Циклоалкильные соединения-ингибиторы функции калиевых каналов

Циклоалкильные соединения-ингибиторы функции калиевых каналов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I

его диастереомеры или соли, где

пунктирная линия представляет собой необязательную двойную связь, m и р независимо обозначают 0, 1, 2 или 3;

R¹ обозначает Н,

, , ,

, ,

,

, , ,

R^1a обозначает Н или группу ОН;

или R¹ или R^1a вместе образуют оксо;

или R¹ и R^1a вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную оксоспироконденсированную гетероциклическую группу, представляющую собой полностью насыщенную 5-членную моноциклическую группу, содержащую 2 атома азота;

R² обозначает гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 азотный атом и/или 1 атом кислорода и/или серы, и необязательно сконденсированный с арильным кольцом; арил, (арил)алкил, алкил, алкенил или циклоалкил, представляющий собой частично или полностью насыщенную С₃-С₆ моноциклическую структуру, любой из которых может быть необязательно, независимо, замещен одной или более групп Т¹, Т² или Т³;

J обозначает связь, C_1-4 алкилен,

R³ обозначает

, ,

, , ,

R⁴ обозначает алкил, галогеналкил, циклоалкил, арил, который может быть необязательно сконденсирован с гетероарильным 6-членным кольцом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из группы SO₂, N; гетероарил, представляющий 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота и/или 1 атом серы; любой из которых необязательно, независимо, может быть замещен одной или более групп T^1b, T^2b или Т^3b;

R⁵ обозначает -NR^6aR^7a или гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, необязательно сконденсированный с гетероарильным кольцом, представляющим собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 атом азота; арил, (арил)алкил, необязательно конденсированный с циклоалкильными, гетероциклоалкильным кольцом, являющимся полностью или частично насыщенным 5-членным кольцом, содержащим 1 атом азота или 1-2 атома кислорода, или гетероарильным кольцом, являющимся 5-6-членным ароматическим кольцом, содержащим 1-2 атома азота и/или атом серы в качестве гетероатома; гетероцикло, представляющий собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6-членную моноциклическую систему, содержащую 1 атом азота или кислорода; алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, необязательно сконденсированный с арилом, любой из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп Т^1с, Т^2с или Т^3с;

R^6a, R^7a независимо представляют собой Н; алкил; арил; арил(алкил); гетероарил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-2 азотных атома, необязательно сконденсированный с арильным или гетероарильным кольцом, представляющим собой 6-членное ароматическое кольцо с 1 атомом азота; любой из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп Т^1с, Т^2с или Т^3с;

R⁶, R⁷, R⁸, R^8a1, R^8al, R^8a2, и R⁹, независимо, обозначают Н, алкил, гидрокси, алкокси, (гидрокси)алкил, (алкокси)алкил, (циано)алкил, (алкенил)алкил, -NR¹²R¹³, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, необязательно сконденсированный с арилом; арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, необязательно сконденсированный с арильным или гетероарильным кольцом, представляющим собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 2 атома азота; гетероцикло, (гетероцикло)алкил, представляющие собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6 членную моноциклическую систему, содержащие 1 атом азота и/или серы; любой из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп Т^1d, Т^2d или Т^3d;

или R⁶ и R⁷, или R^6a и R^7a вместе с атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать насыщенный 4-6 членный цикл, который необязательно содержит 1 дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода, и необязательно, независимо, замещенный одной или более групп T^1d, T^2d или T^3d;

или один из R⁶ и R⁷ может соединяться с одним из R⁸, R^8а или R⁹ с образованием насыщенного или ненасыщенного 5-8-членного цикла, необязательно, независимо, замещенного одной или более групп Т^1d, Т^2d или T^3d;

R¹⁰, R^10a, R¹¹ и R^11a, независимо, обозначают Н, алкил, арил, (арил)алкил, гидрокси, (гидрокси)алкил; гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющий собой 5- членное ароматическое кольцо, содержащее 2 атома азота;

или R¹¹ и R^11a могут вместе образовывать оксогруппу;

или R^10a может вместе с R^11a образовывать связь;

или R¹⁰ может вместе с R⁹ образовывать насыщенный 3-4-членный цикл;

R¹² и R¹³ независимо, обозначают Н, алкил;

W обозначает =NR^8a2, =N-CO₂R^8a2, =N-CN;

X обозначает , ,

Z¹ обозначает =O, или =N-CN;

R^X обозначает один необязательный заместитель, связанный с любым подходящим углеродным атомом в цикле, независимо выбранный из T^1g, T^2g или T^3g;

Т^1-1g, Т^2-2g и Т^3-3g, каждый независимо, обозначают

(1) водород или Т⁶, где Т⁶ обозначает

(i) алкил, (гидрокси)алкил, (алкокси)алкил,

циклоалкил, (циклоалкил)алкил, арил, (арил)алкил, необязательно сконденсированный с 5-членным полностью насыщенным гетероциклоалкилом, содержащим 2 атома кислорода; гетероарил, или (гетероарил)алкил, представляющим собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода; или

(iii) группу (i), которая, независимо, замещена одной или более (предпочтительно 1-3) следующих групп (2)-(9) для определения T^1-1g, T^2-2g и Т^3-3g

(2) -ОН или -ОТ⁶,

(3) -SH или ST⁶,

(4) -C(O)_tT⁶ или -О-С(O)Т⁶, где t обозначает 1 или 2;

(5) -S(O)_tT⁶,

(6) галоген,

(7) циано,

-Т⁴-NT⁷T⁸,

-Т⁴-N(T¹⁰)-Т⁵-Т⁶,

(10) оксо,

Т⁴ и Т⁵, каждый независимо, обозначают одинарную связь, -Т¹¹-С(О)-Т¹²-,

Т⁷, Т⁸ и Т¹⁰, каждый независимо, обозначают водород, алкил или арил;

Т¹¹ и Т¹², каждый независимо, обозначают одинарную связь,

при условии, что

(i) R² является иным, нежели , когда одновременно соблюдаются оба условия, (а) и (b):

(a) -J-R³ обозначает ; и

(b) R¹ обозначает H, -OC(=O)NR⁶*R⁷*, -N(R⁸)C(O)NR⁶*R⁷*, -OC(=O)R⁴, или R¹ и R^1a вместе образуют оксогруппу; или R¹ и R^1a, вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют спиро-конденсированную гетероциклогруппу,

где R⁶* и R⁷*, каждый независимо, обозначают Н, арил, алкил, или гетероцикло, представляющий собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6 членную моноциклическую систему, содержащие 1 атом азота и/или серы;

R⁵ обозначает ;

R^8a1 обозначает Н или алкил; и

u обозначает 0, 1, 2 или 3;

(vi) R² имеет иное значение, нежели необязательно замещенный фенил или пиридил, когда одновременно соблюдаются оба условия, (j) и (k)

(j) R^1a обозначает Н, гидрокси, a R¹ обозначает Н;

или R^1a и R¹ вместе образуют оксо,

(k) -J-R³ обозначает группу -(CR¹⁵R¹⁶)-NR^8a1-C(O)-R^5*, -(CR¹⁵R¹⁶)-(CR¹⁷R¹⁸)-(CR¹⁹R²⁰)- R^5*, - (CR¹⁵R¹⁶)-(CR¹⁷R¹⁸)-C(O)-R⁵*,

где

R^5* обозначает , где

T^1c* обозначает гидрокси, алкил, фторалкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, алкокси, фторалкокси, (алкокси)алкил, (алкокси)алкокси, (фторалкокси)алкил, циклоалкилокси, (циклоалкил)алкокси, фенокси, циано, галоген, -NT⁷T⁸, где Т⁷ и Т⁸ имеют значение по определению выше, -SH, -ST⁶, где Т⁶ имеет значение по определению выше, -S(O)_tT⁶, где t имеет значение по определению выше, -C(O)_tT⁶;

Т^2с* обозначает Н, галоген, алкил или алкокси;

Т^3с* обозначает Н, галоген, алкил, фторалкил, алкокси, фторалкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циано, гетероарил, -NT⁷Т⁸, -SH, -ST⁶, -S(O)_tT⁶, -C(O)_tT⁶ или алкил, замещенный цианогруппой, CO₂Т;

и

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰, независимо, обозначают Н;

или R¹⁵ и R¹⁶ вместе образуют -СН₂СН₂-;

или вместе образуют -СН₂СН₂-;

или R¹⁹ и R²⁰ вместе образуют -СН₂СН₂-.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R¹ обозначает

, , ,

, , ,

где R⁷ обозначает гетероарил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что

J обозначает связь или С_1-4 алкилен

R¹ обозначает

H, , , ,

,

R^1a обозначает гидрокси;

R² обозначает алкил, алкенил, бензил, фенил, тиенил или бензотиенил, любой из которых может быть необязательно, независимо, замещен одной или более групп Т¹, Т² или Т³;

R³ обозначает

, , ,

и, R⁵ обозначает алкил, циклоалкил, необязательно замещенный арил, гетероарил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, NR^6aR^7a, любой из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп Т^1с, Т^2с или Т^3с.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что

R¹ обозначает

(a)-N(R⁸)-SO₂-NR⁶R⁷ или -N(R⁸)-C(W)-NR⁶R⁷,

где

R⁶ и R⁷, независимо, обозначают

(i) Н или

(ii) алкил, циклоалкил, NR¹²R¹³, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, гетероцикло, (гетероцикло)алкил, представляющие собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6 членную моноциклическую систему, содержащие 1 атом азота и/или серы, алкокси, (арил)алкил, (циклоалкил)алкил, (алкокси)алкил, каждый из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп из ряда: ОН, SH, ОТ⁶, ST⁶, C(O)_tT⁶, NT⁷T⁸, циано, галоген, оксо, алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода; (ОН)алкил, (SH)алкил, (ОТ⁶)алкил, (ST⁶)алкил, (С(O)_tТ⁶)алкил, (NT⁷Т⁸)алкил, (циано)алкил, (арил)алкил,

или R⁶ и R⁷ объединяются вместе с атомом азота, с которым они соединены, с образованием насыщенного 4-6-членного цикла, который необязательно содержит 1 дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода, необязательно замещенного одной или более групп из ряда: ОН, SH, ОТ⁶, ST⁶, C(O)_tT⁶, NT⁷T⁸, циано, галоген, оксо, алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода; (ОН)алкил, (SH)алкил, (ОТ⁶)алкил, (ST⁶)алкил, (С(O)₄Т⁶)алкил, (NT⁷Т⁸)алкил, (циано)алкил, (арил)алкил; и

R⁸ обозначает

(i) Н или

(ii) алкил, циклоалкил, арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, (циклоалкил)алкил, гетероцикло, (гетероцикло)алкил, представляющие собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6 членную моноциклическую систему, содержащие 1 атом азота и/или серы, каждый из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп из ряда: ОН, SH, ОТ⁶, ST⁶, C(O)_tT⁶, NT⁷T⁸, циано, галоген, оксо, алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода; (ОН)алкил, (SH)алкил, (ОТ⁶)алкил, (ST⁶)алкил, (С(O)_tТ⁶)алкил, (NT⁷Т⁸)алкил, (циано)алкил, (арил)алкил,

(b) -N(R⁸)-C(Z)-N(R^8a)-SO₂-OH,

где

R⁴ обозначает

(ii) алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, представляющий 5-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота и/или 1 атом серы, каждый из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп из ряда: ОН, SH, ОТ⁶, ST⁶, C(O)_tT⁶, NT⁷T⁸, циано, галоген, оксо, алкил, галогеналкил, арил, (арил)алкил, необязательно сконденсированный с 5-членным полностью насыщенным гетероциклоалкилом, содержащим 2 атома кислорода; (ОН)алкил, (SH)алкил, (ОТ⁶)алкил, (ST⁶)алкил, (С(O)_tТ⁶)алкил, (NT⁷Т⁸)алкил, (циано)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода; и

R⁸, R^8a обозначают, независимо,

(i) H; или

(ii) алкил, циклоалкил, арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 азотных атома и/или 1 или 2 атома кислорода или серы, (гетероцикло)алкил, гетероцикло, представляющие собой полностью насыщенную или частично насыщенную 5-6 членную моноциклическую систему, содержащие 1 атом азота и/или серы, (циклоалкил)алкил, каждый из которых может быть, необязательно, независимо, замещен одной или более групп из ряда: ОН, SH, ОТ⁶, ST⁶, C(O)_tT⁶, NT⁷T⁸, циано, галоген, оксо, алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, (гетероарил)алкил, представляющие собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и/или 1 атом кислорода; (ОН)алкил, (SH)алкил, (ОТ⁶)алкил, (ST⁶)алкил, (C(O)_tT⁶)алкил, (NT⁷Т⁸)алкил, (циано)алкил, (арил)алкил; или

(с) или группу

;

R^1a обозначает Н;

R² обозначает фенил, (фенил)алкил, нафтил, тиенил, бензотиенил, алкил или алкенил