Производные гемиастерлина и их применение при лечении рака

Производные гемиастерлина и их применение при лечении рака

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящая заявка испрашивает дату приоритета предварительной заявки на патент США № 60/366592, поданной 22 марта 2002 г., полное содержание которой включено в данную заявку в качестве ссылки.

Гемиастерлин (1) был впервые выделен из губки Hemiasterella minor (класс Demospongiae; отряд Hadromedidia, семейство Hemiasterllidae), собранной в бухте Содвана, Южная Африка (см. Kashman et al. патент США № 5661175). Сообщалось, что гемиастерлин проявляет противоопухолевую активность против нескольких клеточных линий, включая карциному легких человека, карциному толстой кишки человека и меланому человека.

После первого выделения и сообщения о данном соединении были выделены дополнительные гемиастерлины, и были синтезированы несколько производных гемиастерлина, и также исследовалась их биологическая активность. Позднее сообщалось, что гемиастерлин и его некоторые аналоги проявляют антимитотическую активность и, таким образом, могут применяться для лечения некоторых видов рака (см. патент США № 6153590 и заявка РСТ WO 99/32509). Однако было получено только достаточно ограниченное число аналогов гемиастерлина, половина из которых представляли собой сами натуральные продукты, выделенные из вида Cymbastela, или они были получены модификациями натуральных продуктов. Таким образом, количество и типы производных, которые можно было получить и оценить в плане биологической активности, были ограниченными.

Ясно, что остается необходимость в разработке синтетических методологий для доступа и исследования терапевтического эффекта разнообразных новых производных гемиастерлина, в частности тех, которые нельзя получить путем модификаций натурального продукта.

Таким образом, существует особый интерес в разработке новых соединений, которые проявляют благоприятный терапевтический профиль in vivo (например, являются безопасными и эффективными, в то же самое время сохраняя устойчивость в биологических средах).

Существует необходимость в разработке новых аналогов гемиастерлина для оценки их потенциала в качестве терапевтических средств для лечения рака. Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I),

а также к способам их получения и к способам их применения при лечении рака, где R₁-R₇, X₁, X₂, R, Q и n имеют значения, указанные ниже. Соединения изобретения также пригодны при профилактике рестеноза кровеносных сосудов, подвергшихся таким травмам, как ангиопластика и стентирование.

Признавая необходимость доступа и дальнейшего исследования биологической активности новых производных гемиастерлина и данного класса пептидов в целом, настоящее изобретение относится к новым пептидным соединениям, как подробнее описано в настоящем описании, которые проявляют противоопухолевую активность. Так, соединения изобретения и их фармацевтические композиции можно применять для лечения рака. В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения можно применять для лечения заболеваний и расстройств, включающих, но не ограничивающихся, рак предстательной железы, молочных желез, толстой кишки, мочевого пузыря, шейки матки, кожи, семенников, почек, яичников, желудка, головного мозга, печени, поджелудочной железы или пищевода, лимфому, лейкоз и множественную миелому. В некоторых других вариантах реализации соединения изобретения также находят применение при профилактике рестеноза кровеносных сосудов, подверженных травмам, таким как ангиопластика и стентирование.

1) Общее описание соединений изобретения

Соединения изобретения включают соединения общей формулы (I), как в дальнейшем определено ниже:

где n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый Х₁ и Х₂ независимо представляет собой CR_AR_B, C(=O) или -SO₂-; где каждый встречающийся R_A и R_B представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;

каждый R₁ и R₂ независимо представляет собой водород, -(C=O)R_C или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; где каждый встречающийся R_С независимопредставляет собой водород, ОН, OR_D или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; где R_D представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;

каждый встречающийся R₃ и R₄ представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; или где любые две группы R_1, R₂, R₃ и R₄, взятые вместе, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть или арильную или гетероарильную часть;

каждый R₅, R₆ и R₇ независимо представляет собой водород, -(C=O)R_E или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; где каждый встречающийся R_E представляет собой водород, ОН, OR_F или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; или где любые две группы R₅, R₆ и R₇, взятые вместе, образуют алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть или арильную или гетероарильную часть; где R_F представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; или R₇ может отсутствовать, когда NR₇ связана с R через двойную связь;

Rпредставляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и

Q представляет собой OR^Q', SR^Q', NR^Q'R^Q", N₃, =N-OH или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; где каждый R^Q' и R^Q" независимо представляют собой водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; или R^Q' и R^Q", взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть или арильную или гетероарильную часть; и

и их фармацевтически приемлемые производные.

В некоторых вариантах реализации соединения формулы (I) и соединения, описанные в классах и подклассах, не представляют собой гемиастерлины, встречающиеся в природе.

В некоторых вариантах реализации соединения формулы (I) и соединения, описанные в классах и подклассах, не имеют следующую структуру:

В некоторых вариантах реализации соединений, прямо описанных выше, и соединений, как описано в некоторых классах и подклассах описания, соединения не включают более чем 4 последовательных α-аминокислотных остатка, и/или одна или более из следующих групп не встречаются одновременно, как определено:

(а) n=1;

каждый Х₁ и Х₂ представляют собой С(=О);

каждый R₁ и R₂ независимо представляет собой водород, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть и где, по меньшей мере, одна из R₁ и R₂ представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть, и ни одна из них не представляет собой Ar, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть; R₁ и R₂, взятые вместе, могут образовывать от трех- до семичленного кольца; где Ar определен как замещенный или незамещенный фенил, нафтил, антрацил, фенантрил, фурил, пирролил, тиофенил, бензофурил, бензотиофенил, хинолил, изохинолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил или пиридил;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой -CR_4aR_4bR_4c, где каждый R_4a и R_4b независимо представляет собой водород, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть и где, по меньшей мере, одна из R_4a и R_4b представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть, и ни одна из них не представляет собой Ar, Ar-алифатическую или Ar-алициклическую часть; R_4a и R_4b, взятые вместе, могут образовывать от трех- до семичленного кольца; и R_4с представляет собой водород, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть и Ar; где Ar определен выше;

каждый R₅, R₆ и R₇ независимо представляет собой водород, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть и Ar;

R представляет собой часть, выбранную из группы, состоящей из линейной, насыщенной или ненасыщенной, замещенной или незамещенной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода; и

Q представляет собой -OR_G, -SR_G, -NR_GR_H, -NHCH(R_K)CO₂H или -NRCH(R_K)CO₂H, где каждый R_G и R_H независимо представляет собой водород, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую часть; R_K представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую часть или часть, имеющую структуру -(CH₂)_tNR_K1R_K2, где t=1-4 и R_K1 и R_K2 независимо представляет собой водород, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую часть или -C(NH)(NH₂);

(b) n=1;

каждый Х₁ и Х₂ представляют собой С(=О);

R₁ представляет собой необязательно замещенный метилен или группу -СН=, связанную с индольной частью, образуя посредством этого трициклическую часть;

R₂ представляет собой водород, необязательно замещенную алкильную или ацильную группу или отсутствует, когда R₁ представляет собой-СН=, как определено выше;

R₃ представляет собой водород или отсутствует, когда CR₃ и CR_yR_z, как определено выше, связаны двойной связью;

R₄ представляет собой часть, имеющую структуру:

где каждый R_w, R_y и R_z независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или ацил, или R_z отсутствует, когда CR₃ и CR_yR_z, как определено, связаны двойной связью; R_x представляет собой водород или необязательный заместитель или отсутствует, когда R₁ представляет собой необязательно замещенный метилен или группу -СН=, как определено выше; Y представляет собой необязательный заместитель; и m равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R₅ представляет собой водород, ОН или необязательно замещенную алкильную или ацильную группу;

R₆ представляет собой водород или необязательно замещенную алкильную группу;

R₇ представляет собой водород или алкил; и

-R-X₂-Q вместе представляют необязательно замещенную алкильную часть;

(c) n=1;

каждый Х₁ и Х₂ представляют собой С(=О);

R₁ представляет собой водород, необязательно замещенную алкильную или ацильную группу или необязательно замещенную метиленовую или -СН= группу, связанную с индольной частью, образуя посредством этого трициклическую часть;

R₂ представляет собой водород, необязательно замещенную алкильную или ацильную группу или отсутствует, когда R₁ представляет собой -СН=, как определено выше;

R₃ представляет собой водород или отсутствует, когда CR₃ и CR_yR_z, как определено выше, связаны двойной связью;

R₄ представляет собой часть, имеющую структуру:

где каждый R_w, R_y и R_z независимо представляет собой водород или необязательно замещенный алкил или ацил, или R_z отсутствует, когда CR₃ и CR_yR_z, как определено в описании, связаны двойной связью; с ограничением, что R_y и R_z одновременно не представляют собой водород; R_x представляет собой водород или необязательный заместитель или отсутствует, когда R₁ представляет собой необязательно замещенный метилен или группу -СН=, как определено выше; Y представляет собой необязательный заместитель; и m равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R₅ представляет собой водород, ОН или необязательно замещенную алкильную или ацильную группу;

R₆ представляет собой водород или необязательно замещенную алкильную группу;

R₇ представляет собой водород или алкил; и

-R-X₂-Q вместе представляют необязательно замещенную алкильную часть или -Q'-C(O)X, где Q' представляет собой необязательно замещенную -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH=CH-, -CH₂C=-C- или фениленовую часть, где Х представляет собой -OR', -SR' или -NR'R", и каждый встречающийся R' и R" независимо представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;

(d) n=1;

Х₁ представляет собой С=О;

R₁ представляет собой метил;

R₂ и R ₃, взятые вместе, образуют пиперидиновую часть;

каждый R₄ и R₅ представляет собой водород,

R₆ представляет собой -CH(CH₃)CH₂CH₃;

R₇ представляет собой -CH₂OC(=O)CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂OC(=O)CH₂CH₂CH₃, или -CH₂OC(=O)CH₂CH₃; и

-R-X₂-Q вместе представляют часть, имеющую структуру:

(e) n=1;

Х₁ представляет собой С=О;

каждый R₁, R₂ и R₇ представляет собой метил;

каждый R₃ и R₅ представляет собой водород;

каждый R₄ и R₆ представляет собой изопропил; и

-R-X₂-Q вместе представляют часть, имеющую структуру:

где R_X представляет собой водород или 2-тиазолил; и/или

(f) n=1;

Х₁ представляют собой С=О;

каждый R₁ и R₂ независимо представляет собой водород или С_1-4алкил;

каждый R₃ и R₅ представляет собой водород;

каждый R₄ и R₆ представляет собой изопропил;

R₇ представляет собой метил; и

-R-X₂-Q вместе представляют часть, имеющую структуру:

где v=0, 1 или 2;

R' представляет собой водород или С_1-4алкил;

R''представляет собой С_1-6алкиламино; гидрокси; С_3-7циклоалкиламино, необязательно замещенную фенилом или бензилом; ариламино; С_1-4алкокси; бензгидразин; гетероциклил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из бензила, бензгидрила, алкила, гидрокси, алкокси, алкилкарбамоилокси, амино, моно- или диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино, фенила или галогена; гетероциклиламино; гетероциклоалкиламино с гетероциклической группой, необязательно замещенной от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из бензила, бензгидрила, алкила, гидрокси, алкокси, алкилкарбамоилокси, амино, диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино или галогена; аралкилокси или аралкила, обоих необязательно замещенных от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкоксикарбонила, сульфамоила, алкилкарбонилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкила, алкокси, фенила, фенокси, трифторметила, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкоксикарбониламино, гетероциклила, 1,3-диоксолила, 1,4-диоксолила, амино, аминосульфонила или бензила; или аралкиламиногруппу, имеющую С_1-4алкиленовую и арильную группу, необязательно замещенную от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкоксикарбонила, сульфамоила, алкилкарбонилокси, карбамоилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкила, алкокси, фенила, фенокси, трифторметила, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкоксикарбониламино, гетероциклила, 1,3-диоксолила, 1,4-диоксолила, амино или бензила; и

R'''представляет собой водород, алкил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, амино, моно- или диалкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, карбамоила, алкилкарбонилокси, карбамоилокси или галогена; алкенил; алкинил; С_3-7 циклоалкил; арил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкоксикарбонила, сульфамоила, алкилкарбонилокси, циано, моно- и диалкиламино, алкила, алкокси, фенила, фенокси, трифторметила, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкоксикарбониламино, гетероциклила, 1,3-диоксолила, 1,4-диоксолила, амино или бензила; аралкила с арильной группой, необязательно замещенной от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкоксикарбонила, карбамоила, сульфамоила, алкилкарбонилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкила, алкокси, фенила, фенокси, трифторметила, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкоксикарбониламино, гетероциклила, 1,3-диоксолила, 1,4-диоксолила, амино или бензила; или гетероциклилалкил;

где группы, указанные в параграфе (f), определены следующим образом:

алкил относится к линейной или разветвленой углеводородной группе, необязательно замещенной гидрокси, алкокси, амино, моно- или диалкиламино, ацетокси, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, карбамоилокси, карбамоилом или галогеном;

алкенил относится к углеводородной цепи, как определено выше для алкила, имеющей, по меньшей мере, одну двойную связь;

алкинил относится к углеводородной цепи, как определено выше для алкила, имеющей, по меньшей мере, одну тройную связь;

С_3-7циклоалкил относится к насыщенной циклической углеводородной группе с 3-7 атомами углерода, необязательно замещенными алкилом, фенилом, амино, гидрокси или галогеном;

С_1-4алкилен относится к бирадикальной линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 1-4 атома углерода;

аралкил относится к арильной группе, присоединенной к алкиленовой группе;

гетероциклил относится к насыщенному, ненасыщенному или ароматическому одновалентному циклическому радикалу, имеющему от одного до трех гетероатомов, выбранных из O, N и S или их комбинации, необязательно замещенной одним или более заместителями из бензила, бензгидрила, алкила, гидрокси, алкокси, алкикарбамоилокси, амино, моно- или диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино или галогена;

амино относится к -NH₂ и включает аминогруппы, которые дополнительно замещены низшими алкильными группами или азотозащитными группами, известными в данной области;

циклоалкиламино относится к циклоалкильным группам, как определено выше, прикрепленным к структуре через амино радикал;

ариламино определен как арил-NH-;

аралкиламино определен как аралкил-NH-;

карбамоил относится к группе -C(=O)-NH₂;

карбамоилокси относится к группе -О-C(=O)-NH-;

алкилкарбамоилокси относится к группе -О-C(=O)-NH-алкил;

алкилкарбонилокси относится к группе -О-C(=O)-алкил;

аралкилокси относится к группе -О-аралкил; и

Алкилтио относится к группе алкил-S-.

В некоторых других вариантах реализации соединений, описанных в (а) выше, и соединений, описанных в некоторых классах и подклассах описания, следующие группы не встречаются одновременно, как определено:

n=1; каждый Х₁ и Х₂ представляет собой С(=О); каждый R₁ и R₂ представляет собой независимо водород, метил, этил, пропил, н-бутил, ацетил; или R₁ и R₂, взятые вместе, образуют часть, выбранную из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила; R₃ представляет собой водород; R₄ представляет собой -CR_4aR_4bR_4c, где каждый R_4a иR_4b независимо представляют собой метил, этил, н-пропил, или н-бутил; или R_4a иR_4b, взятые вместе, образуют часть, выбранную из группы, состоящей из β-циклопропила, β-циклобутила, β-циклопентила и β-циклогексила; и R_4c представляет собой фенил, нафтил, антрацил или пирролил; каждый R₅ и R₇ представляет собой независимо водород или метил; R₆ представляет собой разветвленную алкильную группу, содержащую от трех до шести углеродов; и -R-X₂-Q вместе представляют часть, имеющую структуру:

где R' представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, изобутил, или втор-бутил; R'' представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, или втор-бутил; и Q представляет собой OH или OR_G, где R_G представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углеродов.

В некоторых других вариантах реализации соединений, описанных в (а) выше, и соединений, описанных в определенных классах и подклассах описания, следующие группы не встречаются одновременно, как определено:

n=1; каждый из Х₁ и Х₂ представляет собой С(=О); каждый R₁, R₃ и R₅ представляет собой водород; R₂ представляет собой метил; R₄ представляет собой -CR_4aR_4bR_4c, R₆ представляет собой трет-бутил; и -R-X₂-Q вместе представляют собой часть, имеющую структуру:

где R' представляет собой изопропил; R'' представляет собой метил; и Q представляет собой ОН; и

(а) каждый R_4a иR_4b представляет собой метил; R_4с представляет собой метил или фенил; и R₇ представляет собой водород или метил;

(b) каждый R_4a иR_4b представляет собой метил; R_4с представляет собой водород; и R₇ представляет собой метил;

или

(с) каждый R_4a иR_4b представляет собой водород; R_4с представляет собой фенил; и R₇ представляет собой метил.

В некоторых вариантах реализации соединения формулы (I) и соединения, описанные в классах и подклассах описания, не имеют структуру любого одного или более соединений, описанных со строки 28 на стр.8 до строки 9 на стр.25, со строки 1 на стр.28 до строки 9 на стр.32 и со строки 16 на стр.39 до строки 20 на стр.80 WO 03/008378, которая полностью включена в описание в качестве ссылки.

В некоторых вариантах реализации соединения формулы (I) и соединения, описанные в классах и подклассах описания, не имеют структуру любого одного или более соединений, описанных со строки 24 на стр.10 до строки 18 на стр.17, со строки 26 на стр.17 до строки 3 на стр.19, со строки 10 на стр.19 до строки 3 на стр.20, со строки 17 на стр.20 до строки 9 на стр.21, на строках 14-29 на стр.21, на строках 1-12 на стр.22, на строках 16-18 на стр.22, на строках 22-27 на стр.22, со строки 1 на стр.23 до строки 21 на стр.24, со строки 26 на стр.24 до строки 9 на стр.25 и со строки 1 на стр.28 до строки 9 на стр.32 WO 03/008378.

В некоторых вариантах реализации соединения формулы (I) и соединения, описанные в классах и подклассах описания, не имеют структуру любого одного или более соединений, описанных Nieman J. et al., "Synthesis and Antitumotic/Cytotoxic Activity of Hemiasterlin Analogues", Journal of Natural Products, 2003, 66(2):183-199, которая полностью включена сюда в качестве ссылки.

В некоторых вариантах реализации соединения формулы (I) и соединения, описанные в классах и подклассах описания, не имеют любую одну или более из следующих структур:

В некоторых вариантах реализации соединения формулы (I) определены следующим образом:

каждый из Х₁ и Х₂ представляет собой независимо CHR_AR_B, SO₂ или С=О; где каждый из R_A иR_B независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический или насыщенный или ненасыщенный низший алкил;

каждый R₁ иR₂ независимо представляет собой водород или линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую или насыщенную или ненасыщенную низшую алкильную, низшую гетероалкильную или ацильную часть или арильную или гетероарильную часть; где алкильная, гетероалкильная и арильная части могут быть замещенными или незамещенными; или

R₁ иR₂, взятые вместе, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное кольцо из 5-8 атомов;

каждый встречающийся R₃ иR₄ представляет собой независимо водород или линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую, или насыщенную или ненасыщенную низшую алкильную, низшую гетероалкильную, низшую -алкил(арильную), низшую -гетероалкил(арильную) часть, или арильную или гетероарильную часть; где алкильная, гетероалкильная, -алкил(арильная), гетероалкил(арильная), арильная и гетероарильная части могут быть замещенными или незамещенными; или

R₃ иR₄, взятые вместе, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное кольцо из 3-8 атомов;

несущие атом углерода R₃ иR₄ могут иметь конфигурацию S;

n=1;

R₅ представляет собой водород или защитную группу; где защитная группа может представлять собой азотозащитную группу;

R₆ представляет собой водород или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую, или насыщенную или ненасыщенную низшую алкильную или гетероалкильную; или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть;

несущая атом углерода R₆ может иметь конфигурацию S;

R₇ представляет собой водород или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую или насыщенную или ненасыщенную низшую алкильную или гетероалкильную; или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть; или R₇ может отсутствовать, когда NR₇ связана с R через двойную связь;

R представляет собой замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую, или насыщенную или ненасыщенную алкильную часть; или гетероалифатическую часть, содержащую 1-10 атомов углерода, от 1 до 4 атомов азота, от 0 до 4 атомов кислорода и от 0 до 4 атомов серы; посредством чего гетероалифатическая часть может быть замещенной или не замещенной, линейной или разветвленной, циклической или ациклической или насыщенной или ненасыщенной;

где (i) алкильная часть может иметь структуру:

где каждый R_8a, R_9a и R_10a независимо отсутствует, представляет собой водород, или замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил или гетероалкил; или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть; где любые две группы R₇, R_8a, R_9a и R_10a могут образовывать замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную циклическую алкильную, гетероалкильную, алкил(арильную) или гетероалкил(арильную) часть; или арильную или гетероарильную часть; и где атом углерода, несущий R_8a, может иметь конфигурацию S;

(ii) гетероалкильная часть может иметь структуру:

где каждый R_8b, R_9b, R_10b и R_11b независимо отсутствует, представляет собой водород, или замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил, гетероалкил или ацил; или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть; где любые две группы R₇, R_8b, R_9b, R_10b и R_11b могут образовывать замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную циклическую алкильную, гетероалкильную, алкил(арильную) или гетероалкил(арильную) часть; или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть; где каждая группа NR₇ и CR_8b, CR_8b и CR_9b, CR_9b и NR_10b, NR_10b и CR_11b независимо связана одинарной или двойной связью, как позволяет валентность; и где атом углерода, несущий R_8b, может иметь конфигурацию S;

(iii) или гетероалкильная часть может иметь структуру:

где каждый R_8с, R_9с, R_10с, R_11с и R_12с независимо отсутствует, представляет собой водород, или замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный, циклический или ациклический, или насыщенный или ненасыщенный низший алкил или гетероалкил; или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть; где любые две группы R₇, R_8с, R_9с R_10с, R_11с и R_12с могут образовывать замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную циклическую алкильную, гетероалкильную, алкил(арильную) или гетероалкил(арильную) часть; или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть; где каждая группа NR₇ и CR_8с, CR_8с и CR_9с, CR_9с и CR_10с, CR_10с и CR_11с независимо связана одинарной или двойной связью, как позволяет валентность; и где атом углерода, несущий R_8с, может иметь конфигурацию S; и

Q представляет собой OR^Q', SR^Q', NR^Q'R^Q", где каждая группа R^Q' иR^Q" независимо представляет собой водород, или замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую, или насыщенную или ненасыщенную низшую алкильную или гетероалкильную часть; или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть; или где R^Q' иR^Q", взятые вместе, могут образовывать замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную циклическую алкильную или гетероалкильную часть или замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть; и

их фармацевтически приемлемые производные.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение определяет определенные классы соединений, которые представляют особый интерес. Например, один класс соединений, представляющих особый интерес, включает соединения, имеющие структуру формулы (I), в которой R представляет собой -CH(R_8a)C(R_9a)=C(R_10a)-, и соединение имеет структуру (Ia):

где R₁-R₇, X₁, X₂, Q и n определены в классах и подклассах описания;

каждый R_8а, R_9а и R_10а независимо представляет собой водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и где где любые две группы R₇, R_8а, R_9а и R_10а могут образовывать замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную алициклическую гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероциклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть; или арильную или гетероарильную часть.

Другойкласс соединений, представляющих особый интерес, именуемый классом (Ib), состоит из соединений, имеющих структуру формулы (I), в которой Х₂ представляет собой С=О, а R представляет собой гетероалифатическую часть, содержащую 1-10 атомов углерода, 1-4 атома азота, 0-4 атома кислорода и 0-4 атома серы, посредством чего гетероалифатическая часть может быть замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной, циклической или ациклической или насыщенной или ненасыщенной.

Другойкласс соединений, представляющих особый интерес, состоит из соединений, имеющих структуру формулы (I), в которой Х₁ представляет собой С=О, n=1; R₁ и R₄, взятые вместе, образуют циклическую гетероциклическую или гетероарильную часть; R₃ представляет собой водород или отсутствует, когда атом углерода, несущий R₃, связан с N или Е через двойную связь; и соединение имеет структуру (Ic):

где R₂,R₅-R₇, R, X₂ и Q определены в описании в классах и подклассах;

каждый встречающийся G, J, L и М независимо представляет собой CHR^iv, CR^ivR^v, O, S, NR^ivR^v, где каждый встречающийся R^iv иR^v независимо отсутствует или представляет собой водород, -C(=O)R^vi, или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; или где любые две соседние группы R₂, R^iv, R^v или R^vi, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную, насыщенную или ненасыщенную алициклическую или гетероалициклическую часть, содержащую 3-6 атомов, или арильную или гетероарильную часть; где каждая встречающаяся группа R^vi представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;

каждый N и G, G и J, J и L, L и M, M и CR₃ и CR₃ и N независимо связан одинарной или двойной связью, насколько позволяет валентность; и

каждый g, j, l и m независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, где сумма g, j, l и m составляет 3-6.

Другойкласс соединений, представляющих особый интерес, состоит из соединений, имеющих структуру формулы (I), в которой Х₁ представляет собой С=О, n=1; каждый R₃ и R₄ независимо представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или, когда взяты вместе, образуют алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть; и соединение имеет структуру (Id):

где R₁, R₂,R₅-R₇, R, X₂ и Q определены в описании в классах и подклассах.

Следующие структуры иллюстрируют несколькопримерных типов соединений класса (Ia). Дополнительные соединения описаны в описании в разделе «Примеры».

Следующие структуры иллюстрируют несколькопримерных типов соединений класса (Ib). Дополнительные соединения описаны в описании в разделе «Примеры».

Следующие структуры иллюстрируют несколькопримерных типов соединений класса (Ic). Дополнительные соединения описаны в описании в разделе «Примеры».

Следующие структуры иллюстрируют несколькопримерных типов соединений класса (Id). Дополнительные соединения описаны в описании в разделе «Примеры».

Другие соединения изобретения будут вполне очевидны.

Ряд важных подклассов каждого из указанных выше классов заслуживает отдельного упоминания; например, один важный подкласс класса (Ia) включает те соединения, которые имеют структуру формулы (Ia), в которых Х₂ представляет собой С=О; и соединение имеет следующую структуру:

где R₁-R₇, n и Q определены в описании в классах и подклассах.

каждый R_8a, R_9a и R_10a независимо представляет собой водород или алкильную, гетероалкильную, арильную или гетероарильную часть; и где любые две группы R₇, R_8a, R_9a и R_10a могут образовывать циклическую алкильную, гетероалкильную, -алкил(арильную), -гетероалкил(арильную), -алкил(гетероарильную) или -гетероалкил(гетероарильную) часть, или арильную или гетероарильную часть; и

Х₁ представляет собой CR_AR_B, SO₂ или С=О; где каждый R_A иR_B независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, арил или гетероарил.

Другой важный подкласс класса (Ia) включает соединения, которые имеют структуру формулы (Ia), в которых Х₁ представля