1,1,2,2-тетра (гетеро) арилэтаны или 1,1,2-три (гетеро) арил-2-гетероциклилэтаны в качестве ингибиторов калиевых каналов
Патент 2344134
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
1,1,2,2-тетра (гетеро) арилэтаны или 1,1,2-три (гетеро) арил-2-гетероциклилэтаны в качестве ингибиторов калиевых каналов
Иллюстрации
Настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, состоящей из (R)-N-{6-[1-(4-фторфенил)-2,2-дипиридин-3-илэтил]пиридин-2-ил}метансульфонамида, (S)-N-{6-[1-(4-фторфенил])-2,2-дипиридин-3-илэтил] пиридин-2-ил}метансульфонамида, (R)-N-{6-[1-(3-цианофенил)-2,2-дипиридин-3-илэтил]пиридин-2-ил}метансульфонамида, (S)-N-{6-[1-(3-цианофенил)-2,2-дипиридин-3-илэтил]пиридин-2-ил}метансульфонамида, (R)-N-{6-[1-(6-метоксипиридин-2-ил)-2,2-дипиридин-3-илэтил]пиридин-2-ил}метансульфонамида, (S)-N-{6-[1-(6-метоксипиридин-2-ил)-2,2-дипиридин-3-илэтил]пиридин-2-ил}метансульфонамида, (R)-3-[1-(2-аминопиримидин-4-ил)-2,2-дипиридин-3-илэтил]бензонитрила и (S)-3-[1-(2-аминопиримидин-4-ил)-2,2-дипиридин-3-илэтил]бензонитрила, а также к способу лечения состояния у млекопитающего, лечение которого осуществляют или облегчают ингибированием KV1.5, к фармацевтическому препарату с ингибирующим в отношении Kv1.5 действием и к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим в отношении Kv1.5 действием. Технический результат: получены новые соединения, которые могут найти свое применение в качестве ингибиторов калиевого канала для лечения сердечных аритмий. 4 н. и 2 з.п. ф-лы.
Реферат
Настоящее описание относится, в широком смысле, к соединениям, которые используют в качестве ингибиторов калиевого канала. Соединения этого класса могут быть использованы в качестве антагонистов Kvl.5 для лечения и предотвращения сердечных аритмий и т.п.
Предсердная фибрилляция (AF) представляет собой наиболее распространенную стабильную (стойкую) сердечную аритмию в клинической практике и, вероятно, уровень распространения этого заболевания растет вместе со старением населения. Хотя AF редко имеет летальный исход, это заболевание может ослабить кардиальную функцию и привести к осложнениям, таким как развитие застойной сердечной недостаточности, тромбоэмболия или фибрилляция желудочков.
Доступные в настоящее время антиаритмические средства были разработаны для лечения желудочковой экстрасистолии и предсердной/суправентрикулярной аритмии. Злокачественная желудочковая экстрасистолия непосредственно угрожает жизни пациента и требует неотложной медицинской помощи. Фармакотерапия для желудочковой экстрасистолии включает антиаритмические средства класса Ia (например, прокаинамид, хинидин), класса Ic (например, флекаинид, пропафенон) и класса III (амиодарон), прием которых приводит к достоверным рискам возникновения проаритмии. Эти лекарственные средства классов I и III, как было показано, конвертируют AF в синусовый ритм и предотвращают рецидив AF (Mounsey, JP, DiMarco, JP, Circulation, 102:2665-2670), однако они являются провоцирующим фактором развития желудочковой проаритмии с потенциально возможным летальным исходом и тем самым могут способствовать росту смертности (Pratt, CM, Moye, LA, Am J. Cardiol, 65:20B-29B, 1990; Waldo et al., Lancet, 348:7-12, 1996; Torp-Pedersen et al., Expert Opin. Invest. Drugs, 9:2695-2704, 2000). Эти результаты наблюдений отчетливо демонстрируют неудовлетворенную потребность в разработке безопасных и более эффективных лекарственных средств для лечения предсердных аритмий. Антиаритмические средства класса III вызывают селективное пролонгирование APD без существенного угнетения проводящей системы сердца или сократительной функции миокарда. Единственным селективным лекарственным средством класса III, разрешенным для клинического использования в лечении предсердной фибрилляции, является дофетилид, который опосредует свои антиаритмические действия путем блокирования IKr, быстро активирующего компонента IK, обнаруженного как в предсердии, так и в желудочке (сердца) у людей (Mounsey, JP, DiMarco, JP, Circulation, 102:2665-2670). Поскольку блокаторы IKr увеличивают APD и резистентность как в предсердиях, так и желудочке, не воздействуя на проводимость per se, то теоретически они представляют собой потенциально полезные средства для лечения аритмий, подобных AF (Torp-Pedersen, et al., Expert Opin. Invest. Drugs, 9:2695-2704, 2000). Однако эти средства, в основном, ответственны за повышение риска развития проаритмии при урежении сердечных сокращений.
Сверхбыстрый запаздывающий выпрямленный K+ ток, IKur, был обнаружен, специфически, в предсердии человека и не обнаружен в желудочке. Молекулярным коррелятом IKurв предсердии человека является калиевый канал, обозначаемый Kvl.5. Считают, что IKur вносит существенный вклад в реполяризацию в человеческом предсердии. Следовательно, специфический блокатор IKur, т.е. соединение, которое блокирует Kvl.5, вероятно, мог бы преодолеть недостаток других соединений путем пролонгирования реполяризации через замедление реполяризации в предсердии человека, не вызывая замедления желудочковой реполяризации, которая лежит в основе аритмогенных следовых деполяризаций и синдрома приобретенного удлинения интервала QT, наблюдаемых во время лечения современными лекарственными средствами класса III. Блокаторы Kvl.5, обладающие этими свойствами, были описаны в (Peukert et al., J. Med. Chem., 46:486-498, 2003; Knobloch et al., Naunyn-Schmedieberg's Arch. Pharmacol. 366:482-287, 2002; Merck & Co., Inc. WO 0224655, 2002).
Соединения, описанные в данном изобретении, представляют собой новый структурный класс антагониста Kvl.5.
Краткое изложение существа изобретения
Данное изобретение относится к соединениям формулы I, которые проявляют антагонизм в отношении калиевого канала Kvl.5:
Соединения по данному изобретению применяют для лечения и предупреждения аритмий сердца и т.п. В пределах объема данного изобретения также находятся фармацевтические препараты (составы), содержащие соединение формулы I и фармацевтический носитель.
Детальное описание изобретения
Данное изобретение относится к соединениям формулы I, которые являются антагонистами калиевого канала Kvl.5:
где:
А, В и С независимо выбраны из группы, состоящей из:
1) арильного кольца, и
2) гетероарильного кольца, где точкой присоединения к гетероарильному кольцу является атом углерода и гетероарильное кольцо выбрано из группы, состоящей из:
а) 5-членной ненасыщенной моноциклической структуры с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами в цикле, выбранными из группы, состоящей из N, О или S,
b) 6-членной ненасыщенной моноциклической структуры с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами в цикле, выбранными из группы, состоящей из N, О или S, и
c) 8-, 9- или 10-членной ненасыщенной бициклической структуры с 1, 2, 3 или 4 гетероатомными циклическими атомами, выбранными из группы, состоящей из N, О или S,
указанное арильное и гетероарильное кольцо является незамещенным, монозамещенным R4, дизамещенным группами, независимо выбранными из R4, тризамещенным группами, независимо выбранными из R4, или тетразамещенным группами, выбранными из R4, и где любой стабильный атом S или N гетероарильного или гетероциклического кольца является незамещенным или замещенным оксо, причем замещения R4 указанного гетероарильного кольца находятся на одном или нескольких атомах углерода гетероарильного кольца;
при условии, что, по крайней мере, один из (заместителей) А, В и С представляет собой гетероарильное кольцо;
D выбран из группы, состоящей из:
1) арильного кольца,
2) гетероарильного кольца, где точкой присоединения к гетероальному кольцу является атом углерода и гетероарильное кольцо выбрано из группы, состоящей из:
а) 5-членной ненасыщенной моноциклической структуры с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами в цикле, выбранными из группы, состоящей из N, О или S,
b) 6-членной ненасыщенной моноциклической структуры с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами в цикле, выбранными из группы, состоящей из N, О или S, и
c) 8-, 9- или 10-членной ненасыщенной бициклической структуры с 1, 2, 3 или 4 гетероатомными циклическими атомами, выбранными из группы, состоящей из N, О или S, и
3) (4-6)-членного насыщенного гетероциклического кольца с 1, 2 или 3 гетероатомами в кольце, выбранными из группы, состоящей N, О и S, где точкой присоединения к гетероциклическому кольцу является атом углерода,
указанное арильное, гетероарильное, насыщенное гетероциклическое кольцо является незамещенным, монозамещенным R4, дизамещенным группами, независимо выбранными из R4, тризамещенным группами, независимо выбранными из R4, или тетразамещенным группами, независимо выбранными из R4, и где любой стабильный атом S или N гетероарильного или гетероциклического кольца является незамещенным или замещенным оксо, причем замещения R4 указанного гетероарильного кольца находятся на одном или нескольких атомах углерода гетероарильного кольца;
X и Y независимо выбраны из группы, состоящей из H и OR5;
Ra, в каждом случае, в котором он появляется, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила и галогена;
R4, в каждом случае, в котором он появляется, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, CN, CR4=C(R5)2, (CRа 2)nOR5, (CRа 2)nN(R5)2, (CRа 2)nC(O)R5, N(R5)C(O)R5, C(O)OR5 и N(R5)S(O)mR5;
R5, в каждом случае, в котором он появляется, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного C1-С6алкила, незамещенного или замещенного C3-C10циклоалкила, незамещенного или замещенного арила и незамещенного или замещенного гетероциклила;
m равно, независимо, 0, 1 или 2; и
n равно, независимо, 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Выражение "при условии, что, по крайней мере, один из (заместителей) А, В и С представляет собой гетероарильное кольцо" означает, что изобретение не включает соединения, в которых A, B и С представляют собой одновременно арил. Соединения по данному изобретению включают соединения, в которых любой один из А, В и С представляет собой гетероарильное кольцо, соединения, в которых два из А, В и С представляют собой гетероарильные кольца, и соединения, в которых все три из А, В и С представляют собой гетероарильные кольца.
Вариантом (осуществления) изобретения является соединение, где
A представляет собой гетероарильное кольцо, где точкой присоединения к гетероарильному кольцу является атом углерода, где гетероарильное кольцо представляет собой 6-членную ненасыщенную моноциклическую структуру с 1 или 2 атомами N в цикле, указанное гетероарильное кольцо является незамещенным, моно-замещенным R4, дизамещенным группами, независимо выбранными из R4, тризамещенным группами, независимо выбранными из R4, или тетразамещенным группами, выбранными из R4, и где любой стабильный атом N гетероарильного кольца является незамещенным или замещенным оксо, причем замещения R4 указанного гетероарильного кольца находятся на одном или нескольких атомах углерода гетероарильного кольца;
В представляет собой гетероарильное кольцо, где точкой присоединения к гетероарильному кольцу является атом углерода, и гетероарильное кольцо представляет собой 6-членную ненасыщенную моноциклическую структуру с 1 или 2 атомами N, указанное гетероарильное кольцо является незамещенным, монозамещенным R4, дизамещенным группами, независимо выбранными из R4, тризамещенным группами, независимо выбранными из R4, или тетразамещенным группами, выбранными из R4, и где любой стабильный атом N гетероарильного кольца является незамещенным или замещенным оксо, причем замещения R4 указанного гетероарильного кольца находятся на одном или нескольких атомах углерода гетероарильного кольца;
С выбран из группы, состоящей из 1) арильного кольца, и 2) гетероарильного кольца, где точкой присоединения к гетероарильному кольцу является атом углерода, где гетероарильное кольцо представляет собой 6-членную ненасыщенную моноциклическую структуру с 1 атомом N, указанное арильное и гетероарильное кольцо является незамещенным, монозамещенным R4, дизамещенным группами, независимо выбранными из R4, тризамещенным группами, независимо выбранными из R4, или тетразамещенным группами, выбранными из R4, и где любой стабильный атом N гетероарильного или гетероциклического кольца является незамещенным или замещенным оксо, причем замещения R4 указанного гетероарильного кольца находятся на одном или нескольких атомах углерода гетероарильного кольца; и
D представляет собой гетероарильное кольцо, где точкой присоединения к гетероарильному кольцу является атом углерода, и гетероарильное кольцо представляет собой 6-членную ненасыщенную моноциклическую структуру с 1 или 2 атомами N в цикле, и указанное гетероарильное кольцо является незамещенным, монозамещенным R4, дизамещенным группами, независимо выбранными из R4, тризамещенным группами, независимо выбранными из R4, или тетразамещенным группами, выбранными из R4, и где любой стабильный атом N гетероарильного кольца является незамещенным или замещенным оксо, причем замещения R4 указанного гетероарильного кольца находятся на одном или нескольких атомах углерода гетероарильного кольца.
Предпочтительным вариантом данного изобретения является соединение, где
X выбран из группы, состоящей из водорода и -OH;
Y выбран из группы, состоящей из водорода и -OH;
A выбран из группы, состоящей из
В выбран из группы, состоящей из
С выбран из группы, состоящей из
D выбран из группы, состоящей из
Примером соединения по данному изобретению является соединение, выбранное из группы, состоящей из
(R)-N-{6-[1-(4-фторфенил)-2,2-дипиридин-3-илэтил]пиридин-2-ил}метансульфонамида,
(S)-N-{6-[1-(4-фторфенил])-2,2-дипиридин-3-илэтил]пиридин-2-ил}метансульфонамида,
(R)-N-{6-[1-(3-цианофенил)-2,2-дипиридин-3-илэтил]пиридин-2-ил}метансульфонамида,
(S)-N-{6-[1-(3-цианофенил)-2,2-дипиридин-3-илэтил]пиридин-2-ил}метансульфонамида,
(R)-N-{6-[1-(6-метоксипиридин-2-ил)-2,2-дипиридин-3-илэтил]пиридин-2-ил}метансульфонамида,
(S)-N-{6-[1-(6-метоксипиридин-2-ил)-2,2-дипиридин-3-илэтил]пиридин-2-ил}метансульфонамида,
(R)-3-[1-(2-аминопиримидин-4-ил)-2,2-дипиридин-3-илэтил]бензонитрила и
(S)-3-[1-(2-аминопиримидин-4-ил)-2,2-дипиридин-3-илэтил]бензонитрила.
Вышеперечисленные соединения являются активными в одном или нескольких анализах на Kvl.5, описанных ниже.
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения или предотвращения состояния у млекопитающего, лечение или предотвращение которого осуществляют или облегчают ингибированием KVl.5,который включает введение эффективного при ингибировании Kvl.5 количества соединения формулы I.
Предпочтительным вариантом является способ лечения или предотвращения сердечных аритмий, например предсердной фибрилляции, трепетания предсердий, аритмии предсердий и суправентрикулярной тахикардии, у млекопитающего, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Другим предпочтительным вариантом является способ предотвращения тромбоэмболических осложнений (событий), таких как инсульт.
Другим предпочтительным вариантом является способ предотвращения застойной сердечной недостаточности.
Другим предпочтительным вариантом является способ лечения или предотвращения иммунодепрессии или расстройства, связанного с иммунодепрессией, такого как СПИД, рак, старческая деменция, травма (включая заживление раны, травматическую операцию, травматический шок), хроническая бактериальная инфекция, некоторые нарушения центральной нервной системы и состояния, включающие резистентность к трансплантации органов или ткани, гомологические [вторичные] болезни (реакции "трансплантат против хозяина"), вызванные трансплантацией костного мозга. В пределах этого варианта предлагается также способ лечения или предотвращения иммунодепрессии путем введения соединения по данному изобретению вместе с иммунодепрессивным соединением (средством).
Другим предпочтительным вариантом является способ лечения или предотвращения глиом, включая глиомы с небольшой и повышенной степенью злокачественности, предпочтительно глиомы с повышенной степенью злокачественности.
Другой предпочтительный вариант представляет собой способ индуцирования у пациента, страдающего предсердной фибрилляцией, состояния с нормальным синусовым ритмом, в котором индуцированный ритм соответствует ритму, который обычно считается нормальным для индивидуума, имеющего сходные с пациентом габаритные и возрастные характеристики, который включает лечение пациента соединением по данному изобретению.
Другим предпочтительным вариантом является способ лечения тахикардии (т.е. учащения сердечных сокращений, например 100 ударов в минуту) у пациента, который включает лечение пациента устройством, восстанавливающим ритм сердца (например, дефибриллятор или пейсмекер (сердечный ритмоводитель), в комбинации с соединением по п.1.
Настоящее изобретение также охватывает фармацевтический препарат (состав), содержащий фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую кристаллическую форму или его гидрат. Предпочтительным вариантом является фармацевтическая композиция соединения формулы I, содержащая, кроме того, второе средство.
Соединения по данному изобретению могут иметь хиральные центры, например, один хиральный центр (обеспечивая наличие двух стереоизомеров, (R) и (S)), или два хиральных центра (обеспечивая наличие вплоть до четырех стереоизомеров, (R,R), (S,S), (R,S) и (S,R)). Данное изобретение включает все указанные изомеры и их смеси. Всякий раз, когда не указан изомерный состав, предполагается включение всех возможных изомеров.
Таутомеры соединений, определенных в формуле I, также входят в объем настоящего изобретения. Например, соединения, содержащие карбонильные -CH2C(O)-группы (кетогруппы), могут претерпевать таутомеризм, образуя гидроксильные -CH=C(OH)-группы (энольные формы). В объем настоящего изобретения включены как кето-, так и энольные формы.
Кроме того, соединения с углерод-углеродными двойными связями могут существовать в Z- и E-формах, и эти все изомерные формы соединений также входят в настоящее изобретение.
Перечень сокращений:
| AAS | атомно-абсорбционная спектроскопия |
| AIDS | синдром приобретенного иммунного дефицита |
| AF | фибрилляция (мерцание) предсердий |
| ACE | ангиотензин-конвертирующий фермент |
| APD | продолжительность потенциала действия |
| Ar | аргон |
| Boc | бутоксикарбонил |
| Boc2O | ди-трет-бутилдикарбонат |
| CHO | яичник китайского хомячка |
| dba | дибензилидинацетон |
| DEA | диэтиламин |
| DMF | диметилформамид |
| DMSO | диметилсульфоксид |
| EDTA | этилендиаминтетрауксусная кислота |
| EGTA | этиленбис(оксиэтиленнитрило)тетрауксусная кислота |
| ESI | электрораспылительная ионизация |
| Et3N | триэтиламин |
| EtOAc | этилацетат |
| Et2O | диэтиловый эфир |
| Et3OBF4 | тетрафторборат триэтилоксония |
| EtOH | этанол |
| FAAS | пламенная атомно-абсорбционная спектроскопия |
| FBS | фетальная бычья сыворотка |
| HBSS | сбалансированный солевой раствор Хэнкса |
| HEPES | N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновая кислота |
| HPLC | высокоэффективная жидкостная хроматография |
| HRMS | масс-спектр высокого разрешения |
| i-PrMgCl | изопропилмагнийхлорид |
| i-PrOH | изопропанол |
| INH | ингибирование |
| LDA | литий диизопропиламид |
| LiHMDS | литий гексаметилдисилазид |
| LRMS | масс-спектр низкого разрешения |
| LYS | лизат |
| MeOH | метанол |
| MS | масс-спектр |
| n-BuLi | н-бутиллитий |
| NMR | ядерно-магнитный резонанс (ЯМР) |
| NSAID | нестероидное противовоспалительное лекарственное средство |
| PBS | забуференный фосфатом физиологический раствор |
| SUP | супернатант |
| TAFI | ингибитор тромбин-активируемого фибринолиза |
| TFA | трифторуксусная кислота |
| THF | тетрагидрофуран |
| TsOH | п-толуолсульфокислота |
Используемый здесь термин "алкил", если не оговорено особо, как подразумевается, включает насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и с прямой цепью, включая все (возможные) изомеры, содержащие определенное число углеродных атомов. На протяжении всего описания для алкильных групп используются обычно применяемые аббревиатуры, например, метил может быть представлен "Me" или CH3, этил может быть представлен "Et" или CH2CH3, пропил может быть представлен "Pr" или CH2CH2CH3, бутил может быть представлен "Bu" или CH2CH2CH2CH3 и т.д. "C1-6алкил" (или "C1-С6алкил"), например, означает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, включая все (возможные) изомеры, содержащие определенное число углеродных атомов. C1-6алкил включает все гексилалкильные и пентилалкильные изомеры, а также н-, изо-, втор- и трет-бутил, н- и изопропил, этил и метил. "C1-4алкил" означает н-, изо-, втор- и трет-бутил, н- и изопропил, этил и метил. Термин "алкокси" представляет прямую или разветвленную алкильную группу с указанным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик.
Термин "алкенил" включает ненасыщенные углеводородные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие, по крайней мере, два углеродных атома, соединенных двойной связью. Алкен, этилен, представляют, например, как "CH2CH2" или альтернативно, как "H2C=CH2". "C2-5алкенил" (или "C2-C5алкенил"), например, означает алкенильные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, и включает все пентенильные изомеры, а также 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пропенил, 2-пропенил и этенил (или этиленил). Подобные термины, такие как "С2-3алкенил", имеют аналогичное значение.
Термин "алкинил" включает ненасыщенные углеводородные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие, по крайней мере, два углеродных атома, соединенных тройной связью. Алкин, ацетилен, представляют, например, как "CHCH" или альтернативно, как "HCCH". "C2-5алкинил" (или "C2-C5алкинил"), например, означает алкинильные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, и включает все пентинильные изомеры, а также 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пропинил, 2-пропинил и этинил (или ацетиленил). Сходные термины, такие как "C2-3алкинил", имеют аналогичное значение.
Если конкретно не оговорено иначе как только "незамещенный" или только "замещенный", то алкильные, алкенильные и алкинильные группы являются незамещенными или замещены 1-3 заместителями на каждом углеродном атоме, выбранными из галогена, C1-C20алкила, CF3, NH2, N(C1-C6алкил)2, NO2, оксо, CN, N3, -OH, -O(C1-C6алкила), С3-С10циклоалкила, C2-C6алкенила, С2-С6алкинила, (C0-C6алкил)S(О)0-2-, (C0-C6алкил)S(О)0-2(C0-C6алкил)-, (С0-С6алкил)C(O)NH-, H2N-C(NH)-, -O(C1-C6алкил)CF3, (С0-С6алкил)C(O)-, (С0-С6алкил)OC(O)-, (C0-C6алкил)O(C1-C6алкил)-, (C0-C6алкил)C(O)1-2(C0-C6алкил)-, (С0-С6алкил)OC(O)NH-, -NH(C1-C6алкил)NHC(O)NH(C1-C6алкил), -NH(C1-C6алкил)NHSO2(C1-C6алкил), -(C1-С6алкил)NHSO2(C1-C6алкил), арила, аралкила, гетероцикла, гетероциклилалкила, галогенарила, галогенаралкила, галогенгетероцикла, галоген-гетероциклилалкила, цианоарила, цианоаралкила, цианогетероцикла и цианогетероциклилалкила.
Термин "C0", используемый в выражениях, таких как "C0-6алкил" означает прямую ковалентную связь. Аналогично, в тех случаях, когда целое число, определяющее присутствие определенного числа атомов в группе, равно нулю, это означает, что атомы, расположенные рядом, связаны непосредственно связью. Например, в структуре
где s представляет целое число, равное нулю, 1 или 2, вышеуказанная структура представляет собой
,
когда s равно нулю.
Термин "C3-8циклоалкил" (или "С3-C8циклоалкил") означает циклическую структуру алкана, содержащую, суммарно, от трех до восьми атомов углерода (т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил). Термины "C3-7циклоалкил", "C3-6циклоалкил", "C5-7циклоалкил" и т.п. имеют аналогичные значения.
Термин "галоген" (или "гало") относится к фтору, хлору, брому или йоду (альтернативно обозначаемым F, Cl, Br и I).
Термин "C1-6 галогеналкил" (который альтернативно может быть называем как "C1-С6 галогеналкил" или "галогенированный C1-С6алкил") означает (C1-C6) прямую или разветвленную алкильную группу, определенную выше, с одним или несколькими заместителями-галогенами. Термин "С1-4 галогеналкил" имеет аналогичное значение. Термин "C1-6фторалкил" имеет аналогичное значение, за исключением того, что заместители-галогены ограничены фтором. Подходящие фторалкилы включают ряд (CH2)0-4CF3 (т.е. трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифтор-н-пропил и т.д.).
Используемый здесь термин "карбоцикл (углеродный цикл)" (и его вариации, такие как "карбоциклик" или "карбоциклил"), если не оговорено иначе, относится к (1) (C3-C8) моноциклической насыщенной или ненасыщенной циклической структуре или (ii) (C7-C12) бициклической насыщенной или ненасыщенной циклической структуре. Каждый цикл в (ii) является либо независимым, либо конденсирован с другим циклом, и каждый цикл является насыщенным или насыщенным. Карбоцикл может быть присоединен к остатку молекулы при любом углеродном атоме, при условии образования при этом стабильного соединения. Конденсированные бицикликлические карбоциклические структуры представляют собой подмножество карбоциклических структур; т.е. термин "конденсированный бициклический карбоцикл", как правило, относится к (С7- С10)бициклической структуре, в которой каждый цикл (кольцо) является насыщенным или ненасыщенным и в которой два соседних углеродных атомов принадлежат (одновременно) каждому из циклов в указанной циклической структуре. Конденсированный бициклический карбоцикл, в котором один цикл (кольцо) является насыщенным и другой цикл (кольцо) насыщенным, представляет собой насыщенную бициклическую структуру. Конденсированный бициклический карбоцикл, в котором одно кольцо представляет собой бензол, а другое кольцо является насыщенным, представляет собой ненасыщенную бициклическую структуру. Конденсированный бициклический карбоцикл, в котором одно кольцо представляет собой бензол и другое кольцо является ненасыщенным, представляет собой ненасыщенную циклическую структуру. Насыщенные карбоциклические структуры также называют циклоалкилами, например циклопропил, циклобутил и т.д. Если не оговорено иначе, карбоцикл является незамещенным или замещен C1-6алкилом, C1-6алкенилом, C1-6алкинилом, арилом, галогеном, NH2 или OH. Подмножество конденсированных бициклических ненасыщенных карбоциклов представляют собой бициклические карбоциклы, в которых одно кольцо представляет собой бензол и другое кольцо является насыщенным или ненасыщенным, с присоединением через любой атом углерода, с образованием стабильного соединения. Типичные примеры этого подмножества включают нижеследующее:
Термин "арил" относится к ароматическим моно- и поликарбоциклическим структурам, в которых индивидуальные карбоциклы в полициклических структурах конденсированы или связаны друг с другом посредством простой (ординарной) связи. Подходящие арильные группы включают фенил, нафтил и бифениленил.
Термин "гетероцикл" (и его вариации, такие как "гетероциклик" или "гетероциклил"), в широком смысле, относится к (i) стабильной (4-8)-членной, насыщенной или ненасыщенной моноциклической структуре, или (ii) стабильной (7-12)-членной бициклической структуре, где каждый цикл в (ii) является независимым от, или конденсирован с другим циклом или циклами и каждый цикл является насыщенным или ненасыщенным, и моноциклическая структура или бициклическая структура содержит один или несколько гетероатомов (например, от 1 до 6 гетероатомов, или от 1 до 4 гетероатомов), выбранных из N, О и S и баланс углеродных атомов (моноциклическая структура обычно содержит, по крайней мере, один атом углерода и циклические структуры обычно содержат, по крайней мере, два атома углерода); и где любой один или несколько из гетероатомов азота и серы необязательно находится в окисленной форме, и любой один или несколько из гетероатомов азота необязательно кватернизованы. Если не оговорено особо, гетероциклическая структура может быть присоединена при любом гетероатоме или атоме углерода, при условии, что присоединение приводит к созданию стабильной структуры. Если не оговорено иначе, то очевидно, что в тех случаях, когда гетероциклическая структура имеет заместители, эти заместители могут быть присоединены к любому атому в цикле, будь это гетероатом или атом углерода, при условии, что при этом будет получена стабильная химическая структура.
Если специально не оговорено иначе как только "незамещенный" или только "замещенный", то циклоалкильные, арильные и гетероциклические группы являются незамещенными или замещенными. Используемые здесь термины "замещенный C3-C10циклоалкил", "замещенный арил" и "замещенный гетероцикл", как подразумевается, включают циклическую группу, содержащую от 1 до 3 заместителей помимо точки присоединения к остатку соединения. Предпочтительно, заместители выбирают из группы, которая включает, но ими не ограничиваются, галоген, С1-C20алкил, CF3, NH2, N(C1-C6алкил)2, NO2, оксо, CN, N3, -OH, -О(С1-C6алкил), C3-C10циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, (С0-C6алкил)S(O)0-2-, арил-S(O)0-2-, (C0-C6алкил)S(О)0-2(C0-C6алкил)-, (С0-С6алкил)C(O)NH-, H2N-C(NH)-, -O(C0-C6алкил)CF3, (C0-C6алкил)С(О)-, (С0-С6алкил)OC(O)-, (C0-C6алкил)О(C1-C6алкил)-, (С0-С6алкил)C(О)1-2(C0-C6алкил)-, (С0-С6алкил)OC(O)NH-, арил, аралкил, гетероарил, гетероциклилалкил, галогенарил, галогенаралкил, галоген-гетероцикл, галогенгетероциклилалкил, цианоарил, цианоаралкил, цианогетероцикл и цианогетероциклилалкил.
Насыщенные гетероциклы образуют подмножество гетероциклов; т.е. термин "насыщенный гетероцикл" обычно относится к гетероциклу, определенному выше, в котором циклическая структура, в целом, (моно- ли, или полициклическая) является насыщенной. Термин "насыщенное гетероциклическая структура" относится к (4-8)-членной насыщенной моноциклической структуре или стабильной (7-12)-членной бициклической структуре, которая состоит из углеродных атомов и одного или нескольких гетероатомов, выбранных из N, О и S. Типичные примеры включают пиперидинил, пиперазинил, азепанил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил и тетрагидрофурил (или тетрагидрофуранил).
Гетероароматические циклы образуют другое подмножество гетероциклов; т.е. термин "гетероароматический цикл" (альтернативно "гетероарил") обычно относится к гетероциклу, определенному выше, в котором циклическая структура, в целом, (моно- ли, или полициклическая) представляет собой ароматическую циклическую структуру. Термин "гетероароматическая циклическая структура" относится к 5- или 6-членной моноциклической ароматической структуре или (7-12)-членной бициклической структуре, которая состоит из атомов углерода и одного или нескольких гетероатомов, выбранных из N, О и S. В случае замещенных гетероарилов, содержащих, по крайней мере, один атом азота (например, пиридин), такие замещения могут быть замещениями, приводящими к образованию N-оксида. Типичные примеры гетероароматических циклов включают пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, (или тиофенил), тиазолил, фуранил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил и тиадиазолил.
Типичные примеры бициклических гетероциклов включают бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолинил, изоиндолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, хроманил, изохроманил, тетрагидрохинолинил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензо-1,4-диоксинил (т.е. ), имидазо(2,1-b)(1,3)тиазол (т.е. ) и бензо-1,3-диоксолил (т.е. ). В некоторых контекстах здесь, альтернативно называют фенилом, имеющим заместитель, метилендиокси, присоединенный к двум соседним атомам углерода.
Если специально не оговорено обратное, то "ненасыщенный" цикл представляет собой частично или полностью ненасыщенное кольцо. Например, "ненасыщенный моноциклический С6 карбоцикл" относится к циклогексену, циклогексадиену и бензолу.
Если специально не оговорено обратное, то все диапазоны, цитированные здесь, носят охватывающий характер. Например, гетероцикл, описанный как содержащий от "1 до 4 гетероатомов", означает, что гетероцикл может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома.
Если какая-либо переменная встречается больше чем один раз в каком-либо заместителе или в какой-либо формуле, изображающей или описывающей соединения по данному изобретению, то ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в тех случаях, если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений.
Термин "замещенный" (например, как в выражении "арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями...") включает моно- и полизамещение поименованным заместителем в степени, в которой такое разовое и кратное замещение (включая кратное замещение в одном и том же месте) химически допустимо.
В соединениях по данному изобретению, имеющих пиридил-N-оксидные части, пиридил-N-оксидную часть структурно изображают, используя обычные представления, такие как
которые имеют эквивалентные значения.
Для определений переменных, содержащих термины, имеющие повторяющиеся элементы, например (CRiRj)r, где r представляет целое число, равное 2, Ri представляет собой определенную переменную и Rj представляет собой определенную переменную, значение Ri может различаться (из определения) в каждом случае, в котором Ri встречается, и Rj может различаться в каждом случае, в котором Rj имеет место. Например, если Ri и Rj независимо выбраны из группы, состоящей из метила, этила, пропила и бутила, то (CRiRj)2 может представлять собой
Фармацевтически приемлемые соли включают как соли металлов (неорганические соли), так и органические соли; перечень которых приводится в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, pg. 1418 (1985). Специалисту в данной области известно, что подходящую солевую форму выбирают, исходя из физической и химической стабильности, текучести (сыпучести порошкообразных веществ), гигроскопичности и растворимости. Как очевидно специалистам в данной области, фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат, дифосфат, гидробромид и нитрат, или соли органических кислот, такие как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат или пальмоат, салицилат и стеарат. Аналогично, фармацевтически приемлемые катионы включают, но ими не ограничиваются, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний (в особенности, соли аммония с вторичными аминами). Предпочтительные соли по данному изобретению, по указанным выше причинам, включают соли калия, натрия, кальция и аммония. В объем данного изобретения включены также кристаллические формы, гидраты и сольваты соединений Формулы I.
Способы получения соединений по данному изобретению иллюстрированы на схемах, представленных ниже. Протоколы других синтезов указанных соединений очевидны специалистам в данной области техники. Примеры иллюстрируют получение соединений Формулы I и эти примеры не следует рассматривать как ограничение данного изобретения, изложенного в нижеследующей формуле изобретения.
СХЕМА I
Переменные А, В, С и D на схеме име