Новые производные цикломочевины, их получение и их фармацевтическое применение в качестве ингибиторов киназ

Новые производные цикломочевины, их получение и их фармацевтическое применение в качестве ингибиторов киназ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным цикломочевины, способу их получения, их применению в качестве лекарственных средств, содержащим их фармацевтическим композициям и фармацевтическому применению таких производных для профилактики и лечения заболеваний, которые могут быть модулированы ингибированием активности протеинкиназ.

Настоящее изобретение относится к новым производным цикломочевины, обладающим ингибирующими воздействиями на протеинкиназы.

Продукты согласно настоящему изобретению, следовательно, могут быть использованы, в частности, для профилактики или лечения заболеваний, которые могут быть модулированы ингибированием активности протеинкиназ.

Ингибирование и регуляция протеинкиназ представляют собой, в частности, новый мощный механизм воздействия для лечения большого числа солидных опухолей.

Такими заболеваниями, которые можно лечить продуктами согласно настоящему изобретению, следовательно, являются, в особенности, солидные опухоли.

Такие протеинкиназы относятся, в частности, к следующей группе: EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PLK, PDGFR, tie2, VEGFR, AKT, Raf.

В особенности следует указать протеинкиназу IGF1-R (рецептор инсулинподобного фактора роста 1).

Также следует указать протеинкиназу FAK.

Также следует указать протеинкиназу AKT.

Таким образом, настоящее изобретение в особенности относится к новым ингибиторам рецептора IGF-1R, которые могут быть использованы для лечения в онкологии.

Настоящее изобретения также относится к новым ингибиторам рецептора FAK, которые могут быть использованы для лечения в онкологии.

Настоящее изобретения также относится к новым ингибиторам рецептора АКТ, которые могут быть использованы для лечения в онкологии.

Рак остается заболеванием, в случае которого существующие лечения являются совершенно недостаточными. Некоторые протеинкиназы, в том числе, в частности, IGF-1R (рецептор инсулинподобного фактора роста 1), играют важную роль в случае многочисленных онкологических заболеваний. Ингибирование таких протеинканаз является потенциально важным в химиотерапии онкологических заболеваний, в частности, для подавления роста или "выживания" опухолей. Настоящее изобретение, следовательно, относится к идентификации новых продуктов, которые ингибируют такие протеинкиназы.

Протеинкиназы принимают участие в событиях сигнализации, которые контролируют активацию, рост и дифференцировку клеток в ответ либо на внеклеточные медиаторы, либо на изменения окружающей среды. Обычно эти киназы относятся к двум группам: такие, которые фосфорилируют предпочтительно сериновые и/или треониновые остатки, и такие, которые фосфорилируют предпочтительно тирозиновые остатки [S.K. Hanks и T. Hunter, FASEB. J., 9, 576-596 (1995)]. Серин/треонинкиназы представляют собой, например, изоформы протеинкиназ С [A.C. Newton, J. Biol. Chem., 270, 28495-28498 (1995)] и группу киназ, зависимых от циклинов, как cdc2 [J. Pines, Trends in Biochemical Sciences, 18, 195-197 (1995)]. Тирозинкиназы включают рецепторы факторов роста, как рецептор эпидермального фактора роста (EGF) [S. Iwashita и M. Kobayashi, Cellular Signalling, 4, 123-132 (1992)], и цитозольные киназы, как p56tck, p59fYn, ZAP-70 и киназы csk [C. Chan и др., Ann. Rev. Immunol., 12, 555-592 (1994)].

Ненормально высокие уровни активности протеинкиназы причастны к многочисленным заболеванияя, возникающим в результате отклоняющихся от нормы клеточных функций. Это может происходить либо прямо, либо непрямо, за счет дисфункционирования в механизмах контроля киназной активности, связанного, например, с мутацией, сверхпродуцированием или несоответствующей активностью фермента, или за счет сверхпродуцирования или недостаточного продуцирования цитокинов или факторов роста, также принимающих активное участие в трансдукции сигналов выше или ниже киназ. Во всех этих случаях от селективного ингибирования активности киназ можно ожидать благоприятного эффекта.

Рецептор типа 1 инсулинподобного фактора роста (IGF-I-R) представляет собой трансмембранный рецептор с тирозинкиназной активностью, который связывается, во-первых, с IGFI, а также с IGFII и с инсулином с более слабым сродством. Связывание IGF1 с его рецептором приводит к олигомеризации рецептора, активации тирозинкиназы, межмолекулярному аутофосфорилированию и фосфорилированию клеточных субстратов (основные субстраты: IRS1 и Shc). Активируемый за счет своего лиганда рецептор индуцирует митогенную активность в нормальных клетках. Однако IGF-I-R играет важную роль в так называемом ненормальном росте.

Несколько клинических сообщений подчеркивают важную роль пути IGF-I в развитии онкологических заболеваний людей:

IGF-I-R часто обнаруживают сверхпродуцированным в многочисленных типах опухолей (молочная железа, ободочная кишка, легкое, саркома...), и его присутствие часто ассоциировано с более агрессивным фенотипом.

Высокие концентрации циркулирующего IGF1 в высокой степени коррелируют с риском рака предстательной железы, легкого и молочной железы.

Более того, документальными данными широко подтверждено, что IGF-I-R является необходимым для установления и сохранения трансформированного in vitro, как и in vivo, фенотипа [R. Baserga, Exp. Cell. Res., 253, 1-6 (1999)]. Киназная активность IGF-I-R является обязательной для активности трансформации некоторых онкогенов: EGFR, PDGFR, большой антиген Т вируса SV40, активированный Ras, Raf и v-Src. Экспрессия IGF-I-R в нормальных фибробластах индуцирует неопластический фенотип, который затем может вызывать образование опухоли in vivo. Экспрессия IGF-I-R играет важную роль в случае независимого роста субстрата. IGF-I-R также проявляет себя как протектор в апоптозе, индуцируемом химиотерапией, облучением, и апоптозе, индуцируемом цитокинами. Более того, ингибирование эндогенного IGF-I-R за счет негативного доминанта, образования тройной спирали или антисмысловой экспрессии провоцирует супрессию трансформантной активности in vitro и уменьшение роста опухолей у служащих в качестве моделей животных.

Из киназ, в случае которых модуляция активности является искомой, FAK (киназа фокальной адгезии) также представляет собой предпочтительную киназу.

FAK представляет собой цитоплазматическую тирозинкиназу, играющую важную роль в трансдукции трансмиссионного сигнала интегринами, семейством гетеродимерных рецепторов клеточной адгезии. FAK и интегрины солокализованы в перимембранных структурах, называемых "бляшками" адгезии. В случае многочисленных клеточных типов показано, что активация FAK, также как ее фосфорилирование по тирозиновым остаткам и, в особенности, ее аутофосфорилирование по тирозину 397, являются зависимыми от связывания интегринов с их внеклеточными лигандами и, следовательно, индуцируемыми во время клеточной адгезии [L. Kornberg и др., J. Biol. Chem., 267 (33), 23439-23442 (1992)]. Аутофосфорилирование по тирозину 397 FAK представляет собой сайт связывания для другой тирозинкиназы, Src, через ее домен SH2 [Schaller и др., Mol. Cell. Biol., 14, 1680-1688 (1994); Xing и др., Mol. Cell. Biol., 5, 413-421 (1994)]. Src может тогда фосфорилировать FAK по тирозину 925, рекрутируя, таким образом, адаптивный протеин Grb2 и индуцируя в некоторых клетках активацию пути ras и МАР-киназы, принимающей активное участие в контроле клеточной пролиферации [Schlaepfer и др., Nature, 372, 786-791 (1994); Schlaepfer и др., Prog. Biophy. Mol. Biol., 71, 435-478 (1999); Schaepfer и Hunter, J. Biol. Chem., 272, 13189-13195 (1997)].

Активация FAK может также индуцировать путь сигнализации jun NH₂-терминальной киназы (JNK) и способствовать продвижению клеток к фазе G1 клеточного цикла [Oktay и др., J.Cell. Biol., 145, 1461-1469 (1999)]. Фосфатидилинозитол-3-ОН-киназа (PI3-киназа) также связывается с FAK по тирозину 397, и это взаимодействие может быть необходимым для активации PI3-киназы [Chen и Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 91, 10148-10152 (1994); Ling и др., J. Cell. Biochem., 73, 533-544 (1999)]. Комплекс FAK/Src фосфорилирует различные субстраты, как паксиллин и р130САS, в фибробластах [Vuori и др., Mol. Cell. Biol., 16, 2606-2613 (1996)].

Результаты многочисленных исследований подтверждают гипотезу, что ингибиторы FAK могут быть пригодными при лечении рака. Исследования позволяют полагать, что FAK может играть важную роль в пролиферации и/или выживании клеток in vitro. В случае клеток яичника китайского хомячка (СНО), например, некоторые авторы показали, что сверхпродуцирование р125FAK приводит к ускорению транзиции G1 к S, позволяя считать, что р125FAK благоприятствует клеточной пролиферации [J.-H. Zhao и др., J. Cell. Biol., 143, 1997-2008 (1998)]. Другими авторами показано, что опухолевые клетки, обработанные антисмысловыми олигонуклеотидами FAK, утрачивают свою адгезию, и происходит апоптоз (Xu и др., Cell Growth Differ., 4, 413-418 (1996)]. Также было показано, что FAK способствует миграции клеток in vitro. Так, фибробласты, дефицитные для экспрессии FAK ("дефицитная" по FAK мышь), обладают округлой морфологией, дефицитом клеточной миграции в ответ на химиотактические сигналы, и эти недостатки ликвидируются за счет повторной экспрессии FAK [D.J. Sieg и др., J. Cell. Science, 112, 2677-2691 (1999)]. Сверхпродуцирование С-концевого домена FAK (FRNK) блокирует вытягивание адгезивных клеток и уменьшает клеточную миграцию in vitro [A. Richardson и J.T. Parsons, Nature, 380, 538-540 (1996)]. Сверхпродуцирование FAK в клетках СНО, COS или в клетках человеческой астроцитомы благоприятствует миграции клеток. Вовлечение FAK в промотирование пролиферации и миграции клеток в многочисленных клеточных типах in vitro позволяет предполагать потенциальную роль FAK в неопластических процессах. Недавно проведенное исследование действительно показало увеличение пролиферации опухолевых клеток in vivo после индукции экспрессии FAK в клетках человеческой астроцитомы [L.A. Cary и др., J. Cell. Sci., 109, 1787-1794 (1996); D. Wang и др., J. Cell. Sci., 113, 4221-4230 (2000)]. Более того, иммуногистохимические исследования человеческих биопсий показали, что FAK сверхпродуцируется в злокачественных опухолях предстательной железы, молочной железы, щитовидной железы, ободочной кишки, меланомы, головного мозга и легкого, причем степень экспрессии FAK прямо коррелирует с опухолями, обладающими наиболее агрессивным фенотипом [T.M. Weiner и др., Lancet, 342 (8878), 1024-1025 (1993); Owens и др., Cancer Research., 55, 2752-2755 (1995); K. Maung и др., Oncogene, 18, 6824-6828 (1999); D. Wang и др., J. Cell. Sci., 113, 4221-4230 (2000)].

Протеинкиназа AKT (также известная под названием РКВ) и фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) активно участвуют в пути передачи клеточного сигнала, который передает сигналы, происходящие от факторов роста, которые активируют мембранные рецепторы.

Этот путь трансдукции принимает активное участие в множественных клеточных функциях: регуляция апоптоза, контроль транскрипции и трансляции, метаболизм глюкозы, ангиогенез и митохондриальная целостность. Идентифицированная с самого начала как важный активный участник в инсулинзависимых путях сигнализации, регулирующая метаболические ответы, серин/треонинкиназа АКТ затем была идентифицирована как медиатор, играющий ключевую роль в выживании, индуцируемом факторами роста. Показано, что АКТ может ингибировать гибель за счет апоптоза, индуцируемую разнообразными стимулами, в случае некоторого числа клеточных типов и опухолевых клеток. В соответствии с этими констатациями показано, что АКТ, путем фосфорилирования данных сериновых остатков, может инактивировать BAD, GSK3β, caspase-9, фактор транскрипции Forkhead и активировать IKKальфа и е-NOS. Представляет интерес заметить, что протеин BAD снова обнаруживают гиперфосфорилированным в 11 человеческих клеточных опухолевых линиях из 41 исследованных. Кроме того, показано, что гипоксия модулирует индукцию VEGF в трансформированных с помощью Ha-ras клетках, активируя путь PI3K/AKT и имплицируя последовательность фиксации фактора транскрипции HIF-1 (индуцируемый гипоксией фактор-1), называемого сокращенно HRE от "hypoxy-responsive-element" ("ответственный за гипоксию элемент").

АКТ играет очень важную роль в карциноматозных патологиях. Об амплификации и/или сверхпродуцировании АКТ было сообщено в случае многочисленных человеческих опухолей, как рак желудка (амплификация АКТ1), рак яичника, рак молочной железы или рак поджелудочной железы (амплификация и сверхпродуцирование АКТ2) и карциномы молочной железы за счет дефицита рецепторов к эстрогенам, а также карциономы предстательной железы, независимые от андрогенов (сверхпродуцирование АКТ3). Более того, АКТ конститутивно активируется во всех опухолях PTEN (-/-), причем фосфатаза PTEN подвергается делеции или инактивации за счет мутаций в многочисленных типах опухолей, как карциномы яичника, предстательной железы, эндометрия, глиобластом и меланом. АКТ также принимает активное участие в онкогенной активации bcr-abl (ссылки: A. Khawaja, Nature, 401, 33-34 (1999); Cardone и др., Neture, 282, 1318-1321 (1998); S. Kitada и др., Am. J. Pathol., 152 (1), 51-61 (1998, январь); N.M. Mazure и др., Blood, 90, 3322-3331 (1997); H. Zhong и др., Cancer Res., 60, 1541-1545 (2000)].

Объектом настоящего изобретения, следовательно, являются продукты общей формулы (I):

в которой

р означает целое число от 0 до 2;

R и R1, одинаковые или разные, означают О или NH;

R2 и R3, одинаковые или разные, означают атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил, возможно замещенные, или R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют карбоциклический или гетероциклический радикал, причем эти радикалы являются 3-10-членными и гетероциклический радикал включает один или несколько гетероатомов, выбираемых среди О, S, N и NR7, причем все эти радикалы возможно замещены;

А1 означает простую связь, алкил, алкенил или алкинил;

Y и Y1, одинаковые или разные, являются такими, что один из Y и Y1 выбирают среди OCF₃, -O-CF₂-CHF₂, -O-CHF₂, -O-CH₂CF₃, -SO₂NR5R6, SF₅ и -S(O)_n-алкила, а другой из Y и Y1 выбирают среди тех же значений и, кроме того, среди следующих значений: атом водорода, атом галогена, гидроксил, алкоксил, нитрогруппа, CN, NR5R6, возможно замещенный алкил, возможно замещенные арил и гетероарил, CF₃, О-алкенил, О-алкинил, О-циклоалкил, S(O)_n-алкенил, S(O)_n-алкинил, S(O)_n-циклоалкил; свободный, превращенный в соль или этерифицированный карбоксил и CONR5R6;

или фенильный радикал со своими заместителями Y и Y1 образует следующие радикалы:

где р означает целое число 2, 3 или 4, причем таким образом полученный радикал может быть замещен одним или несколькими алкильными радикалами, которые сами возможно замещены;

R5 и R6, одинаковые или разные, выбирают среди атома водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, возможно замещенных, или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклический радикал, включающий один или несколько гетероатомов, выбираемых среди O, S, N и NR7, возможно замещенный;

А2, идентичный или отличный от А1, имеет значения А1 и СО и SO₂;

В2 означает моноциклический или бициклический, насыщенный или ненасыщенный гетероциклический радикал, включающий от 1 до нескольких одинаковых или разных гетероатомов, выбираемых среди О, S, N и NR7, возможно замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми среди значений Y2;

R7 означает атом водорода, алкил, циклоалкил, фенил, ацил, S(O)₂-Alk, S(O)₂-арил, S(O)₂-гетероарил и S(O)₂-NR5R6;

Y2 означает атом водорода, атом галогена, гидроксил, цианогруппу, алкил, алкоксил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, -О-алкенил, -О-алкинил, -О-циклоалкил, -S(O)_n-алкил, -S(O)_n-алкенил, -S(O)_n-алкинил, -S(O)_n-циклоалкил, COOR13, -OCOR13, NR5R6, CONR5R6, -S(O)_n-NR5R6, -NR10-CO-R13, -NR10-SO₂-R13, NH-SO₂-NR5R6, -NR10-CO-NR5R6, -NR10-CS-NR5R6, -NR10-COOR13, причем все эти радикалы могут быть замещены;

причем

все вышеуказанные алкильные, алкенильные, алкинильные, алкоксильные радикалы являются линейными или разветвленными и содержат самое большее 6 атомов углерода;

все вышеуказанные циклоалкильные, гетероциклоалкильные радикалы содержат самое большее 7 атомов углерода;

все вышеуказанные арильные и гетероарильные радикалы содержат самое большее 10 атомов углерода;

все вышеуказанные алкильные, алкенильные, алкинильные, алкоксильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные, карбоциклические и гетероциклические радикалы, а также цикл, образованный из R5 и R6 с атомом, с которым они связаны, могут быть замещены одним или несколькими, одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогенов и цианогруппы, гидроксила, алкоксила, CF₃, нитрогруппы, арила, гетероарила, -С(=О)-OR9, -С(=О)-R8, -NR11R12, -С(=О)-NR11R12, -N(R10)-С(=О)-R8, -N(R10)-С(=О)-OR9, -N(R10)-С(=О)-NR11R12, -N(R10)-S(О)_n-R8, -S(О)_n-R8, -N(R10)-S(О)_n-NR11R12 или -S(О)_n-NR11R12;

все вышеуказанные арильные и гетероарильные радикалы еще возможно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из алкильных, алкоксильных радикалов и алкилендиоксигрупп;

все вышеуказанные циклические радикалы, а также цикл, образованный R5 и R6 с атомом, с которым они связаны, еще возможно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из оксо- и тиоксогруппы;

n означает целое число от 0 до 2;

R8 означает алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил;

R9 имеет значения R8 и водорода;

R10 означает атом водорода или алкил;

R11 и R12, одинаковые или разные, означают атом водорода, (С₃-С₆)-циклоалкил, (С₁-С₄)-алкил или фенил, возможно замещенные одним или несколькими, одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и цианогруппы, гидроксила, алкоксила, CF₃, нитрогруппы, фенила и свободного, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного карбоксила;

или R11 и R12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членный циклический радикал, включающий один или несколько гетероатомов, выбираемых среди О, S, N и NR7, и предпочтительно циклический амин; причем

R13, идентичный или отличный от R5 или R6, выбирают среди значений R5 или R6;

имея в виду, что продукты формулы (I) являются такими, как указанные ниже в п. п. а) - d):

а) когда р означает целое число 0, R означает атом кислорода; R1 означает атом кислорода; А1 означает простую связь или алкил; Y и Y1, одинаковые или разные, являются такими, что по меньшей мере один означает OCF₃ или S-alk; А2 означает простую связь или алкил и В2 означает возможно замещенный гетероциклический радикал, тогда R2 и R3 не означают один - атом водорода, а другой - имидазолилалкил;

b) когда р означает целое число 0, R и R1 означают атомы кислорода; А1 означает простую связь или алкил; Y и Y1, одинаковые или разные, являются такими, что по меньшей мере один означает OCF₃, SO-Alk , S(O)₂-alk или SO₂NH₂; А2 означает СН₂ и В2 означает возможно замещенный гетероциклический радикал, тогда R2 и R3 не означают один - атом водорода, а другой - алкильную цепь, возможно прерываемую О, S, N-alk, всегда замещенную гидроксаматом -СО-NHOH;

с) когда р означает целое число 0, R и R1 означают атомы кислорода, А1 означает простую связь или алкил; Y и Y1, одинаковые или разные, являются такими, что по меньшей мере один означает S(O)_n-Alk; А2 означает простую связь и В2 означает возможно замещенный 5- или 6-членный гетероциклический ароматический радикал, тогда R2 и R3 не выбирают среди атома водорода, алкила, арилалкила, арила и гетероарила;

d) когда р означает целое число от 0 до 2, R и R1 означают атомы кислорода, А1 означает простую связь; Y и Y1, одинаковые или разные, являются такими, что один означает S(O)₂-Alk или SO₂NH₂, а другой означает NR5R6; А2 означает простую связь или алкилен и В2 означает возможно замещенный 5-10-членный гетероциклический радикал, тогда R2 и R3 оба не означают атомы водорода;

причем вышеуказанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, изомерных формах;

а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I).

Объектом настоящего изобретения также являются продукты общей формулы (I), такие, как указанные выше, в которой

р означает целое число от 0 до 2;

R и R1, одинаковые или разные, означают О или NH;

R2 и R3, одинаковые или разные, означают атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил, возможно замещенные, или R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют карбоциклический или гетероциклический радикал, причем эти радикалы являются 3-10-членными и гетероциклический радикал включает один или несколько гетероатомов, выбираемых среди О, S, N и NR7, причем все эти радикалы возможно замещены;

А1 означает простую связь, алкил, аллил или пропинил;

Y и Y1, одинаковые или разные, являются такими, что один из Y и Y1 выбирают среди OCF₃, S(O)_nCF₃, S(O)_n-Alk, SO₂CHF₂, SO₂CF₂CF₃ и -SO₂NR5R6, а другой из Y и Y1 выбирают среди тех же значений и, кроме того, среди следующих значений: атом водорода, атом галогена, гидроксил, алкоксил, NR5R6, возможно замещенный алкил, возможно замещенные арил и гетероарил, CF₃, О-аллил, О-пропинил, О-циклоалкил, S(O)_n-аллил, S(O)_n-пропинил, S(O)_n-циклоалкил; свободный, превращенный в соль или этерифицированный карбоксил и CONR5R6; причем

R5 и R6, одинаковые или разные, выбирают среди атома водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, возможно замещенных, или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклический радикал, включающий один или несколько гетероатомов, выбираемых среди O, S, N и NR7, возможно замещенный;

А2, идентичный или отличный от А1, имеет значения А1 и СО и SO₂;

В2 означает насыщенный или ненасыщенный гетероциклический радикал, включающий от 1 до нескольких одинаковых или разных гетероатомов, выбираемых среди О, S, N и NR7, возможно замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми среди значений Y2;

R7 означает атом водорода, алкил, циклоалкил, фенил, ацил, S(O)₂-Alk, S(O)₂-арил, S(O)₂-гетероарил и S(O)₂-NR5R6;

Y2 означает атом водорода, атом галогена, гидроксил, алкил, алкоксил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, -О-аллил, -О-пропинил, -О-циклоалкил, -S(O)_n-алкил, -S(O)_n-аллил, -S(O)_n-пропинил, -S(O)_n-циклоалкил, COOR9, -OCOR8, NR5R6, CONR5R6, -S(O)_n-R5R6, NHCOR8, NH-S(O)_n-R8 или NH-S(O)_nCF₃ или NH-SO₂-NR5R6, причем все эти радикалы могут быть замещены;

причем

все вышеуказанные алкильные, алкенильные, алкинильные, алкоксильные радикалы являются линейными или разветвленными и содержат самое большее 6 атомов углерода;

все вышеуказанные циклоалкильные, гетероциклоалкильные радикалы содержат самое большее 7 атомов углерода,

все вышеуказанные арильные и гетероарильные радикалы содержат самое большее 10 атомов углерода;

все вышеуказанные алкильные, алкенильные, алкинильные, алкоксильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные, карбоциклические и гетероциклические радикалы могут быть замещены одним или несколькими, одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогенов и цианогруппы, гидроксила, алкоксила, CF₃, нитрогруппы, арила, гетероарила, -С(=О)-OR9, -С(=О)-R8, -NR11R12, -С(=О)-NR11R12, -N(R10)-С(=О)-R8, -N(R10)-С(=О)-OR9, -N(R10)-С(=О)-NR11R12, -N(R10)-S(О)_n-R8, -S(О)_n-R8, -N(R10)-S(О)_n-NR11R12 или -S(О)_n-NR11R12;

все вышеуказанные арильные и гетероарильные радикалы еще возможно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из алкильных радикалов и алкилендиоксигрупп;

n означает целое число от 0 до 2;

R8 означает алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил;

R9 имеет значения R8 и водорода;

R10 означает атом водорода или алкил;

R11 и R12, одинаковые или разные, означают атом водорода, (С₃-С₆)-циклоалкил, (С₁-С₄)-алкил и фенил, возможно замещенные одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогенов и цианогруппы, гидроксила, алкоксила, CF₃, нитрогруппы, фенила и свободного, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного карбоксила;

или R11 и R12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членный циклический радикал, включающий один или несколько гетероатомов, выбираемых среди О, S, N и NR7, и предпочтительно циклический амин;

имея в виду, что продукты формулы (I) являются такими, как указанные ниже в п.п. а) - d):

а) когда р означает целое число 0, R означает атом кислорода; R1 означает атом кислорода; А1 означает простую связь или алкил; Y и Y1, одинаковые или разные, являются такими, что по меньшей мере один означает OCF₃ или S-alk; А2 означает простую связь или алкил и В2 означает возможно замещенный гетероциклический радикал, тогда R2 и R3 не означают один - атом водорода, а другой - имидазолилалкил;

b) когда р означает целое число 0, R и R1 означают атомы кислорода, А1 означает простую связь или алкил; Y и Y1, одинаковые или разные, являются такими, что по меньшей мере один означает OCF₃, SO-Alk , S(O)₂-alk или SO₂NH₂; А2 означает СН₂ и В2 означает возможно замещенный гетероциклический радикал, тогда R2 и R3 не означают один - атом водорода, а другой - алкильную цепь, возможно прерываемую О, S, N-alk, всегда замещенную гидроксаматом -СО-NHOH;

с) когда р означает целое число 0, R и R1 означают атомы кислорода, А1 означает простую связь или алкил; Y и Y1, одинаковые или разные, являются такими, что по меньшей мере один означает S(O)_n-Alk; А2 означает простую связь и В2 означает возможно замещенный 5- или 6-членный гетероциклический ароматический радикал, тогда R2 и R3 не выбирают среди атома водорода, алкила, арилалкила, арила и гетероарила;

d) когда р означает целое число от 0 до 2, R и R1 означают атомы кислорода, А1 означает простую связь; Y и Y1, одинаковые или разные, являются такими, что один означает S(O)₂-Alk или SO₂NH₂, а другой означает NR5R6; А2 означает простую связь или алкилен и В2 означает возможно замещенный 5-10-членный гетероциклический радикал, тогда R2 и R3 оба не означают атомы водорода;

причем вышеуказанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, изомерных формах;

а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I).

Объектом настоящего изобретения также являются продукты общей формулы (I), такой, как указанная выше, в которой

р означает целое число от 0 до 2;

R и R1, одинаковые или разные, означают О или NH;

R2 и R3, одинаковые или разные, означают атом водорода, алкил, алкенил, циклоалкил, фенил и гетероарил, возможно замещенные, или R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют карбоциклический или гетероциклический радикал, причем эти радикалы являются 3-10-членными и гетероциклический радикал включает один или несколько гетероатомов, выбираемых среди О, S, N и NR7, причем все эти радикалы возможно замещены;

А1 означает простую связь, алкил, аллил или пропинил;

Y и Y1, одинаковые или разные, являются такими, что один из Y и Y1 выбирают среди OCF₃, S(O)_n-CF₃, S(O)_n-Alk, SO₂CHF₂, SO₂CF₂CF₃ и -SO₂NR5R6, а другой из Y и Y1 выбирают среди тех же значений и, кроме того, среди следующих значений: атом водорода, атом галогена, гидроксил, алкоксил, NR5R6, алкил и возможно замещенный фенил, возможно замещенные пиразолил и пиридил;

причем

R5 и R6, одинаковые или разные, выбирают среди атома водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, гетероциклоалкила, фенила и гетероарила, возможно замещенных, или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклический радикал, включающий один или несколько гетероатомов, выбираемых среди O, S, N и NR7, возможно замещенный;

А2, идентичный или отличный от А1, имеет значения А1 и СО и SO₂;

В2 означает насыщенный или ненасыщенный гетероциклический радикал, включающий от 1 до нескольких одинаковых или разных гетероатомов, выбираемых среди О, S, N и NR7, возможно замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми среди значений Y2;

R7 означает атом водорода, алкил, циклоалкил или фенил;

Y2 означает атом водорода, атом галогена, гидроксил, алкил, алкоксил, циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил, гетероарил, О-циклоалкил, -S(O)_n-alk, -S(O)_n-циклоалкил, COOR9, OCOR8, NR5R6, CONR5R6, -S(O)_n-R5R6, -NH-CO-R8 и NH-S(O)_nR8, причем все эти радикалы могут быть замещены;

причем

все вышеуказанные алкильные, алкенильные, алкинильные, алкоксильные радикалы являются линейными или разветвленными и содержат самое большее 6 атомов углерода;

все вышеуказанные циклоалкильные, гетероциклоалкильные радикалы содержат самое большее 7 атомов углерода,

все вышеуказанные арильные и гетероарильные радикалы содержат самое большее 10 атомов углерода;

все вышеуказанные алкильные, алкенильные, алкинильные, алкоксильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные, карбоциклические и гетероциклические радикалы могут быть замещены одним или несколькими, одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогенов и цианогруппы, гидроксила, алкоксила, CF₃, нитрогруппы, фенила, гетероарила, -С(=О)-OR9, -С(=О)-R8, -NR11R12, -С(=О)-NR11R12, -N(R10)-С(=О)-R8, -N(R10)-С(=О)-OR9, -N(R10)-С(=О)-NR11R12, -N(R10)-S(О)_n-R8, -S(О)_n-R8, -N(R10)-S(О)_n-NR11R12 или -S(О)_n-NR11R12;

все вышеуказанные арильные и гетероарильные радикалы еще возможно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из алкильных радикалов и алкилендиоксигрупп;

n означает целое число от 0 до 2;

R8 означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, фенил и фенилалкил;

R9 имеет значения R8 и водорода;

R10 означает атом водорода или алкил;

R11 и R12, одинаковые или разные, означают атом водорода, (С₁-С₄)-алкил и фенил, возможно замещенные одним или несколькими, одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогенов и гидроксила, алкоксила, CF₃, нитрогруппы, фенила и свободного, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного карбоксила;

или R11 и R12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членный циклический радикал, включающий один или несколько гетероатомов, выбираемых среди О, S, N и NR7, и предпочтительно циклический амин;

имея в виду, что продукты формулы (I) являются такими, как указанные ниже в п.п. а) - d):

а) когда р означает целое число 0, R означает атом кислорода; R1 означает атом кислорода; А1 означает простую связь или алкил; Y и Y1, одинаковые или разные, являются такими, что по меньшей мере один означает OCF₃ или S-алкил; А2 означает простую связь или алкил и В2 означает возможно замещенный гетероциклический радикал, тогда R2 и R3 не означают один - атом водорода, а другой - имидазолилалкил;

b) когда р означает целое число 0, R и R1 означают атомы кислорода, А1 означает простую связь или алкил; Y и Y1, одинаковые или разные, являются такими, что по меньшей мере один означает OCF₃, SO-Alk , S(O)₂-alk или SO₂NH₂; А2 означает СН₂ и В2 означает возможно замещенный гетероциклический радикал, тогда R2 и R3 не означают один - атом водорода, а другой - алкильную цепь, возможно прерываемую О, S, N-alk, всегда замещенную гидроксаматом -СО-NHOH;

с) когда р означает целое число 0, R и R1 означают атомы кислорода, А1 означает простую связь или алкил; Y и Y1, одинаковые или разные, являются такими, что по меньшей мере один означает S(O)_n-Alk; А2 означает простую связь и В2 означает возможно замещенный 5- или 6-членный гетероциклический ароматический радикал, тогда R2 и R3 не выбирают среди атома водорода, алкила, арилалкила, арила и гетероарила;

d) когда р означает целое число от 0 до 2, R и R1 означают атомы кислорода, А1 означает простую связь; Y и Y1, одинаковые или разные, являются такими, что один означает SO₂-Alk или SO₂NH₂, а другой означает NR5R6; А2 означает простую связь или алкилен и В2 означает возможно замещенный 5-10-членный гетероциклический радикал, тогда R2 и R3 оба не означают атомы водорода;

причем вышеуказанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, изомерных формах;

а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I).

Объектом настоящего изобретения также являются продукты формулы (I), такой, как указанная выше, в которой Y и Y1, одинаковые или разные, являются такими, что один из Y и Y1 выбирают среди OCF₃, -O-CF₂-CHF₂, -O-CHF₂, -O-CH₂-CF₃, S(O)_nCF₃, -S-CF₂-CF₂-CF₃, -S(O)_n-Alk, -S-Alk-О-Alk, -S-Alk-ОН, S-Alk-CN, -S-Alk-гетероциклоалкила, -SO₂CHF₂, -SO₂CF₂CF₃, -SO₂NR5R6 и -SF₅, где Alk означает алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, а другой из Y и Y1 выбирают среди следующих значений: атом водорода, атом галогена, нитрогруппа, NR5R6, свободный или этерифицированный карбоксил и CONR5R6;

или фенильный радикал со своими заместителями Y и Y1 образует один из следующих радикалов:

причем таким образом полученный радикал возможно замещен одним или несколькими алкильными радикалами, которые сами возможно замещены;

причем другие заместители вышеуказанных продуктов формулы (I) выбирают среди значений, указанных в п.1 формулы изобретения, и имеют в виду, что

а) когда р означает целое число 0, R означает атом кислорода; R1 означает атом кислорода; А1 означает простую связь или алкил; Y и Y1, одинаковые или разные, являются такими, что по меньшей мере один означает атом водорода, а другой означает OCF₃ или S-alk; А2 означает простую связь или алкил и В2 означает возможно замещенный гетероциклический радикал, тогда R2 и R3 не означают один - атом водорода, а другой - имидазолилалкил;

b) когда р означает целое число 0, R и R1 означают атомы кислорода, А1 означает простую связь или алкил; Y и Y1, одинаковые или разные, являются такими, что один означает атом водорода, а другой означает OCF₃, SOAlk , S(O)₂-alk или SO₂NH₂; А2 означает СН₂ и В2 означает возможно замещенный гетероциклический радикал, тогда R2 и R3 не означают один - атом водорода, а другой - алкильную цепь, возможно прерываемую О, S, N-alk, всегда замещенную гидроксаматом -СО-NHOH;

с) когда р означает целое число 0, R и R1 означают атомы кислорода, А1 означает простую связь или алкил; Y и Y1, одинаковые или разные, являются такими, что один означает атом водорода, а другой означает S(O)_n-Alk; А2 означает простую связь и В2 означает возможно замещенный 5- или 6-членный гетероциклический ароматический радикал, тогда R2 и R3 не выбирают среди атома водорода, алкила, арилалкила, арила и гетероарила;

причем вышеуказанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, изомерных формах;

а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I).

Объектом настоящего изобретения также являются продукты общей формулы (I), такой, как указанная выше, в которой один из Y и Y1 означает атом водорода, а другой выбирают среди OCF₃, S(O)_nCF₃, S(O)_nAlk, -SO₂CHF₂, -SO₂CF₂CF₃, и -SO₂NR5R6;

причем другие заместители вышеуказанных продуктов формулы (I) выбирают среди значений, указанных в п.1 формулы изобретения, имея в виду, что

а) когда р означает целое число 0, R означает атом кислорода; R1 означает атом кислорода; А1 означает простую связь или алкил; Y и Y1, одинаковые или разные, являются такими, что один означает атом водорода, а другой означает OCF₃ или S-alk; А2 означает простую связь или алкил и В2 означает возможно замещенный гетероциклический радикал, тогда R2 и R3 не означают один - атом водорода, а другой - имидазолилалкил;

b) когда р означает целое число 0, R и R1 означают атомы кислорода, А1 означает простую связь или алкил; Y и Y1, одинаковые или разные, являются такими, что один означает атом водорода, а другой означает OCF₃, SOAlk , S(O)₂-alk или SO₂NH₂; А2 означает СН₂ и В2 означает возможно замещенный гетероциклический радикал, тогда R2 и R3 не означают один - атом водорода, а другой - алкильную цепь, возможно прерываемую О, S, N-alk, всегда замещенную гидроксаматом -СО-NHOH;

с) когда р означает целое ч