Способ получения производного глутаминовой кислоты и производного пироглутаминовой кислоты и новое промежуточное соединение для получения этих производных

Способ получения производного глутаминовой кислоты и производного пироглутаминовой кислоты и новое промежуточное соединение для получения этих производных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу получения производного глутаминовой кислоты и производного пироглутаминовой кислоты, а также к новому промежуточному соединению для получения этих производных.

Предполагается, что некоторые производные глутаминовой кислоты, включая, например, монатин, могут быть использованы в качестве подсластителей или в качестве промежуточных соединений для получения лекарственных средств и т.п. Монатин представляет собой встречающееся в природе аминокислотное производное, выделенное из коры корней растения Schlerochiton ilicifolius, произрастающего в северной области Трансвааля в Южной Африке, и структура этого соединения, которым является (2S,4S)-2-амино-4-карбокси-4-гидрокси-5-(3-индолил)пентановая кислота ((2S,4S)-4-гидрокси-4-(3-индолилметил)глутаминовая кислота, см. ниже, формулу (19), описана R. Vleggaar et al. (см. R. Vleggaar et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 3095-3098 (1992)).

В той же самой работе сообщается, что (2S,4S)-форма монатина, получаемая из природного растения, обладает высокой степенью сладости (или интенсивностью сладости), которая в 800 или в 1400 раз превышает сладость сахарозы. Было описано несколько методов синтеза монатина, но все они непригодны для промышленного производства (например, методы синтеза, описанные в заявке на патент Южно-Африканской Республики № 87/4288 (P.J. van Wyk et al. ZA87/4288), C.W. Holzapfel et al. Synthetic Communications, 24(22), 3197-3211 (1994), патент США № 5994559, K.Nakamura et al. Organic Letters, 2, 2967-2970 (2000) и т.д.).

В работе D.J. Oliveira et al. (см. Tetrahedron Letters, 42, 6793-6796 (2001)) сообщалось, что производное монатина, имеющее защитную группу, представленную ниже формулой (17), может быть получено методом стереоселективного синтеза путем алкилирования лактамового производного, представленного ниже формулой (16), с последующим его гидролизом и реакцией окисления.

где TBDMS представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу, Cbz представляет собой бензилоксикарбонильную группу, tBoc представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, а Et представляет этильную группу.

где tBoc определена выше.

Этот метод включает сложные процедуры, предусматривающие восстановление карбоксильной группы производного пироглутаминовой кислоты до гидроксиметильной группы; защиту этой гидроксиметильной группы и введение гидроксильной группы в 4-положение с получением соединения (16); а затем алкилирование соединения (16), снятие защиты с гидроксиметильной группы и ее окисление снова в карбоксильную группу, где указанное соединение, представленное формулой (16), может быть подвергнуто региоселективному алкилированию, поскольку оно имеет только один активный атом водорода.

В реакции окисления используют триоксид хрома (CrO₃), однако метод проведения такой реакции в промышленности сталкивается с многими проблемами, поскольку этот реагент является опасным из-за его токсичности и т.п. Кроме того, в промышленном способе синтеза желательно избегать проведения какой-либо реакции окисления любого соединения, имеющего индольное кольцо, поскольку такое индольное кольцо легко окисляется.

Что касается другого метода, отличающегося от вышеуказанного метода алкилирования в 4-положении производного пироглутаминовой кислоты, имеющего невосстановленную карбоксильную группу, то в работе J.Ezquerra et al. (см. J. Org. Chem., 59, 4327-4331 (1994)) описан, например, метод получения производного 4,4-диалкилпироглутаминовой кислоты путем диалкилирования в 4-положении производного пироглутаминовой кислоты, представленного ниже формулой (18)

где tBoc и Et определены выше.

Однако в настоящее время отсутствуют какие-либо сообщения о селективном алкилировании в 4-положении производного пироглутаминовой кислоты, имеющего в указанном 4-положении защищенную гидроксильную группу и не имеющего восстановленной карбоксильной группы, например, такого производного, как соединение, представленное нижеследующей формулой (1).

Описание изобретения

Задачей настоящего изобретения является разработка простого и эффективного способа получения производного глутаминовой кислоты, обычно монатина, и соединения, которое может быть использовано в качестве промежуточного соединения для получения указанного производного, и которое является пригодным для промышленного производства.

В процессе интенсивных исследований, проводимых для достижения вышеуказанной задачи, особое внимание авторов настоящего изобретения было направлено на получение защищенного в 4-положении производного гидроксипироглутаминовой кислоты формулы (1), имеющего в 4-положении защищенную гидроксильную группу и не имеющего восстановленной карбоксильной группы, и в результате этих исследований было обнаружено, что при осуществлении реакции алкилирования может происходить его регио- и стереоселективное алкилирование в 4-положении.

Хотя в качестве положений, в которых осуществляется реакция алкилирования, проводимая посредством взаимодействия алкилирующего агента с 4-защищенным производным гидроксипироглутаминовой кислоты, представленным формулой (1), рассматриваются два положения, то есть, 2-положение и 4-положение, однако, в результате проведенных исследований, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что в данном случае может быть осуществлено селективное алкилирование 4-защищенного производного гидроксипироглутаминовой кислоты в 4-положении. Авторами настоящего изобретения было также обнаружено, что алкилирование 4-защищенного производного гидроксипироглутаминовой кислоты в 4-положении происходит стереоселективно. Более конкретно, алкилирование этого производного в 4-положении происходит на противоположной стороне пирролидонового кольца по отношению к заместителю (-CO₂R¹), присутствующему в 2-положении. В соответствии с этим, относительная конфигурация во 2-положении и 4-положении 4-защищенного производного гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, полученного путем реакции алкилирования, совпадает с относительной конфигурацией во 2- и 4-положениях (2S,4S) или (2R,4R)-монатина, то есть, двух из четырех существующих видов стереоизомеров монатина, что позволяет получить монатин, имеющий соответствующую конфигурацию.

Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что из 4-защищенного производного гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, полученного путем реакции алкилирования, может быть легко получено производное глутаминовой кислоты, обычно монатин, просто путем лактамового гидролиза с последующим удалением защитной группы.

Данные, полученные авторами настоящего изобретения, были положены в основу настоящего изобретения. Таким образом, объектами настоящего изобретения являются:

[1] Способ получения производного глутаминовой кислоты, представленного нижеследующей формулой (3), включая производное в форме соли, заключающийся в том, что 4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (1), включая производное в форме соли, подвергают реакции алкилирования с получением 4-защищенного производного гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленного ниже формулой (2), включая производное в форме соли, а затем указанное производное подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы:

где R¹, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксигруппы, R³ представляет собой группу, выбранную из углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, и гетероциклической углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, а Р представляет собой защитную группу для иминогруппы.

[2] Способ получения 4-защищенного производного гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленного нижеследующей формулой (2), включая производное в форме соли, заключающийся в том, что 4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (1), включая производное в форме соли, подвергают реакции алкилирования:

где R¹ представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксигруппы, R³ представляет собой группу, выбранную из углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, и гетероциклической углеводородной группы, а Р представляет собой защитную группу для иминогруппы.

[3] Способ получения производного глутаминовой кислоты, представленного нижеследующей формулой (3), включая производное в форме соли, заключающийся в том, что 4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (2), включая производное в форме соли, подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы:

где R¹, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксигруппы, R³ представляет собой группу, выбранную из углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, и гетероциклической углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, а Р представляет собой защитную группу для иминогруппы.

[4] Способ, описанный выше в [1] или [3], где R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода и бензильной группы; R⁴ и R⁵ представляют собой атом водорода; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; R³ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода, арильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; аралкильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; и гетероциклической углеводородной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; а Р представляет собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

[5] Способ, описанный выше в [2], где R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода и бензильной группы; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; R³ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода, арильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; аралкильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; и гетероциклической углеводородной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; а Р представляет собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

[6] Способ, описанный выше в [1]-[3], где R³ представляет собой бензильную группу или N-защищенную 3-индолилметильную группу.

[7] Способ, описанный выше в [1] или [2], где реакцию алкилирования осуществляют в присутствии алкилирующего агента, представленного нижеследующей формулой (4):

где R³ представляет собой группу, выбранную из углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, и гетероциклической углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, а Х представляет собой атом галогена.

[8] Способ, описанный выше в [7], где реакцию алкилирования осуществляют в присутствии основания.

[9] Способ, описанный выше в [7], где указанным основанием является одно или более оснований, выбранных из литиевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида лития); калиевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида калия); натриевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида натрия); диизопропиламида лития и н-бутиллития.

[10] Способ, описанный выше в [7], где молярное отношение указанного основания к 4-защищенному производному гидроксиглутаминовой кислоты составляет 1,0-2,0:1.

[11] Способ получения производного монатина, представленного нижеследующей формулой (7), включая производное в форме соли, заключающийся в том, что 4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (1), включая производное в форме соли, подвергают реакции с N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным нижеследующей формулой (5), в результате чего получают 4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (6), включая производное в форме соли, а затем указанное производное подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы:

где R¹, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, X представляет собой атом галогена, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, a Y представляет собой защитную группу для индолильной группы.

[12] Способ получения производного 4-защищенного производного гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленного нижеследующей формулой (6), включая производное в форме соли, заключающийся в том, что 4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (1), включая производное в форме соли, подвергают реакции с N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным нижеследующей формулой (5):

где R¹ представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Х представляет собой атом галогена, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, а Y представляет собой защитную группу для индолильной группы.

[13] Способ получения производного монатина, представленного нижеследующей формулой (7), включая производное в форме соли, заключающийся в том, что 4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (6), включая производное в форме соли, подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы:

где R¹, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, a Y представляет собой защитную группу для индолильной группы.

[14] Способ, описанный выше в [11], где R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой атом водорода; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; X представляет собой группу, выбранную из атома хлора, атома брома и атома иода, а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

[15] Способ, описанный выше в [12], где R¹ представляет собой группу, выбранную из атома водорода, алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; Х представляет собой группу, выбранную из атома хлора, атома брома и атома иода, а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

[16] Способ, описанный выше в [13], где R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой атом водорода; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

[17] Способ, описанный выше в [11] или [12], где реакцию алкилирования осуществляют в присутствии основания.

[18] Способ, описанный выше в [17], где указанным основанием является одно или более оснований, выбранных из литиевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида лития); калиевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида калия); натриевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида натрия); диизопропиламида лития и н-бутиллития.

[19] Способ, описанный выше в [17], где молярное отношение указанного основания к 4-защищенному производному гидроксиглутаминовой кислоты составляет 1,0-2,0:1.

[20] Способ получения оптически активного производного монатина, представленного нижеследующей формулой (10), включая производное в форме соли, заключающийся в том, что оптически активное 4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (8), включая производное в форме соли, подвергают реакции с N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным нижеследующей формулой (5), в результате чего получают оптически активное 4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (9), включая производное в форме соли, а затем указанное производное подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы:

где R¹, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Х представляет собой атом галогена, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, Y представляет собой защитную группу для индолильной группы, * означает асимметрический атом углерода, где указанное производное формулы (8) имеет во 2-положении конфигурацию R или S, а в 4-положении оно имеет конфигурацию R, S или RS, причем, если производное формулы (8) во 2-положении имеет конфигурацию R, то производные формул (9) и (10) имеют конфигурацию (2R,4R) соответственно, а если производное формулы (8) во 2-положении имеет конфигурацию S, то производные формул (9) и (10) имеют конфигурацию (2S,4S) соответственно.

[21] Способ получения оптически активного 4-защищенного производного гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленного нижеследующей формулой (9), включая производное в форме соли, заключающийся в том, что оптически активное 4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (8), включая производное в форме соли, подвергают реакции с N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным нижеследующей формулой (5):

где R¹ представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Х представляет собой атом галогена, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, Y представляет собой защитную группу для индолильной группы, * означает асимметрический атом углерода, где указанное производное формулы (8) имеет во 2-положении конфигурацию R или S, а в 4-положении оно имеет конфигурацию R, S или RS; причем, если производное формулы (8) имеет во 2-положении конфигурацию R, то производное формулы (9) имеют конфигурацию (2R,4R) соответственно, а если производное формулы (8) имеет во 2-положении конфигурацию S, то производное формулы (9) имеет конфигурацию (2S,4S) соответственно.

[22] Способ получения оптически активного производного монатина, представленного нижеследующей формулой (10), включая производное в форме соли, заключающийся в том, что оптически активное 4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (9), включая производное в форме соли, подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы:

где R¹, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, Y представляет собой защитную группу для индолильной группы, * означает асимметрический атом углерода, и где в том случае, если производное формулы (9) имеет конфигурацию (2R,4R), то производное формулы (10) имеет конфигурацию (2R,4R), а если производное формулы (9) имеет конфигурацию (2S,4S), то производное формулы (10) имеет конфигурацию (2S,4S).

[23] Способ, описанный выше в [20], где R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой атом водорода; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; Х представляет собой группу, выбранную из атома хлора, атома брома и атома иода, а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

[24] Способ, описанный выше в [21], где R¹ представляет собой группу, выбранную из атома водорода, алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; Х представляет собой группу, выбранную из атома хлора, атома брома и атома иода, а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

[25] Способ, описанный выше в [22], где R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой атом водорода; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

[26] Способ, описанный выше в [20] или [21], где реакцию взаимодействия оптически активного 4-защищенного производного гидроксипироглутаминовой кислоты, представленного формулой (8), с N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным формулой (5), осуществляют в присутствии основания.

[27] Способ, описанный выше в [26], где указанным основанием является одно или более оснований, выбранных из литиевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида лития); калиевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида калия); натриевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида натрия); диизопропиламида лития и н-бутиллития.

[28] Способ, описанный выше в [26], где молярное отношение указанного основания к 4-защищенному производному гидроксиглутаминовой кислоты составляет 1,0-2,0:1.

[29] Способ получения производного (2R,4R)-монатина, представленного нижеследующей формулой (13), включая производное в форме соли, заключающийся в том, что (2R)-4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (11), включая производное в форме соли, подвергают реакции с N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным нижеследующей формулой (15), в результате чего получают (2R,4R)-4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (12), включая производное в форме соли, а затем указанное производное подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы:

где R¹, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Х представляет собой атом галогена, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, Y представляет собой защитную группу для индолильной группы; и где производное формулы (11) в 4-положении имеет конфигурацию R, S или RS.

[30] Способ получения (2R,4R)-4-защищенного производного гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленного нижеследующей формулой (12), включая производное в форме соли, заключающийся в том, что (2R)-4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (11), включая производное в форме соли, подвергают реакции с N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным нижеследующей формулой (5):

где R¹ представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Х представляет собой атом галогена, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, Y представляет собой защитную группу для индолильной группы и где производное формулы (11) в 4-положении имеет конфигурацию R, S или RS.

[31] Способ получения производного (2R,4R)-монатина, представленного нижеследующей формулой (13), включая производное в форме соли, заключающийся в том, что (2R,4R)-4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (12), включая производное в форме соли, подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы:

где R¹, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, а Y представляет собой защитную группу для индолильной группы.

[32] Способ, описанный выше в [29], где R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой атом водорода; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; Х представляет собой группу, выбранную из атома хлора, атома брома и атома иода, а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

[33] Способ, описанный выше в [30], где R¹ представляет собой группу, выбранную из атома водорода, алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; Х представляет собой группу, выбранную из атома хлора, атома брома и атома иода, а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

[34] Способ, описанный выше в [31], где R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой атом водорода; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

[35] Способ, описанный выше в [29] или [30], где реакцию взаимодействия (2R)-4-защищенного производного гидроксипироглутаминовой кислоты, представленного формулой (11), с N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным формулой (5), осуществляют в присутствии основания.

[36] Способ, описанный выше в [26], где указанным основанием является одно или более оснований, выбранных из литиевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида лития); калиевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида калия); натриевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида натрия); диизопропиламида лития и н-бутиллития.

[37] Способ, описанный выше в [26], где молярное отношение указанного основания к 4-защищенному производному гидроксиглутаминовой кислоты составляет 1,0-2,0:1.

[38] Способ, описанный выше в [29], где R¹ представляет собой метильную группу; каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой атом водорода; R² представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу; Х представляет собой атом брома; а каждый из Р и Y представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу.

[39] Способ, описанный выше в [30], где R¹ представляет собой метильную группу; R² представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу; Х представляет собой атом брома; а каждый из Р и Y представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу.

[40] Способ, описанный выше в [31], где R¹ представляет собой метильную группу; каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой атом водорода; R² представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу; а каждый из Р и Y представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу.

[41] Производное (2R)-4-гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (11), включая производное в форме соли:

где R¹ представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, а Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, и где производное формулы (11) в 4-положении имеет конфигурацию R, S или RS.

[42] Производное (2R)-4-гидроксипироглутаминовой кислоты, описанное выше в [41], где R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; а Р представляет собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

[43] Производное (2R)-4-гидроксипироглутаминовой кислоты, описанное выше в [41], где R¹ представляет собой метильную группу; R² представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу; а Р представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу.

[44] Метиловый эфир N-трет-бутоксикарбонил-4-трет-бутилдиметилсилилокси-D-пироглутаминовой кислоты, представленный нижеследующей формулой (14):

где tBoc означает трет-бутоксикарбонильную группу, а TBDMS означает трет-бутилдиметилсилилоксигруппу.

[45] 4-Защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (2), включая производное в форме соли:

где R¹ представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, R³ представляет собой группу, выбранную из углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, и гетероциклической углеводородной группы, а Р представляет собой защитную группу для иминогруппы.

[46] 4-Защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, описанное выше в [45], где R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; R³ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода, арильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; аралкильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; и гетероциклической углеводородной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; а Р представляет собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.

[47] 4-Защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (6), включая производное в форме соли:

где R¹ представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R² представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, а Y представляет собой защитную группу для индолильной группы.

[48] 4-Защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, описанное выше в [47], где R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; R² представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бут