Гетероциклические соединения и способы применения

Гетероциклические соединения и способы применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям, к содержащим их фармацевтическим композициям и к способам лечения состояний, связанных с ретиноидным Х-рецептором (RXR) и с семействами пероксисомных активированных пролиферацией рецепторов (PPAR), включающими три подтипа PPARα, PPARδ и PPARγ.

В одном из аспектов настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы

где L означает радикал

в котором R₁ означает водород, необязательно замещенный алкил, арил, гетероарил, аралкил или циклоалкил;

R₂ означает водород, гидроксил, необязательно замещенный алкил, арил, аралкил, алкоксигруппу, арилоксигруппу, аралоксигруппу, алкилтиогруппу, арилтиогруппу или аралкилтиогруппу;

R₃ означает водород или арил или R₂ и R₃ объединенные представляют алкилен, который вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образует 5- - 7-членное кольцо;

n означает ноль или целое число от 1 до 2;

Y означает водород или Y и R₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют связь при условии, что

n означает 1;

R₄ означает водород или

R₄ и Y вместе с углеродными атомами, с которыми они связаны, образуют связь при условии, что n означает 1, и R₂ и R₃ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют связь; или

L означает радикал

в котором R₁ означает водород, необязательно замещенный алкил, арил, гетероарил, аралкил или циклоалкил;

R'' означает водород, необязательно замещенный алкил, алкоксигруппу или галоген;

m означает целое число от 1 до 2;

Y означает водород;

R₄ и Y вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют связь при условии, что m означает 1;

R и R' означают независимо водород, галоген, необязательно замещенный алкил, алкоксигруппу, аралкил или гетероаралкил или

R и R', соединенные вместе, образуют метилендиоксигруппу при условии, что R и R' присоединены к смежным атомам углерода, или

R и R' объединенные вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное 5- - 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо при условии, что R и R' присоединены к смежным атомам углерода, или

R-C и R'-C могут быть независимо заменены азотом;

Х означает -Z-(CH₂)_p-Q-W, где Z означает связь, О, S, S(O), S(O)₂, -С(O)-или -C(O)NR₅-, где

R₅ означает водород, алкил или аралкил;

р означает целое число от 1 до 8;

Q означает связь при условии, что Z не является связью, когда р означает 1, или

Q означает -O(СН₂)_r- или -S(CH₂)_r-, где r означает ноль или целое число от 1 до 8, или

Q означает -O(CH₂)_1-8O-, -S(CH₂)_1-8O-, -S(CH₂)_1-8S-, -C(O)- или -C(O)NR₆-, где R₆ означает водород, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил, или

Q означает -NR₆-, -NR₅C(O)-, -NR₅C(O)NH- или -NR₅C(O)O- при условии, что р не является 1;

W означает циклоалкил, арил, гетероциклил, аралкил или гетероаралкил или

W и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 8-12-членную бициклическую кольцевую систему, которая может быть необязательно замещена или может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы,

или их фармацевтически приемлемые соли, или их оптические изомеры, или смесь их оптических изомеров.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение обеспечивает способы лечения состояний млекопитающих, опосредствованных активностью рецепторов PPAR. Такие состояния включают дислипидемию, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, атеросклероз, гипертриглицеридемию, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, сосудистые заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, гипертензию, ожирение, воспаление, артрит, рак, болезнь Альцгеймера, кожные заболевания, респираторные заболевания, заболевания глаз, IBD (заболевание, связанное с раздражением кишечника), язвенный колит и болезнь Крона. Соединения по изобретению особенно полезны млекопитающим в качестве гипогликемических средств для лечения и предупреждения состояний, в которые вовлечены нарушенная толерантность к глюкозе, гипергликемия и резистентность к инсулину, как, например, диабет типа-1 и типа-2 и синдром X. Предпочтительны соединения по изобретению, которые являются двойными агонистами рецепторов PPARα и PPARγ.

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям, к содержащим их фармацевтическим композициям, к способам получения соединений и к способам лечения состояний, опосредствованных семействами рецепторов RXR и PPAR, включая активацию рецепторов PPAR при использовании таких соединений. Соединения по изобретению могут также применяться в комбинации с лигандами для других нуклеарных рецепторов, которые, как известно, образуют гетеродимерные комплексы с рецепторами RXR.

Далее настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим гетероциклические соединения по изобретению, для лечения состояний, указанных выше.

Ниже приводятся определения различных терминов, применяемых для описания соединений непосредственно данного изобретения. Эти определения применяют к терминам, используемым в спецификации или в пунктах формулы изобретения, если они не ограничиваются иным образом в конкретных примерах или по отдельности, или как часть более крупной группы, например, там, где место присоединения определенной группы ограничивают конкретным, входящим в эту группу атомом, место присоединения обозначают стрелкой при конкретном атоме.

Термин "необязательно замещенный алкил" относится к незамещенным или замещенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 1 до 20 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 7 углеродных атомов. Примеры незамещенных алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил и им подобные. Замещенные алкильные группы включают, но не ограничиваются этим, алкильные группы, замещенные одной или несколькими из следующих групп: галоид, гидроксил, циклоалкил, алканоил, алкоксигруппа, алкилоксиалкоксигруппа, алканоилоксигруппа, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алканоиламиногруппа, тиольная группа, алкилтиогруппа, алкилтионогруппа, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, сульфамидогруппа, нитрогруппа, циангруппа, карбоксильная группа, алкоксикарбонил, арил, алкенил, алкинил, аралкоксигруппа, гуанидиногруппа, гетероциклил, включая индолил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пирролидил, пиридил, пиримидил, пиперидил, морфолинил и им подобные группы.

Термин "низший алкил" относится к алкильным группам, описанным выше, которые содержат от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода.

Термин "галоген" или "галоид" относится к фтору, хлору, брому и иоду.

Термин "алкенил" относится к любой из приведенных выше алкильных групп, содержащих, как минимум, два углеродных атома и, кроме того, содержащих двойную углерод-углеродную связь в месте присоединения. Предпочтительны группы, содержащие от двух до четырех углеродных атомов.

Термин "алкинил" относится к любой из упомянутых выше алкильных групп, содержащих, как минимум, два атома углерода и, кроме того, содержащих тройную углерод-углеродную связь в месте присоединения. Предпочтительны группы, содержащие от двух до четырех атомов углерода.

Термин "алкилен" относится к мостику с прямой цепью с 1-6 углеродными атомами, связанными простыми связями (например, -(СН₂)_х-, где х означает число от 1 до 6), который может быть замещен 1-3 низшими алкилами или алкоксигруппами.

Термин "циклоалкил" относится к необязательно замещенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеводородным группам из 3-12 углеродных атомов, каждая из которых может необязательно быть замещена одним или несколькими заместителями, как, например, алкил, галоид, оксогруппа, гидроксил, алкоксигруппа, алканоил, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппа, тиольная группа, алкилтиогруппа, нитрогруппа, циангруппа, карбоксил, карбоксиалкил, алкоксикарбонил, алкил- и арилсульфонил, сульфамидогруппа, гетероциклил и им подобные заместители.

Примеры моноциклических углеводородных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил и им подобные группы.

Примеры бициклических углеводородных групп включают борнил, индил, гексагидроиндил, тетрагидронафтил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил и им подобные группы.

Примеры трициклических углеводородных групп включают адамантил и ему подобные.

Термин "алкокси" относится к алкил-O-.

Термин "ацил" относится к алканоилу, ароилу, гетероароилу, арилалканоилу или гетероарилалканоилу.

Термин "алканоил" относится к алкил-С-(О)-.

Термин "алканоилокси" относится к алкил-С(O)-O-.

Термины "алкиламино" и "диалкиламино" относятся к алкил-NH- и к (алкил)₂N- соответственно.

Термин "алканоиламино" относится к алкил-С(O)-NH-.

Термин "алкилтио" относится к алкил-S-.

Термин "алкиламинотиокарбонил" относится к алкил-NHC(S)-.

Термин "триалкилсилил" относится к (алкил)₃Si-.

Термин "триалкилсилилокси" относится к (алкил)₃SiO-.

Термин "алкилтионо" относится к -S(O)-.

Термин "алкилсульфонил" относится к алкил-S(O)₂-.

Термин "алкоксикарбонил" относится к алкил-О-С(О)-.

Термин "алкоксикарбонилокси" относится к алкил-O-С(O)O-.

Термин "карбамоил" относится к алкил-NHC(О)-, (алкил)₂NC(O)-, арил-NHC(O)-, алкил(арил)-NC(O)-, гетероарил-NHC(О)-, алкил(гетероарил)-NC(O)-, аралкил-NHC(О)- и алкил(аралкил)-NC(O)-.

Термин "арил" относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородным группам, содержащим от 6 до 12 углеродных атомов в кольце, как, например, фенильные, нафтильные, тетрагидронафтильные, бифенильные и дифенильные группы, каждая из которых может необязательно быть замещена 1-4 заместителями, как, например, алкил, галоид, гидроксил, алкоксигруппа, алканоил, алканоилоксигруппа, необязательно замещенная аминогруппа, тиольная группа, алкилтиогруппа, нитрогруппа, циангруппа, карбоксил, карбоксиалкил, алкоксикарбонил, алкилтионогруппа, алкил- и арилсульфонил, сульфамидогруппа, гетероциклоил и им подобные заместители.

Термин "моноциклический арил" относится к необязательно замещенному фенилу, как описано для арила.

Термин "аралкил" относится к арильной группе, связанной непосредственно через алкильную группу, как, например, бензил.

Термин "аралкилтио" относится к аралкил-S-.

Термин "аралкокси" относится к арильной группе, связанной непосредственно через алкоксигруппу.

Термин "арилсульфонил" относится к арил-S(O)₂-.

Термин "арилтио" относится к арил-S-.

Термин "ароил" относится к арил-С(О)-.

Термин "ароиламино" относится к арил-С(O)-NH-.

Термин "арилоксикарбонил" относится к арил-О-С(О)-.

Термин "гетероциклил" или "гетероцикло" относится к необязательно замещенной, полностью насыщенной или ненасыщенной, ароматической или неароматической циклической группе, например, которая является 4-7-членной моноциклической, 7-12-членной бициклической или 10-15-членной трициклической кольцевой системой, которая содержит, как минимум, один гетероатом в, как минимум, одном содержащем углеродные атомы кольце. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащее гетероатом, может иметь 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, где гетероатомы азота и серы могут также быть необязательно окисленными. Гетероциклическая группа может быть присоединена по гетероатому или углеродному атому.

Примеры моноциклических гетероциклических групп включают пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, сульфоксид тиаморфолинила, сульфон тиаморфолинила, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, и им подобные группы.

Примеры бициклических гетероциклических групп включают индолил, дигидроиндолил, бензотиазолил, бензоксазинил, бензоксазолил, бензотиенил, бензотиазинил, хинуклидинил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (как, например, фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,2-b]пиридинил или фуро[2,3-b]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (как, например, 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил), фталазинил и им подобные группы.

Примеры трициклических гетероциклических групп включают карбазолил, дибензоазепинил, дитиеноазепинил, бензиндолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, феноксазинил, фенотиазинил, ксантенил, карболинил и им подобные группы.

Термин "гетероциклил" включает замещенные гетероциклические группы. Замещенные гетероциклические группы относятся к гетероциклическим группам, замещенным 1, 2 или 3 из следующих групп:

(а) алкил;

(б) гидроксил (или защищенный гидроксил);

(в) галоген;

(г) оксо (т.е. =O);

(д) необязательно замещенная амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппа;

(е) алкоксигруппа;

(е) циклоалкил;

(ж) карбоксил;

(з) гетероциклооксигруппа;

(и) алкоксикарбонил, как, например, незамещенный (низш.)алкоксикарбонил;

(к) меркаптогруппа;

(л) нитрогруппа;

(м) циангруппа;

(н) сульфамидогруппа, сульфамидоалкил, сульфамидоарил или сульфамидодиалкил;

(о) арил;

(п) алкилкарбонилоксигруппа;

(р) арилкарбонилоксигруппа;

(с) арилтиогруппа;

(т) арилоксигруппа;

(у) алкилтиогруппа;

(ф) формил;

(х) карбамоил;

(ц) аралкил или

(ч) арил, замещенный алкилом, циклоалкилом, алкоксигруппой, гидроксилом, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппой или галогеном.

Термин "гетероциклоокси" означает гетероциклическую группу, присоединенную через кислородный мостик.

Термин "гетероарил" относится к ароматическому гетероциклу, например к моноциклическому или бициклическому арилу, как, например, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фурил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензофурил и им подобные группы, необязательно замещенные, например, низшим алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галоидом.

Термин "гетероарилсульфонил" относится к гетероарил-S(O)₂-.

Термин "гетероароил" относится к гетероарил-С(О)-.

Термин "гетероаралкил" относится к гетероарильной группе, соединенной через алкильную группу.

Изобретением охватываются пролекарственные производные, например любые фармацевтически приемлемые пролекарственные сложноэфирные производные карбоновых кислот по изобретению, которые способны превращаться при сольволизе или в физиологических условиях в свободные карбоновые кислоты.

Примерами таких сложных эфиров карбоновых кислот являются предпочтительно сложные (низш.)алкиловые эфиры, сложные циклоалкиловые эфиры, сложные (низш.)алкениловые эфиры, сложные бензиловые эфиры, сложные моно- или дизамещенные (низш.)алкиловые эфиры, например сложные ω-(амино-, моно- или ди-(низш.)алкиламино-, карбокси-, (низш.)алкоксикарбонил)-(низш.)алкиловые эфиры, сложные α-((низш.)алканоилокси-, (низш.)алкоксикарбонил или ди(низш.)алкиламинокарбонил)-(низш.)алкиловые эфиры, как, например, сложный пивалоилоксиметиловый эфир, и ему подобные, обычно применяемые в данной области.

Соединения по изобретению в зависимости от природы заместителей могут обладать одним или несколькими асимметрическими центрами. Полученные в результате диастереоизомеры, оптические изомеры, т.е. энантиомеры, и геометрические изомеры охватываются непосредственно настоящим изобретением.

Предпочтительны соединения формулы I, где

Х означает -Z-(CH₂)_p-Q-W, где Z означает связь, О, S, -С(O)- или -C(O)NR₅-, где

R₅ означает водород, алкил или аралкил;

р означает целое число от 1 до 8;

Q означает связь при условии, что Z не является связью, когда р означает 1, или

Q означает -O(СН₂)_r- или -S(CH₂)_r-, где r означает ноль или целое число от 1 до 8, или

Q означает -O(CH₂)_1-8O-, -S(CH₂)_1-8O-, -S(CH₂)_1-8S-, -C(O)- или -C(O)NR₆-, где R₆ означает водород, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил, или

Q означает -NR₆-, -NR₅C(O)-, -NR₅C(O)NH- или -NR₅C(O)O- при условии, что р не является 1;

W означает циклоалкил, арил, гетероциклил, аралкил или гетероаралкил или

W и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 8-12-членную бициклическую кольцевую систему, которая может быть необязательно замещена или может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы,

или их фармацевтически приемлемые соли, или их оптические изомеры или смесь их оптических изомеров.

Далее предпочтительны соединения формулы

где L означает радикал

в котором R₁ означает водород или необязательно замещенный алкил;

R₂ и R₃ означают водород или

R₂ и R₃ объединенные представляют алкилен, который вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образует 6-членное кольцо;

n означает ноль или целое число от 1 до 2;

Y означает водород;

R₄ означает водород или

L означает радикал

в котором R₁ означает водород или необязательно замещенный алкил;

R'' означает водород, необязательно замещенный алкил, алкоксигруппу или галоген;

m означает целое число от 1 до 2;

Y означает водород;

R₄ означает водород;

R и R' означают независимо водород, галоген, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₆)алкоксигруппу или

R и R', объединенные вместе, образуют метилендиоксигруппу при условии, что R и R' присоединены к смежным атомам углерода;

Z означает связь, О, S или -C(O)NR₅-, где R₅ означает водород, алкил или аралкил;

р означает целое число от 1 до 5;

Q означает связь при условии, что Z не является связью, когда р означает 1,

или

Q означает -O(СН₂)_r- или -S(CH₂)_r-, где r означает ноль, или

Q означает -С(O)- или -C(O)NR₆-, где R₆ означает водород, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил, или

Q означает -NR₆-, -NR₅C(O)-, -NR₅C(O)NH- или -NR₅C(O)O- при условии, что р не является 1;

W означает циклоалкил, арил или гетероциклил или

W и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 9-10-членную бициклическую кольцевую систему, которая может быть необязательно замещена или может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы,

или их фармацевтически приемлемые соли, или их оптические изомеры, или смесь их оптических изомеров.

Более предпочтительны соединения формулы IA, где

L означает радикал

в котором R₁ означает водород или необязательно замещенный алкил;

R₂ и R₃ означают водород;

n означает 0 или целое число от 1 до 2 или

L означает радикал

в котором R₁ означает водород или необязательно замещенный алкил;

R'' означает водород;

m означает целое число от 1 до 2;

R означает водород, галоген, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₆)-алкоксигруппу;

R' означает водород;

Z означает связь, О или S;

р означает целое число от 1 до 5;

Q означает связь при условии, что Z не является связью, когда р означает 1,

или Q означает О, S или -C(O)NR₆-, где R₆ означает водород, необязательно замещенный алкил или циклоалкил, или

Q означает -NR₆-, -NR₅C(O)NH- или -NR₅C(O)O-, где R₅ означает водород, алкил или аралкил при условии, что р не является 1;

W означает циклоалкил, арил или гетероциклил или

W и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 9-10-членную бициклическую кольцевую систему, которая может быть необязательно замещена или может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы,

или их фармацевтически приемлемые соли, или их оптические изомеры, или смесь их оптических изомеров.

Наиболее предпочтительны соединения формулы

где L означает радикал

в котором R₁ означает водород или необязательно замещенный алкил;

n означает ноль или 1 или

L означает радикал

в котором R₁ означает водород или необязательно замещенный алкил;

m является 1;

R означает водород, галоген, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₆)-алкоксигруппу;

Z означает связь, О или S;

р означает целое число от 1 до 5;

Q означает связь при условии, что Z не является связью, когда р равно 1, или

Q означает О, S или -C(O)NR₆-, где R₆ означает водород, необязательно замещенный алкил или циклоалкил, или

Q означает -NR₆-, -NR₅C(O)NH- или -NR₅C(O)O-, где R₅ означает водород, алкил или аралкил при условии, что р не является 1;

W означает циклоалкил, арил или гетероциклил или

W и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 9-10-членную бициклическую кольцевую систему, которая может быть необязательно замещена или может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы;

или их фармацевтически приемлемые соли, или их оптические изомеры, или смесь их оптических изомеров.

Далее предпочтительны соединения формулы IB, где

L означает радикал

в котором R₁ означает водород и n означает 0 или 1;

R означает водород, галоген, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₆)-алкоксигруппу;

Z означает связь, О или S;

р означает целое число от 1 до 4;

Q означает связь при условии, что Z не является связью, когда р означает 1,

или

Q означает О или S;

W означает арил или гетероциклил,

или их фармацевтически приемлемые соли, или их оптические изомеры, или смесь их оптических изомеров.

Затем предпочтительны также соединения формулы IB, где

L означает радикал

в котором R₁ означает водород;

R означает водород, галоген, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₆)-алкоксил;

Z означает связь, О или S;

р означает целое число от 1 до 4;

Q означает связь при условии, что Z не является связью, когда р означает 1,

или Q означает О или S;

W означает арил или гетероциклил,

или их фармацевтически приемлемые соли, или их оптические изомеры, или смесь их оптических изомеров.

Далее предпочтительны также соединения формулы IB, где асимметрический центр в радикале L имеет (R)-конфигурацию, или их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, предпочтительны также соединения формулы IB, обозначаемые как группа А, где

R₁ означает водород или необязательно замещенный алкил;

R означает водород, галоген, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₆)-алкоксигруппу;

Z означает О или S;

р означает 2;

Q означает -NR₆-, где R₆ означает низший алкил;

Q означает О или S;

W означает арил или гетероциклил,

или их фармацевтически приемлемые соли, или их оптические изомеры, или смесь их оптических изомеров.

Предпочтительны соединения в группе А, где

R означает водород, хлор, н-пропил или метоксигруппу, или их фармацевтически приемлемые соли, или их оптические изомеры, или смесь их оптических изомеров.

Далее предпочтительны также соединения формулы IB, обозначаемые как группа В, где

R₁ означает водород или необязательно замещенный алкил;

R означает водород, галоген, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₆)-алкоксигруппу;

Z означает связь;

р означает 2;

Q означает -C(O)NR₆-, где R₆ означает необязательно замещенный алкил;

W означает арил или гетероциклил или

W и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 9-10-членную бициклическую кольцевую систему, которая может быть необязательно замещена или может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы,

или их фармацевтически приемлемая соль, или их оптический изомер, или смесь их оптических изомеров.

Предпочтительны соединения группы В, где

R означает водород, хлор, н-пропил или метоксигруппу, или их фармацевтически приемлемые соли, или их оптические изомеры, или смесь их оптических изомеров.

Далее предпочтительны также соединения формулы IB, обозначаемые как группа С, где

R₁ означает водород или необязательно замещенный алкил;

R означает водород, галоген, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₆)-алкоксигруппу;

Z означает связь, О или S;

р означает целое число от 2 до 3;

Q означает О или S;

W означает арил или гетероциклил,

или их фармацевтически приемлемые соли, или их оптические изомеры, или смесь их оптических изомеров.

Предпочтительны соединения группы С, где

R означает водород, хлор, н-пропил или метоксигруппу,

или их фармацевтически приемлемые соли, или их оптические изомеры, или смесь их оптических изомеров.

Другой предпочтительной группой соединений в группе С являются соединения, где W выбирают из группы, состоящей из

, , , , ,

, , ,

, , ,

, и ,

или их фармацевтически приемлемые соли, или их оптические изомеры, или смесь их оптических изомеров.

Далее предпочтительны также соединения формулы IB, обозначаемые как группа D, где

R₁ означает водород или необязательно замещенный алкил;

R означает водород, галоген, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₆)-алкоксигруппу;

Z означает О или S;

р означает целое число от 1 до 2;

Q означает связь;

W означает арил или гетероциклил,

или их фармацевтически приемлемые соли, или их оптические изомеры, или смесь их оптических изомеров.

Предпочтительны соединения в группе D, где R означает водород, хлор, н-пропил или метоксигруппу, или их фармацевтически приемлемые соли, или их оптические изомеры, или смесь их оптических изомеров.

Другой предпочтительной группой соединений в группе D являются соединения, где W выбирают из группы, состоящей из

, , , ,

, , , ,

, , , ,

, , , ,

, , , , ,

, , , , ,

, , и ;

или их фармацевтически приемлемые соли, или их оптические изомеры, или смесь их оптических изомеров.

Еще одной предпочтительной группой соединений в группе D являются также соединения, где

R₁ означает водород или необязательно замещенный алкил;

R означает водород, галоген, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₆)-алкоксигруппу;

Z означает О или S;

р означает 2;

Q означает связь;

W выбирают из группы, состоящей из

, , , , , ,

, , , , , ,

, , , , ,

, , , , и ,

или их фармацевтически приемлемые соли, или их оптические изомеры, или смесь их оптических изомеров.

Специфическими примерами осуществления изобретения являются следующие:

(R)-1-{4-[4-(4-фенокси-2-пропилфенокси)бутокси]бензолсульфонил}азетидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[3-(4-фенокси-2-пропилфенокси)пропокси]бензолсульфонил}азетидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)бензолсульфонил]азетидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензолсульфонил}азетидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[5-метил-2-(4-(трифторметилфенил)оксазол-4-илметокси] бензолсульфонил}азетидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[2-(3,5-бис(трифторметилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензолсульфонил}азетидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензолсульфонил}азетидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[4-(4-фенокси-2-пропилфенокси)бутокси]бензолсульфонил}пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[3-(4-фенокси-2-пропилфенокси)пропокси]бензолсульфонил}пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-(4-{3-[2-пропил-4-(4-(трифторметил)фенокси)фенокси]пропокси}бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[2-(4-фенокси-2-пропилфенокси)этокси]бензолсульфонил}пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-(4-{2-[2-пропил-4-(4-(трифторметил)фенокси)фенокси]этокси}бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{3-метокси-4-[3-(4-фенокси-2-пропилфенокси)пропокси]бензолсульфонил}пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{3-хлор-4-[3-(4-фенокси-2-пропилфенокси)пропокси]бензолсульфонил}пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[3-(4-фенокси-2-пропилфенокси)пропокси]-3-пропилбензолсульфонил}пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[3-(4-фенокси-2-пропилфенокси)пропилсульфанил]бензолсульфонил}пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[2-(4-фенокси-2-пропилфенокси)этилсульфанил]бензолсульфонил}пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[3-(4-фенокси-2-пропилфенокси)пропил]бензолсульфонил}пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензолсульфонил}пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[5-метил-2-(4-(трифторметилфенил)оксазол-4-илметокси]бензолсульфонил}пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[2-(3,5-бис(трифторметилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензолсульфонил}пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-[4-(2-бифенил-4-ил-5-метилоксазол-4-илметокси)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-[3-метокси-4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-[3-хлор-4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)-3-пропилбензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметилсульфанил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-илметилсульфанил]бензолсульфонил}пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)оксазол-4-илметилсульфанил]бензолсульфонил}пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-(4-[2-(3,5-бис(трифторметилфенил)-5-метилоксазол-4-илметилсульфанил]бензолсульфонил}пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензолсульфонил}пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензолсульфонил}пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{3-хлор-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензолсульфонил}пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-(4-{2-[5-метил-2-(4-(трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этилсульфанил]бензолсульфонил}пирролидин-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[4-(4-фенокси-2-пропилфенокси)бутокси]бензолсульфонил}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[3-(4-фенокси-2-пропилфенокси)пропокси]бензолсульфонил}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[2-(4-фенокси-2-пропилфенокси)этокси]бензолсульфонил}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{3-метокси-4-[3-(4-фенокси-2-пропилфенокси)пропокси]бензолсульфонил}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{3-хлор-4-[3-(4-фенокси-2-пропилфенокси)пропокси]бензолсульфонил}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота;

(R)-1-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)бензолсульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензолсульфонил}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[5-метил-2-(4-(трифторметилфенил)оксазол-4-илметокси]бензолсульфонил}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота;

(R)-1-{4-[2-(3,5-бис(трифторметилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]бензолсульфонил}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота;

(R)-1-[3-метокси-4-(5-метил-2-фенилоксаз