Производные (2-аминофенил)-амида ариленкарбоновой кислоты как фармацевтические препараты

Производные (2-аминофенил)-амида ариленкарбоновой кислоты как фармацевтические препараты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным (2-аминофенил)-амида ариленкарбоновой кислоты, к способу их получения, содержащим их лекарственным препаратам и к применению этих соединений в качестве фармацевтически активных веществ.

В ЕР-А0847992 описаны моноацилированные производные о-фенилендиамина как индукторы дифференциации клеток. Этот же тип соединений является объектом ЕР А0242851. Эти соединения описаны в указанных заявках почти исключительно как производные о-фенилена, моноацилированные производными бензойной кислоты. Однако сохраняется необходимость в соединениях, обладающих улучшенными свойствами, такими как улучшенная переносимость, меньшая токсичность и меньшее количество побочных эффектов.

Моноацилированные о-фенилендиамины известны в данной области техники как предшественники, применяющиеся при получении соответствующих бензимидазолов, такие методики синтеза описаны, например, в DE A2062265; FR2167954; Rastogi, R., and Sharma, S., Indian J.Chem., Sect. B, 21 B (5) (1982) 485-487; Moll, R., et al., Z.Chem. 17 (1977) 133-134, и в Hassan, H., et al., Indian J.Chem. 39B (2000) 764-768.

Предлагаемыми в настоящем изобретении производными являются новые соединения общей формулы

в которой А обозначает тиофендиил, фенилен или пиридиндиил;

R¹ обозначает алкил, алкенил, алкинил, которые необязательно являются замещенными, или

-СН₂-(O-СН₂-СН₂-)_mО-алкил;

-(СН₂)_n-О-алкил;

-(СН₂)_n-С(O)-NH-алкил;

-(СН₂)_n-NH-С(O)-алкил;

-(СН₂)_n-С(O)алкил;

-(СН₂)_n-С(O)-O-алкил или

-(СН₂)_n-O-С(O)-алкил; или

группу -NR³R⁴, в которой R³ и R⁴ независимо обозначают

водород;

алкил, алкенил или алкинил, которые необязательно являются замещенными или

-СН₂-(O-СН₂-СН₂-)_mО-алкил;

-(СН₂)_n-(O)-алкил;

-(СН₂)_n-С(O)-NH-алкил;

-(СН₂)_n-Н-С(O)-алкил;

-(СН₂)_n-С(O)алкил;

-(СН₂)_n-С(O)-O-алкил или

-(СН₂)_n-O-С(O)-алкил;

n равно 1-6;

m равно 1-4,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами гистондезацетилазы (ГДАЦ) и поэтому проявляют антипролиферативную и индуцирующую дифференциацию активность, что приводит к ингибированию пролиферации опухолевых клеток, индукции апоптоза и подавлению заболевания.

Транскрипционная регуляция является главным событием при дифференциации, пролиферации и апоптозе клеток. Транскрипционная активация набора генов определяет назначение клетки и по этой причине транскрипция строго регулируется множеством факторов. Одним из механизмов ее регуляции, являющимся составной частью процесса, является изменение третичной структуры ДНК, что влияет на транскрипцию путем модуляции доступности транскрипционных факторов для сегментов их целевой ДНК. Целостность нуклеосом регулируется состоянием ацетилирования гистонов ядра. В гипоацетилированном состоянии нуклеосомы являются плотно упакованными и поэтому недоступными для транскрипции. С другой стороны, нуклеосомы релаксируют при ацетилировании гистонов ядра, вследствие чего становятся доступными для транскрипции. Состояние ацетилирования гистонов зависит от баланса активности гистонацетилтрансферазы (ГАТ) и гистондезацетилазы (ГДАЦ). Недавно было показано, что ингибиторы ГДАЦ приостанавливают рост и апоптоз некоторых типов раковых клеток, включая рак прямой кишки, Т-клеточную лимфому и эритролейкозные клетки. С учетом того, что апоптоз является критическим фактором прогрессирования рака, ингибиторы ГДАЦ являются перспективными средствами лечения рака, как эффективные индукторы апоптоза (Koyama, Y., et al., Blood 96 (2000) 1490-1495).

Другим недостатком многих противораковых лекарственных препаратов является отсутствие селективности. Они не могут эффективно дифференцировать опухолевые клетки и нормальные клетки и поэтому побочные эффекты, проявляющиеся для нормальных клеток, ограничивают их применение в терапии. До настоящего времени не найдены удовлетворительные лекарственные препараты и поэтому весьма необходимым является противораковый лекарственный препарат, обладающий сниженной токсичностью, лучшей переносимостью и значительным терапевтическим эффектом. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, неожиданно обнаружили низкую токсичность при одновременной высокой антипролиферативной и дифференцирующей клетки активности.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I, фармацевтически приемлемые соли и их энантиомерные формы, получение указанных выше соединений, содержащие их лекарственные средства и их изготовление, а также применение указанных выше соединений для лечения или предупреждения заболеваний, в особенности заболеваний и нарушений, указанных выше, или при приготовлении соответствующих лекарственных средств.

При использовании в настоящем изобретении термин "алкил" означает углеводородную группу, обладающую линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 14, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, 1-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, а также их изомеры. Алкильные группы необязательно содержат один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидрокси-, циано-, нитро-, аминогруппу, -NH-алкил и N(алкил)₂. Предпочтительно, если алкильная группа один или несколько раз замещена фтором или один раз замещена группой -NH-алкил или -N(алкил)₂. Примерами фторированных алкильных групп являются перфторметил, 2,2,2-трифторэтил, перфторэтил. Алкильные группы в заместителях -N(алкил)₂ являются одинаковыми или разными алкильными группами и обладают определенными выше значениями. Примерами заместителей -NH-алкил и -N(алкил)₂ являются метиламино-, этиламино-, пропиламино-, изопропиламино-, 1-бутиламино-, 2-бутиламино-, трет-бутиламино-, диметиламино-, диэтиламино-, дипропиламино-, диизопропиламино-, ди-1-бутиламино-, ди-2-бутиламино-, ди-трет-бутиламино-, этилметиламино-, этилпропиламиногруппы.

Термин "алкенил" означает ненасыщенную алкильную цепь, определенную выше, содержащую 1 или 2 изолированные двойные связи, предпочтительно 1 двойную связь. Примерами являются 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-пентенил и 1-гексенил.

Термин "алкинил" означает ненасыщенную алкильную цепь, определенную выше, содержащую тройную связь. Примерами являются 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил и 1-гексинил.

Термин "необязательно замещенный" при использовании в настоящем изобретении в сочетании с алкенилом или алкинилом означает замещение одного или нескольких атомов водорода в любой из указанных выше групп с помощью галогена, гидрокси-, циано-, нитро-, амино-, оксогруппы, -NH-алкил или -N(алкил)₂.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.

Вариантом выполнения настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которой

А обозначает тиофендиил, фенилен или пиридиндиил;

R¹ обозначает группу -NR³R⁴, в которой R³ обозначает водород и R⁴ является таким, как определено выше,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Другим вариантом выполнения настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которой

А обозначает тиофендиил, фенилен или пиридиндиил;

R¹ обозначает алкил, алкенил, алкинил, которые необязательно являются замещенными, или

-СН₂-(O-СН₂-СН₂-)_mО-алкил;

-(СН₂)_n-О-алкил;

-(СН₂)_n-С(O)-NH-алкил;

-(СН₂)_n-NH-С(O)-алкил;

-(СН₂)_n-С(O)алкил;

-(СН₂)_n-С(O)-O-алкил или

-(СН₂)_n-O-С(O)-алкил;

n равно 1-6;

m равно 1-4,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Еще одним вариантом выполнения настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которой

А обозначает тиофен-2,5-диил;

R¹ обозначает алкенил;

-(СН₂)_n-О-алкил;

-(СН₂)_n-NH-С(O)-алкил или

-(СН₂)_n-С(O)алкил;

n равно 1-6,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Такими соединениями являются, например:

(2-аминофенил)-амид 5-[(2-этоксиацетиламино)-метил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-(пент-4-еноиламинометил)-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[(2-ацетиламиноацетиламино)-метил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-({2-[2-(2-метоксиэтокси)-этокси]-ацетиламино}-метил)-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[(4-оксопентаноиламино)-метил]-тиофен-2-карбоновой кислоты.

Еще одним вариантом выполнения настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которой

А обозначает тиофен-2,5-диил;

R¹ обозначает группу -NR³R⁴, в которой

R³ обозначает водород;

R⁴ обозначает алкенил;

алкинил;

-(СН₂)_n-(O)-алкил;

-(СН₂)_n-NH-С(O)-алкил или

-(СН₂)_n-С(O)-O-алкил;

n равно 1-6,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Такими соединениями являются, например:

(2-аминофенил)-амид 5-[3-(3-этоксипропил)-уреидометил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[(3-проп-2-инилуреидо)-метил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[3-(2-ацетиламиноэтил)-уреидометил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[3-(2-метоксиэтил)-уреидометил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[(3-аллилуреидо)-метил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[3-(3-бутоксипропил)-уреидометил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 4-{3-[5-(2-аминофенилкарбамоил)-тиофен-2-илметил]-уреидо}-масляной кислоты.

Еще одним вариантом выполнения настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которой

А обозначает 1,4-фенилен;

R¹ обозначает алкенил;

-СН₂-(O-СН₂-СН₂-)_mО-СН₃;

-(СН₂)_n-O-алкил или

-(СН₂)_n-NH-С(O)-алкил;

n равно 1-6;

m равно 1-4,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Такими соединениями являются, например:

N-(2-аминофенил)-4-[(2-этоксиацетиламино)-метил]-бензамид,

N-(2-аминофенил)-4-(пент-4-еноиламинометил)-бензамид,

N-(2-аминофенил)-4-({2-[2-(2-метоксиэтокси)-этокси]-ацетиламино}-метил)-бензамид,

4-[(2-ацетиламиноацетиламино)-метил]-N-(2-аминофенил)-бензамид.

Еще одним вариантом выполнения настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которой

А обозначает 1,4-фенилен;

R¹ обозначает группу -NR³R⁴, в которой

R³ обозначает водород;

R⁴ обозначает алкенил;

алкинил;

-(СН₂)_n-(О)-алкил;

-(СН₂)_n-NH-С(O)-алкил или

-(СН₂)_n-С(O)-O-алкил;

n равно 1-6,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Такими соединениями являются, например:

4-[3-(2-ацетиламиноэтил)-уреидометил]-N-(2-аминофенил)-бензамид,

N-(2-аминофенил)-4-[3-(2-метоксиэтил)-уреидометил]-бензамид,

N-(2-аминофенил)-4-[3-(3-бутоксипропил)-уреидометил]-бензамид,

N-(2-аминофенил)-4-[3-(3-этоксипропил)-уреидометил]-бензамид,

4-[(3-аллилуреидо)-метил]-N-(2-аминофенил)-бензамид,

N-(2-аминофенил)-4-[3-(3-изопропоксипропил)-уреидометил]-бензамид,

N-(2-аминофенил)-4-[(3-проп-2-инилуреидо)-метил]-бензамид,

метиловый эфир 4-{3-[4-(2-аминофенилкарбамоил)-бензил]-уреидо}-масляной кислоты.

Еще одним вариантом выполнения настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которой

А обозначает пиридин-2,5-диил;

R¹ обозначает группу -NR³R⁴, в которой

R³ обозначает водород и

R⁴ обозначает -(СН₂)_n-(O)-алкил;

n равно 1-6,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Таким соединением является, например N-(2-аминофенил)-6-[3-(3-бутоксипропил)-уреидометил]-никотинамид.

Еще одним вариантом выполнения настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которой

А обозначает пиридин-2,5-диил;

R¹ обозначает алкенил или

-(СН₂)_n-O-алкил;

n равно 1-6,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Такими соединениями являются, например:

N-(2-аминофенил)-6-[(2-метоксиацетиламино)-метил]-никотинамид,

N-(2-аминофенил)-6-(пент-4-еноиламинометил)-никотинамид.

Еще одним вариантом выполнения настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которой

А обозначает тиофен-2,5-диил;

пиридин-2,5-диил или

1,4-фенилен;

R¹ обозначает группу -NR³R⁴, в которой R³ обозначает водород;

R⁴ обозначает алкил, который является незамещенным или один или несколько раз замещен с помощью

галогена;

-NH-алкил или

-N(алкил)₂,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Такими соединениями являются, например:

(2-аминофенил)-амид 5-[3-(2-диметиламиноэтил)-уреидометил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[3-(2-диизопропиламиноэтил)-уреидометил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[3-(3-диэтиламинопропил)-уреидометил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[3-(3-диметиламино-2,2-диметилпропил)-уреидометил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[3-(1-метилгексил)-уреидометил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-(3-втор-бутилуреидометил)-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[3-(2-метилбутил)-уреидометил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-(3-изобутилуреидометил)-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[3-(3-дибутиламинопропил)-уреидометил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

N-(2-аминофенил)-4-[(3-пентилуреидо)-метил]-бензамид,

N-(2-аминофенил)-4-[3-(3-диэтиламинопропил)-уреидометил]-бензамид,

N-(2-аминофенил)-4-[3-(3-диметиламино-2,2-диметилпропил)-уреидометил] -бензамид,

N-(2-аминофенил)-4-[3-(1-метилгексил)-уреидометил]-бензамид,

N-(2-аминофенил)-4-[3-(3-дибутиламинопропил)-уреидометил]-бензамид,

N-(2-аминофенил)-4-[3-(2-диметиламиноэтил)-уреидометил]-бензамид,

N-(2-аминофенил)-4-[3-(2-диизопропиламиноэтил)-уреидометил]-бензамид,

N-(2-аминофенил)-4-[3-(2-метилбутил)-уреидометил]-бензамид,

N-(2-аминофенил)-4-(3-изобутилуреидометил)-бензамид,

N-(2-аминофенил)-4-(3-втор-бутилуреидометил)-бензамид,

N-(2-аминофенил)-6-[(3-пентилуреидо)-метил]-никотинамид,

N-(2-аминофенил)-6-[3-(1-метилгексил)-уреидометил]-никотинамид.

Еще одним вариантом выполнения настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которой

А обозначает тиофен-2,5-диил;

пиридин-2,5-диил или

1,4-фенилен;

R¹ обозначает алкил, в котором

алкильная группа является незамещенной или один или несколько раз замещена с помощью

галогена;

-NH-алкил или

-N(алкил)₂,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Такими соединениями являются, например:

(2-аминофенил)-амид 5-[(4-метилпентаноиламино)-метил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-(пропиониламинометил)-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-(бутириламинометил)-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-(изобутириламинометил)-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[(2,2,3,3,3-пентафторпропиониламино)-метил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[(2-этилбутириламино)-метил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[(2,2,2-трифторацетиламино)-метил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[(4-диметиламинобутириламино)-метил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[(3-метилбутириламино)-метил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[(2-дипропиламинопропиониламино)-метил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[(2-диметиламиноацетиламино)-метил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[(3-метилпентаноиламино)-метил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

N-(2-аминофенил)-4-(пропиониламинометил)-бензамид,

N-(2-аминофенил)-4-(изобутириламинометил)-бензамид,

N-(2-аминофенил)-4-[(4-метилпентаноиламино)-метил]-бензамид,

N-(2-аминофенил)-4-[(2-этилбутириламино)-метил]-бензамид,

N-(2-аминофенил)-4-(бутириламинометил)-бензамид,

N-(2-аминофенил)-6-[(4-метилпентаноиламино)-метил]-никотинамид,

N-(2-аминофенил)-6-[(3-метилпентаноиламино)-метил]-никотинамид.

Еще одним вариантом выполнения настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которой

А обозначает тиофендиил, фенилен или пиридиндиил;

R¹ обозначает группу -NR³R⁴, в которой R³ и R⁴ независимо обозначают алкил, алкенил или алкинил, которые необязательно являются замещенными,

или

-СН₂-(O-СН₂-СН₂-)_mО-флкил;

-(СН₂)_n-(O)-алкил;

-(СН₂)_n-С(O)-NH-алкил;

-(СН₂)_n-NH-С(O)-алкил;

-(СН₂)_n-С(O)алкил;

-(СН₂)_n-С(O)-O-алкил или

-(СН₂)_n-O-С(O)-алкил;

n равно 1-6;

m равно 1-4,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Еще одним вариантом выполнения настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которой

А обозначает 1,4-фенилен;

R¹ обозначает группу -NR³R⁴, в которой R³ и R⁴ независимо обозначают алкил,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Таким соединением является, например N-(2-аминофенил)-4-(3-бутил-3-метилуреидометил)-бензамид.

Еще одним вариантом выполнения настоящего изобретения являются соединения формулы I-A

в которой А обозначает тиофен-2,5-диил;

пиридин-2,5-диил или

1,4-фенилен;

R⁵ обозначает -(CH₂)_k-циклопропил;

-(СН₂)_k-циклопентил;

-(СН₂)_k-циклогексил;

-(СН₂)_k-циклопент-2-енил;

-(CH₂)_k-(5-оксопирролидин-2-ил);

-(СН₂)_k-(2-оксопирролидин-1-ил);

-NH-(СН₂)_k-циклопропил;

-NH-(CH₂)_k-циклопентил;

-NH-(CH₂)_k-циклогексил;

-NH-(СН₂)_k-циклопент-2-енил;

-NH-(СН₂)_k-(5-оксопирролидин-2-ил) или

-NH-(СН₂)_k-(2-оксопирролидин-1-ил);

k равно 0-6,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Такими соединениями являются, например:

(2-аминофенил)-амид 5-[(циклопентанкарбониламино)-метил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[(2-циклопент-2-енилацетиламино)-метил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

[5-(2-аминофенилкарбамоил)-тиофен-2-илметил]-амид 5-оксопирролидин-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[(3-циклопентилпропиониламино)-метил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[(3-циклогексилпропиониламино)-метил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[(2-циклопентилацетиламино)-метил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-[(2-циклопропилацетиламино)-метил]-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(2-аминофенил)-амид 5-{3-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)-пропил]-уреидометил}-тиофен-2-карбоновой кислоты,

N-(2-аминофенил)-4-[(циклопентанкарбониламино)-метил]-бензамид,

N-(2-аминофенил)-4-[(2-циклопент-2-енилацетиламино)-метил]-бензамид,

N-(2-аминофенил)-4-[(3-циклопентилпропиониламино)-метил]-бензамид,

N-(2-аминофенил)-4-{3-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)-пропил]-уреидометил}-бензамид,

N-(2-аминофенил)-4-(3-циклопропилметилуреидометил)-бензамид,

N-(2-аминофенил)-6-[(3-циклопентилпропиониламино)-метил]-никотинамид,

N-(2-аминофенил)-6-{3-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)-пропил]-уреидометил}-никотинамид,

N-(2-аминофенил)-6-[(2-циклопент-2-енилацетиламино)-метил]-никотинамид,

N-(2-аминофенил)-6-[(2-циклопентилацетиламино)-метил]-никотинамид,

N-(2-аминофенил)-6-[(3-циклогексилпропиониламино)-метил]-никотинамид.

Другим вариантом выполнения настоящего изобретения является способ получения предлагаемых в настоящем изобретении (2-аминофенил)-амидных производных (ациламинометил)-ариленкарбоновой кислоты формулы I или их фармацевтически приемлемых солей

(а) взаимодействием соединения формулы II

в которой А имеет определенные выше значения и Y обозначает подходящую защитную группу,

с соединением общей формулы III

в которой R¹ обозначает алкил, алкенил, алкинил, которые необязательно являются замещенными, или

-СН₂-(O-СН₂-СН₂-)_mО-алкил;

-(СН₂)_n-O-алкил;

-(СН₂)_n-С(O)-NH-алкил;

-(СН₂)_n-NH-С(O)-алкил;

-(СН₂)_n-С(O)алкил;

-(СН₂)_n-С(O)-O-алкил или

-(СН₂)_n-O-С(O)-алкил,

или взаимодействием указанного соединения формулы II с соединением формулы Х

в которой R³ и R⁴ независимо обозначают

водород;

алкил, алкенил, алкинил, которые необязательно являются замещенными, или

-СН₂-(O-СН₂-СН₂-)_mО-алкил;

-(СН₂)_n-O-алкил;

-(СН₂)_n-С(O)-NH-алкил;

-(СН₂)_n-NH-С(O)-алкил;

-(СН₂)_n-С(O)алкил;

-(СН₂)_n-С(O)-O-алкил или

-(СН₂)_n-O-С(O)-алкил;

n равно 1-6;

m равно 1-4,

(б) последующим отщеплением защитной группы и

(в) при необходимости - превращением продукта в фармацевтически приемлемую соль путем добавления подходящей кислоты или основания.

Необходимые исходные вещества для указанного выше способа можно получить по стандартным методикам органической химии. Получение таких исходных веществ описано в прилагающихся неограничивающих примерах. Альтернативно, необходимые исходные вещества можно получить по методикам, аналогичным приведенным, которые известны химику-органику с общей подготовкой.

Защитные группы для аминогруппы на стадии (а) способа и методики их отщепления (стадия (б) способа) известны из химии пептидов. Примерами являются бензилоксикарбонильная (отщепление путем гидрирования или с помощью бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте), трет-бутоксикарбонильная (отщепление сильными кислотами, такими как трифторуксусная кислота, неразбавленная или в дихлорметане, или хлористоводородная кислота (HCl) в диоксане), 9-флуоренметоксикарбонильная (отщепление вторичными аминами, такими как пипередин).

Получение соединений общей формулы I ниже будет описано подробно и в соответствии с природой группы А, а также для случаев, когда R¹ обозначает или не обозначает группу NR³R⁴, определенную выше.

Реакция соединений формулы II с соединениями формулы III, в которой R¹ не обозначает группу -NR³R⁴, обычно включает трехстадийную однореакторную процедуру. На первой стадии активируется карбоксилат формулы III. Эту реакцию проводят в инертном растворителе или разбавителе, например в дихлорметане, диоксане или тетрагидрофуране (ТГФ), и в присутствии активирующего реагента. Подходящим реакционноспособным производным кислоты является, например, ацилгалогенид, например ацилхлорид, получающийся по реакции кислоты и хлорангидрида неорганической кислоты, например тионилхлорида или дихлорангидрида щавелевой кислоты; смешанный ангидрид, например ангидрид, получающийся по реакции кислоты и хлорформиата, такого как изобутилхлорформиат; активный сложный эфир, например сложный эфир, получающийся по реакции кислоты и фенола, такого как пентафторфенол; активный сложный эфир, получающийся по реакции кислоты и N-гидроксибензотриазола; ацилазид, например азид, получающийся по реакции кислоты и азида, такого как дифенилфосфорилазид; ацилцианид, например цианид, получающийся по реакции кислоты и цианида, такого как диэтилфосфорилцианид; или продукт реакции кислоты и карбодиимида, такого как N-3-диметиламинопропил-N-этилкарбодиимид или дициклогексилкарбодиимид, или продукт реакции кислоты с N,N'-карбодиимидазолом; или продукт реакции кислоты и урониевых солей, таких как O-(1Н-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N',-тетраметилуронийтетрафторборат; или продукт реакции кислоты и реагентов на основе фосфора, например бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)-фосфорилхлорид.

На второй стадии соединение формулы II прибавляют к раствору. Эти методики хорошо известны специалистам в данной области техники. В принципе, также применимы все методики синтеза амидов, применяющиеся в химии пептидов, описанные, например, в Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Vol.XV/1 and XV/2.

Если Y обозначает трет-бутоксикарбонил, то его можно окончательно расщепить на третьей стадии путем прибавления трифторуксусной кислоты к реакционной смеси с получением соединения формулы I. Альтернативно, амид выделяют после второй стадии и отщепление защитной группы Y проводят на отдельной стадии при условиях проведения реакций, описанных выше.

Получение соединения формулы II, в которой А обозначает фенил и Y обозначает трет-бутоксикарбонил (трет-бутиловый эфир [2-(4-аминометилбензоиламино)-фенил]-карбаминовой кислоты) описано в литературе, например в ЕР 0847992.

Предпочтительная методика получения соединений формулы II, в которой А обозначает 2,5-тиофен, включает удаление аллильных групп из соединений IV

Отщепление аллильных групп можно выполнить, например, с помощью катализируемой палладием реакции в присутствии сульфиновых кислот, карбоновых кислот, морфолина, димедона или N,N'-диметилбарбитуровой кислоты в качестве поглотителей аллила.

Соединения формулы IV можно получить по реакции соединения V

с соединением формулы VI

в которой Y обозначает подходящую защитную группу, определенную выше.

Эта реакция обычно включает двухстадийную однореакторную процедуру. На первой стадии активируется карбоксилат соединения V. Эту реакцию проводят в инертном растворителе или разбавителе, например в дихлорметане, диоксане или ТГФ, и в присутствии активирующего реагента. Подходящим реакционноспособным производным кислоты является, например ацилгалогенид, например ацилхлорид, получающийся по реакции кислоты и хлорангидрида неорганической кислоты, например тионилхлорида или дихлорангидрида щавелевой кислоты; смешанный ангидрид, например ангидрид, получающийся по реакции кислоты и хлорформиата, такого как изобутилхлорформиат; активный сложный эфир, например сложный эфир, получающийся по реакции кислоты и фенола, такого как пентафторфенол; активный сложный эфир, получающийся по реакции кислоты и N-гидроксибензотриазола; ацилазид, например азид, получающийся по реакции кислоты и азида, такого как дифенилфосфорилазид; ацилцианид, например цианид, получающийся по реакции кислоты и цианида, такого как диэтилфосфорилцианид или продукт реакции кислоты и карбодиимида, такого как N-3-диметиламинопропил-N-этилкарбодиимид или дициклогексилкарбодиимид, или продукт реакции кислоты с N,N'-карбодиимидазолом; или продукт реакции кислоты и урониевых солей, таких как O-(1Н-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат, или продукт реакции кислоты и реагентов на основе фосфора, например бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)-фосфорилхлорид.

На второй стадии соединение формулы VI прибавляют к раствору с получением соединения IV. Эти методики хорошо известны специалистам в данной области техники. В принципе, также применимы все методики синтеза амидов, применяющиеся в химии пептидов, описанные, например, в Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Vol.XV/1 and XV/2.

Соединения формулы V получают гидролизом из соединений формулы VII

в которой R² обозначает алкил или необязательно замещенный бензил.

При использовании в данном случае алкил обладает указанным выше значением. Примерами R² являются метил, этил, трет-бутил, бензил и п-метоксибензил. Условия, при которых проводят гидролиз, зависят от природы группы R². Если R² обозначает метильную или этильную группу, то реакцию проводят в присутствии основания, например гидроксида лития, гидроксида натрия или гидроксида калия, в инертном растворителе или разбавителе, например в метаноле, этаноле, диоксане, ТГФ, воде. Если R² обозначает трет-бутильную группу, то реакцию проводят в присутствии кислоты, например раствора хлористоводородной кислоты в инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир или диоксан, или трифторуксусной кислоты в дихлорметане. Если R² обозначает бензильную группу, то реакцию проводят путем гидрогенолиза в присутствии в качестве катализатора благородного металла, такого как палладий или платина, на подходящем носителе, таком как углерод.

Сложные эфиры 5-диаллиламинометилтиофен-2-карбоновой кислоты описаны в литературе, например в работе Millot, N., et al., Synthesis 7 (2000) 941-948.

Одна предпочтительная методика получения соединений формулы II, в которой А обозначает 2,5-пиридин, включает восстановление цианогруппы соединения VIII

Восстановление нитрила можно выполнить, например, водородом в присутствии катализатора, например палладия на угле или никеля Ренея, в подходящем растворителе, например ТГФ, метаноле, этаноле или диметилформамиде (ДМФ), необязательно в присутствии, например, HCl, триэтиламина, аммиака или гидроксиламина.

Одна предпочтительная методика получения соединений формулы VIII включает реакцию соединения IX

с соединением формулы VI

в которой Y обозначает подходящую защитную группу, определенную выше.

Реакцию можно проводить при условиях, таких как описанные для получения соединения IV. 6-Цианоникотиновая кислота описана в литературе, например в работе Vorbrueggen, H., and Krolikiewicz, К., Synthesis 4 (1983) 316-319.

Уреидометилпроизводные общей формулы I, в которой R¹ обозначает группу -NR³R⁴, определенную выше в настоящем изобретении, можно получить по любой методике, для которой известно, что она применима для получения химически родственных соединений. Такие методики проиллюстрированы с помощью приведенных ниже типичных примеров. Необходимые исходные вещества можно получить по стандартным методикам органической химии. Получение таких исходных веществ описано в прилагающихся неограничивающих примерах. Альтернативно, необходимые исходные вещества можно получить по методикам, аналогичным приведенным, которые известны химику-органику с общей подготовкой.

Одна предпочтительная методика получения указанных уреидометильных производных соединений формулы I включает реакцию соединений формулы II, в которой Y предпочтительно обозначает трет-бутоксикарбонил, с амином формулы Х

в которой R³ и R⁴ обладают значениями, определенными выше.

Эта реакция обычно включает трехстадийную однореакторную процедуру. На первой стадии соединение Х вводят в реакцию с карбодиимидазолом в подходящем растворителе, например ТГФ. На второй стадии соединение II прибавляют к реакционноспособному промежуточному продукту с получением соответствующего уреидопроизводного. Наконец, Y отщепляют путем прибавления трифторуксусной кислоты к реакционной смеси и получают уреидометильные производные формулы I.

Альтернативно, уреид выделяют после второй стадии и отщепление защитной группы Y проводят на отдельной стадии при условиях проведения реакций, описанных выше.

Если Y обозначает трет-бутоксикарбонил, то его можно окончательно расщепить на третьей стадии путем прибавления трифторуксусной кислоты к реакционной смеси с получением указанных производных формулы I.

Соединения общей формулы I могут содержать один или несколько хиральных центров и поэтому могут присутствовать в рацемической или оптически активной форме. По известным методикам рацематы можно разделить на энантиомеры. Например, диастереоизомерные соли, которые можно разделить кристаллизацией, получают из рацемических смесей по реакции с оптически активной кислотой, такой как, например, D- или L-виннокаменная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, молочная кислота или камфорсульфоновая кислота. Альтернативно, разделение энантиомеров можно выполнить с помощью хроматографии на хиральных фазах для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), которые имеются в продаже.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут существовать в форме своих фармацевтически приемлемых солей. Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает обычные соли, получаемые прибавлением кислоты, или соли, получаемые прибавлением основания, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формулы I и получаются из подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Соли, получаемые добавлением кислоты, включают, например, такие, которые получены из неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и такие, которые получены из органических кислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и т.п. Соли, получаемые добавлением кислоты, включают такие, которые получены из гидроксидов аммония, калия, натрия и четвертичного аммония, такого как, например, тетраметиламмонийгидроксид. Химическое превращение фармацевтического соединения в соль является способом, хорошо известным химикам-фармацевтам, для обеспечения улучшенной физической и химической стабильности, гигроскопичности, сыпучести и растворимости соединений. Оно описано, например, в работе Ansel, H., et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., 1995, pp.196 and 1456-1457.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, капсул из твердого и мягкого желатина, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение также можно проводить ректально, например, в виде суппозиториев или парентерально, например, в виде растворов для инъекций.

Указанные выше фармацевтические препараты можно получить объединением соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями. В качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и капсул из твердого желатина можно использовать лактозу, кукурузный крахмал и его производные, тальк, стеариновую кислоту и ее соли и т.п. Для капсул из мягкого желатина подходящими носителями являются, например, растительные масла, воски, жиры, полужидкие и жидкие полиолы и т.п. Однако в зависимости от природы активного вещества в случае капсул из мягкого желатина носители обычно не требуются. Подходящими носителями для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие и жидкие полиолы и т.п.

Фармацевтические препараты могут, кроме того, содержать консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически полезные вещества.

Лекарственные средства, содержащие в качестве активных ингредиентов одно или несколько соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, совместно с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами также являются объектом настоящего изобретения.

Другим объектом настоящего изобретения является применение таких лекарственных средств для лечения рака, характеризующегося ингибированием пролиферации опухолевой клетки вследствие индукции ацетилирования гистона в указанной опухолевой клетке.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ ингибирования пролиферации опухолевой клетки, характеризующийся индукцией ацетилирования гистона в указанной опухолевой клетке путем введения в указанную опухолевую клетку эффективного количества одного или несколько соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

Активность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, как ингибиторов ГДАЦ, демонстрируется с помощью анализа ацетилирования клеток. Ацетилирование гистонов прослеживается в клетках РС3. Сильное ацетилирование означает ингибировани