифибатид или тирофибран;

д) антипролиферативный агент, например, стабилизирующий или 5 дестабилизирующий микротрубки агент, включая (но не ограничиваясь ими) таксаны, например, таксол, паклитаксел или доцетаксел, алкалоиды Vinca, например, винбластин, прежде всего сульфат винбластина, винкристин, прежде всего сульфат винкристина, и винорелбин, дискодермолиды или эпотилоны или их производные, например, эпотилон В или его производные; ингибитор протеин-тирозинкиназы, например, ингибитор протеинкиназы С или ингибитор киназы Р1(3), например, стауроспорин и родственные молекулы с малой молекулярной массой, например, UCN-01, BAY 43-9006, бриостатин 1, перифосин, лимофисин, мидостаурин, CGP52421, RО318220, RO320432, GO6976, Isis 3521, LY333531, LY379196, SU5416, SU6668, AG1296 и т.д.

Мидостаурин представляет собой производное встречающегося в естественных условиях алкалоида стауроспорина, имеющее химическое название(N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-гексагидро-10-метокси-9-метил-1-оксо-9,13-эпокси-1H,9H-дииндоло[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]пирроло[3,4-j][1,7]бензодиазонин-11-ил]-N-метилбензамид), и он конкретно описан в заявке на европейский патент №0296110, опубликованной 21 декабря 1988 г., а также в US №5093330, опубликованном 3 марта 1992 г., и в японском патенте №2708047, которые все выданы на имя заявителя. Первоначально было установлено, что мидостаурин является ингибитором протеинкиназы С (РКС) (Meyer Т., Regenass U., Fabbro D. и др., Int J Cancer 43:, 1989, cc.851-856);

соединение или антитело, которое ингибирует тирозинкиназный рецептор PDGF или соединение, которое связывается с PDGF или снижает экспрессию рецептора PDGF, например, производное N-фенил-2-пиримидинамина, например, СТ52923, RP-1776, GFB-111, пирроло[3,4-с]бетакарболиндион и т.д.;

соединение или антитело, которое ингибирует тирозинкиназный рецептор EGF или соединение, которое связывается с EGF или снижает экспрессию рецептора EGF, например, таких рецепторов EGF, как ЕrbВ2, ЕrbВ3 и ЕrbВ4, или связывается с лигандами EGF или лигандами аналогов рецептора EGF, которые, в частности, представляют собой соединения, протеины или моноклональные антитела, описанные в целом и конкретно в WO 97/02266, например, соединение, описанное в примере 39 указанного документа, или в ЕР 0564409, WO 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, US 5747498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 и, прежде всего, в WO 96/30347 (например, соединение, известное как СР 358774), WO 96/33980 (например, соединение ZD 1839, Iressa) и WO 95/03283 (например, соединение ZM105180); например, трастузумаб (Herpetin^R, цетуксимаб, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, Е1.1, Е2.4, Е2.5, Е6.2, Е6.4, Е2.11, Е6.3 или Е7.6.3, ретиноевая кислота, альфа-, гамма- или дельта-токоферол или альфа-, гамма- или дельта-токотриенол, или соединения, оказывающие влияние на GRB2, IMC-C225; или соединение или антитело, ингибирующее тирозинкиназный рецептор VEGF или рецептор VEGF или соединение, которое связывается с VEGF, например, протеины, молекулы с малой молекулярной массой или моноклональные антитела, которые в целом и конкретно описаны в WO 98/35958, например, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль, например, сукцинат, или в WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 00/37502, WO 94/10202 и ЕР 0769947, описанные у М.Prewett и др. в Cancer Research 59, 1999, cc.5209-5218, у F.Yuan и др. в Proc. Natl. Acad. Sci. USA, том 93, декабрь 1996, cc.14765-14770, у Z.Zhu и др. в Cancer Res.58, 1998, cc.3209-3214, у J.Mordenti и др. в Toxicologic Pathology, том 27, №1, 1999, cc.14-21, Angiostatin™, описанный у М.S.O'Reilly и др., Cell 79, 1994, cc.315-328, Endostatin^TM, описанный у М.S.O'Reilly и др., Cell 88, 1997, cc.277-285, амиды антраниловой кислоты, ZD4190; ZD6474, SU 5416, SU 6668 или антитела к VEGF или антитела к рецептору VEGF, например, RhuMab;

е) статин, например, обладающий активностью в отношении ингибирования HMG-CoA-редуктазы, например, флувастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин, церивастатин, питавастатин, росувастатин или нивастатин;

ж) соединение, представляющее собой протеин, фактор роста или соединение, стимулирующее продуцирование фактора роста, который вызывает возобновление роста полостного эндотелия, например, FGF, IGF;

з) ингибитор матриксной металлопротеиназы, например, батимистат, маримистат, трокад, CGS 27023, RS 130830 или AG3340;

л) модулятор (например, антагонисты или агонисты) киназ, например, JNK, ERK1/2, MAPK STAT;

м) соединение, стимулирующее высвобождение (NO) или донор NO, например, диазениумдиолаты, S-нитрозотиолы, мезоионные оксатриазолы, изосорбид или их комбинации, например, мононитрат и/или динитрат;

н) аналог соматостатина, например, октреотид, ланреотид, вапреотид или циклогексапептид, обладающий свойствами агониста соматостатина, например, цикло[4-(NH₂-C₂H₄-NH-CO-O)Pro-Phg-DTrp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe]; или модифицированный аналог гормона роста (РГ), химически связанный с ПЭГ, например, пегвисомант;

о) ингибитор альдостеронсинтетазы или блокатор рецептора альдостерона, например, эплеренон, или соединение, ингибирующее систему ренин-ангиотензин, например, ингибитор ренина, например, SPP100, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), например, каптоприл, эналаприл, лизиноприл, фосиноприл, беназеприл, хинаприл, рамиприл, имидаприл, периндоприлэрбумин, трандолаприл или моэксиприл, или блокатор рецептора АСЕ, например, лосартан, ирбесартан, кандесартанцилексетил, валсартан или олмесартанмедоксимил;

п) микофеноловая кислота или ее соли, например, микофенолят натрия или его пролекарство, например, мофетил микофенолята;

р) производное рапамицина. Рапамицин представляет собой известный антибиотик из группы макролидов, продуцируемый микроорганизмом Streptomyces hygroscopicus, который обладает способностью ингибировать mTOR. Под производным рапамицина, обладающим способностью ингибировать mTOR, подразумевают замещенный рапамицин, например, 40-замещенный рапамицин или 16-замещенный рапамицин, или 32 гидрогенизированный рапамицин. Репрезентативными производными рапамицина являются, например, 32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S- или R-)-дигидрорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S- или R-)-дигидро-40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, 40-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат]рапамицин (называемый также CCI779) или 40-эпи(тетразолил)рапамицин (называемый также АВТ578). Предпочтительным соединением является, например, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, описанный в примере 8 WO 94/09010, или 32-дезоксорапамицин или 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидрорапамицин, описанный в WO 96/41807. Производные рапамицина могут включать также так называемые рапалоги, например, описанные в WO 98/02441 и WO 01/14387, такие, например, как АР23573.

Приведенный выше перечень включает также фармацевтически приемлемые соли, соответствующие рацематы, диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры, а также соответствующие кристаллические модификации указанных выше соединений, если они существуют, например, сольваты, гидраты и полиморфы.

Понятие «антитело» относится к моноклональным антителам, поликлональным антителам, мультиспецифическим антителам, образованным по меньшей мере из 2 интактных антител, и фрагментам антител, если они обладают требуемой биологической активностью.

Согласно изобретению соединение I предпочтительно применяют местно или вводят в сочетании с одним или несколькими коагентами, выбранными из числа перечисленных в а), б), в), г), д), е), ж), з), и), к), л), м), н), о), п), р), указанных выше ингибитора сох-2, ингибитора цитокина или ингибитора хемокина.

Таким образом, настоящее изобретение относится также к способу лечения теплокровного животного, страдающего указанным выше заболеванием, заключающемуся в том, что животному вводят комбинацию, включающую (a) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и (б) один или несколько коагентов, выбранных из числа перечисленных в а), б), в), г), д), е), ж), з), и), к), л), м), н), о), п), р), указанных выше ингибитора сох-2, ингибитора цитокина или ингибитора хемокина, в количестве, которое в совокупности обладает терапевтической эффективностью в отношении заболевания, и в которой соединения могут присутствовать также в форме их фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, настоящее изобретение относится также к комбинации, такой как комбинированное лекарственное средство или фармацевтическая композиция, включающей (а) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и (б) один или несколько коагентов, выбранных из числа перечисленных в а), б), в), г), д), е), ж), з), и), к), л), м), н), о), п), р), указанных выше ингибитора сох-2, ингибитора цитокина или ингибитора хемокина, где действующие вещества присутствуют в каждом случае в свободной форме или форме их фармацевтически приемлемых солей, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, предназначенной для одновременного, раздельного или последовательного введения.

Комбинация, которая включает (a) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и (б) один или несколько коагентов, выбранных из числа перечисленных в а), б), в), г), д), е), ж), з), и), к), л), м), н), о), п), р), указанных выше ингибитора сох-2, ингибитора цитокина или ингибитора хемокина, где действующие вещества присутствуют в каждом случае в свободной форме или форме их фармацевтически приемлемых солей, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, называется в настоящем описании комбинацией, предлагаемой в изобретении.

Предпочтительные коагенты, которые можно применять согласно изобретению, выбирают из ряда, включающего производное рапамицина, обладающее способностью ингибировать mTOR, или рапамицин, агонист EDG-рецептора, обладающий лимфоцитистощающими свойствами, ингибитор сох-2, пимекролимус, ингибитор цитокина, ингибитор хемокина, антипролиферативный агент, статин, протеин, фактор роста или соединение, которое стимулирует продуцирование фактора роста, усиливающего возобновление роста эндотелия в просвете сосуда, ингибитор матриксной металлопротеиназы, аналог соматостатина, ингибитор альдостеронсинтетазы или блокатор рецептора альдостерона и соединение, ингибирующее систему ренин-ангиотензин. Более предпочтительно обладающие активностью коагенты выбирают из ряда, включающего ингибитор кальцинеурина, микофеноловую кислоту, рапамицин и мидостаурин или их солей или пролекарств, каждый из которых присоединен к устройству или системе введения лекарственного средства таким образом, чтобы могло происходить его высвобождение.

Кроме того, настоящее изобретение относится к описанной выше комбинации в форме, специально адаптированной для указанного выше устройства или системы с нанесенным покрытием (например, стента, катетера и т.д.) предпочтительно в форме композиции с медленным высвобождением (контролируемым высвобождением).

Наиболее неожиданным является экспериментально установленный факт, что in vivo введение комбинации, предлагаемой в изобретении, приводит не только к благоприятному действию, прежде всего к синергетическому терапевтическому действию, например, в отношении замедления развития, прекращения или реверсии указанных в настоящем описании заболеваний, но и другим неожиданным благоприятным действиям, например, меньшим побочным действиям, улучшению качества жизни и уменьшению смертности и количества патологических состояний по сравнению с монотерапией, когда применяют только одно из фармацевтических действующих веществ, входящих в комбинацию, предлагаемую в изобретении. В частности, установлено, что происходит увеличение поглощения компонента (б) комбинации в клетках в том случае, если его применяют в сочетании с компонентом (а) комбинации.

Комбинация, предлагаемая в изобретении, может представлять собой комбинированное лекарственное средство или фармацевтическую композицию.

Одной из задач настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции, содержащей количество лекарственного средства, которое в совокупности обладает терапевтической эффективностью в отношении указанного выше заболевания и включает комбинацию, предлагаемую в изобретении. В этой композиции компоненты комбинации (а) и (б) можно вводить одновременно, один после другого или раздельно в виде одной комбинированной стандартной дозы или в виде двух раздельных стандартных доз. Стандартная доза может представлять собой также фиксированную комбинацию.

Фармацевтические композиции для раздельного введения компонентов комбинации (а) и (б) и для введения в виде фиксированной комбинации, т.е. отдельных галеновых композиций, включающих по меньшей мере два компонента (а) и (б) комбинации, предлагаемой в изобретении, можно получать хорошо известным методом и их можно применять для энтерального, такого как оральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека, которые содержат терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного обладающего фармацевтической активностью компонента комбинации индивидуально или в сочетании с одним или несколькими фармакологически приемлемыми носителями, прежде всего пригодными для энтерального или парентерального введения.

Новая фармацевтическая композиция содержит, например, от примерно 10 до примерно 100%, предпочтительно от примерно 20 до примерно 60% действующих веществ. Фармацевтические композиции для энтерального или парентерального введения, используемые для совместной терапии, представляют собой, например, композиции в виде стандартных доз, таких как таблетки с сахарным покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Если не указано иное, их можно приготавливать хорошо известным методом, например, с использованием стандартных процессов смешения, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Следует иметь ввиду, что необязательно, чтобы количество компонента комбинации, содержащееся в одной стандартной дозе составляло эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество можно обеспечивать путем введения нескольких стандартных доз.

В частности, терапевтически эффективное количество каждого из компонентов комбинации, входящих в комбинацию, предлагаемую в изобретении, можно вводить одновременно или последовательно и в любом порядке и компоненты можно вводить по отдельности или в виде фиксированной комбинации. Например, способ замедления развития или лечения заболевания, предлагаемый в изобретении, может заключаться в том, что (I) вводят компонент композиции (а) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (II) вводят компонент комбинации (б) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли одновременно или последовательно в любом порядке в количествах, которые в совокупности являются терапевтически эффективными, предпочтительно в синергетически эффективных количествах, например, в суточных дозах, соответствующих количествам, указанным в настоящем описании. Индивидуальные компоненты комбинации, входящие в комбинацию, предлагаемую в изобретении, можно вводить раздельно в различные моменты времени в процессе лечения или одновременно в виде раздельных форм или в виде одной комбинации. Кроме того, понятие введение включает также применение пролекарства компонента комбинации, которое превращается in vivo в конкретный компонент комбинации. Таким образом, следует понимать, что под объем настоящего изобретения подпадают все такие режимы одновременного или последовательного введения и понятие «введение» следует интерпретировать соответствующим об