Производные пиперидина в качестве модуляторов активности рецептора ccr5, способы и промежуточные соединения для их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Производные пиперидина в качестве модуляторов активности рецептора ccr5, способы и промежуточные соединения для их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим производным, обладающим фармацевтической активностью, к способам получения таких производных, к фармацевтическим композициям, содержащим такие производные, и к применению таких производных в качестве активных терапевтических агентов.

Фармацевтически активные производные пиперидина раскрыты в PCT/SE01/01053, ЕР-А1-1013276, WO 00/08013, WO 99/38514 и WO 99/04794.

Хемокины представляют собой хемотаксические цитокины, которые высвобождаются широким рядом клеток для привлечения макрофагов, Т-клеток, эозинофилов, базофилов и нейтрофилов к местам воспаления, а также играют роль в созревании клеток иммунной системы. Хемокины играют важную роль в иммунном и воспалительном ответах при различных заболеваниях и расстройствах, включая астму и аллергические заболевания, а также аутоиммунные патологии, такие как ревматоидный артрит и атеросклероз. Эти малые секретируемые молекулы представляют собой растущее надсемейство белков 8-14 кДа, характеризующихся консервативным мотивом из четырех цистеинов. Надсемейство хемокинов можно разделить на две основные группы, имеющие характерные структурные мотивы: семейства Cys-X-Cys (C-X-C, или α) и Cys-Cys (C-C, или β). Эти семейства различаются на основании единственной аминокислотной вставки в NH-проксимальной паре цистеиновых остатков и подобия последовательности.

Хемокины C-X-C включают несколько эффективных хемоаттрактантов и активаторов нейтрофилов, таких как интерлейкин-8 (ИЛ-8), и активирующий нейтрофилы пептид 2 (NAP-2, neutrophil-activating peptide 2).

Хемокины С-С включают сильные хемоаттрактанты моноцитов и лимфоцитов, но не нейтрофилов, такие как моноцитарные хемотактические белки человека 1-3 (МСР-1, МСР-2 и МСР-3), RANTES (регулируемый активацией фактор, экспрессируемый и секретируемый нормальными Т-клетками; Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), эотаксин и макрофагальные воспалительные белки 1α и 1β (MIP-1α и MIP-1β).

Исследования показали, что действия хемокинов опосредованы подсемействами рецепторов, связанных с G-белком, среди которых находятся рецепторы, обозначаемые CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 и CXCR4. Эти рецепторы представляют собой хорошие мишени для разработки лекарств, поскольку агенты, которые модулируют эти рецепторы, могут быть полезны при лечении расстройств и заболеваний, таких как упомянутые выше.

Рецептор CCR5 экспрессируется на Т-лимфоцитах, моноцитах, макрофагах, дендритных клетках, на микроглии и других типах клеток. Их обнаруживают и отвечают на несколько хемокинов, главным образом на "регулируемые активацией факторы, экспрессируемые и секретируемые нормальными Т-клетками" (RANTES), макрофагальные воспалительные белки (MIP) MIP-1α и MIP-1β и моноцитарный белок-хемоаттрактант 2 (МСР-2).

Эти события приводят в результате к рекрутменту клеток иммунной системы к местам заболевания. При многих заболеваниях именно клетки, экспрессирующие CCR5, вносят вклад, прямо или косвенно, в повреждение ткани. Следовательно, ингибирование рекрутмента этих клеток полезно при широком ряде заболеваний.

CCR5 также является корецептором для HIV-1 и других вирусов, давая возможность этим вирусам проникать в клетки. Блокирование этого рецептора антагонистом CCR5 или индукция интернализации этого рецептора агонистом CCR5 защищает клетки от вирусной инфекции.

Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I)

где L представляет собой СН или N; М представляет собой СН или N при условии, что L и М не представляют собой оба СН;

R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил [возможно замещенный фенилом {который сам возможно замещен галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, OCF₃, (С_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂, С_1-4алкилтио, S(O)(C_1-4алкил) или S(O)₂(С_1-4алкил)} или гетероарилом {который сам возможно замещен галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, (C_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(С_1-4алкил)}], фенил {возможно замещенный галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, OCF₃, (С_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(С_1-4алкил)}, гетероарил {возможно замещенный галогено, C_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, (С_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂, C_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(C_1-4алкил)}, S(O)₂R⁶, S(O)₂NR¹⁰R¹¹, C(O)R⁷, группировками С(O)₂(С_1-6алкил) (например, трет-бутоксикарбонил), С(O)₂(фенил(С_1-2алкил)) (например, бензилоксикарбонил) или C(O)NHR⁷; и когда М представляет собой СН, R¹ может также представлять собой NHS(O)₂R⁶, NHS(O)₂NHR⁷, NHC(O)R⁷ или NHC(O)NHR⁷;

R² представляет собой фенил или гетероарил, каждый из которых возможно замещен галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, S(O)_n(С_1-4алкил), нитро, циано или CF₃;

R³ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R⁴ представляет собой водород, метил, этил, аллил или циклопропил;

R⁵ представляет собой фенил, гетероарил, фенилNH, гетероарилNH, фенил(С_1-2алкил), гетероарил(С_1-2алкил), фенил(С_1-2алкил)NH или гетероарил(С_1-2алкил)NH, при этом фенильные и гетероарильные кольца в R⁵ возможно замещены галогено, циано, нитро, гидрокси, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, S(O)_k(С_1-4алкил), S(O)₂NR⁸R⁹, NHS(O)₂(С_1-4алкил), NH₂, NH(C_1-4алкил), N(C_1-4алкил)₂, NHC(O)NH₂, C(O)NH₂, С(O)NH(С_1-4алкил), NHC(O)(С_1-4алкил), CO₂Н, CO₂(С_1-4алкил), С(O)(С_1-4алкил), CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃ или OCF₃;

k, m и n независимо равны 0, 1 или 2;

R⁶ представляет собой С_1-6алкил [возможно замещенный галогено (например, фторо), С_1-4алкокси, фенилом {который сам возможно замещен галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, OCF₃, (С_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(С_1-4алкил)} или гетероарилом {который сам возможно замещен галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, (С_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(С_1-4алкил)}], С_3-7циклоалкил, пиранил, фенил {возможно замещенный галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, OCF₃, (С_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(С_1-4алкил)} или гетероарил {возможно замещенный галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, (С_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(C_1-4алкил)};

R⁷ представляет собой водород, С_1-4алкил [возможно замещенный галогено (например, фторо), С_1-4алкокси, фенилом {который сам возможно замещен галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, OCF₃, (C_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(С_1-4алкил)} или гетероарилом {который сам возможно замещен галогено, С_1-4алкилом, C_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, (С_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂, С_1-4алкилтио, S(O)(C_1-4алкил) или S(O)₂(С_1-4алкил)}], С_3-7циклоалкил, пиранил, фенил {возможно замещенный галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, OCF₃, (C_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(С_1-4алкил)} или гетероарил {возможно замещенный галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, (С_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(С_1-4алкил)};

R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород или С_1-4алкил либо вместе с атомом азота или кислорода могут соединяться с образованием 5- или 6-членного кольца, которое возможно замещено С_1-4алкилом, С(O)Н или С(O)(С_1-4алкил);

R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой водород или С_1-4алкил либо могут соединяться с образованием 5- или 6-членного кольца, которое возможно замещено С_1-4алкилом или фенилом (причем данное фенильное кольцо возможно замещено галогено, циано, нитро, гидрокси, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, группировкой S(O)_mС_1-4алкил, S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(С_1-4алкил), S(O)₂N(С_1-4алкил)₂, NHS(O)₂(С_1-4алкил), NH₂, NH(C_1-4алкил), N(С_1-4алкил)₂, NHC(O)NH₂, C(O)NH₂, С(O)NH(С_1-4алкил), NHC(O)(С_1-4алкил), CO₂Н, CO₂(С_1-4алкил), С(O)(С_1-4алкил), CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃ или OCF₃),

или его фармацевтически приемлемая соль либо их сольват,

при условии, что когда R¹ является водородом или незамещенным алкилом, R⁴ является водородом, метилом или этилом, L представляет собой СН и М представляет собой N, тогда фенильная или гетероарильная часть в R⁵ замещена одним из следующего: S(O)_kC_1-4алкил, NHC(O)NH₂, С(O)(С_1-4алкил), CHF₂, CH₂F, СН₂CF₃ или OCF₃ и возможно дополнительно замещена одним или более чем одним из следующего: галогено, циано, нитро, гидрокси, С_1-4алкил, С_1-4алкокси, S(O)_kС_1-4алкил, S(O)₂NR⁸R⁹, NHS(O)₂(C_1-4алкил), NH₂, NH(C_1-4алкил), N(С_1-4алкил)₂, NHC(O)NH₂, C(O)NH₂, С(O)NH(С_1-4алкил), NHC(O)(C_1-4алкил), CO₂Н, CO₂(С_1-4алкил), С(O)(С_1-4алкил), CF₃, CHF₂, CH₂F, СН₂CF₃ или OCF₃.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных изомерных формах (таких как энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры или таутомеры). Настоящее изобретение охватывает все такие изомеры и их смеси в любых соотношениях.

Подходящие соли включают в себя соли, полученные присоединением кислоты, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или п-толуолсульфонат.

Соединения по данному изобретению могут существовать в виде сольватов (например, гидратов), и настоящее изобретение охватывает все такие сольваты.

Алкильные группы и группировки представляют собой прямые или разветвленные цепи и являются, например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом или трет-бутилом. Иногда здесь далее метил обозначен сокращением Me.

Фторалкил включает в себя, например, от одного до шести, к примеру от одного до трех, атомов фтора и включает, например, группу CF₃. Фторалкил представляет собой, например, CF₃ или CH₂CF₃.

Циклоалкил представляет собой, например, циклопропил, циклопентил или циклогексил.

Фенил(С_1-2алкил)алкил представляет собой, например, бензил, 1-(фенил)эт-1-ил или 1-(фенил)эт-2-ил.

Гетероарил(С_1-2алкил)алкил представляет собой, например, пиридинилметил, пиримидинилметил или 1-(пиридинил)эт-2-ил.

Фенил(С_1-2алкил)NH представляет собой, например, бензиламино. Гетероарил(С_1-2алкил)NH представляет собой, например, пиридинилCH₂NH, пиримидинилСН₂NH или пиридинилСН(СН₃)NH.

Гетероарил представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, возможно конденсированное с одним или более чем одним другим кольцом, включающее в себя по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, содержащей азот, кислород и серу; или его N-оксид либо его S-оксид или S-диоксид. Гетероарилом является, например, фурил, тиенил (также известный как тиофенил), пирролил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, [1,2,4]триазолил, пиридинил, пиримидинил, индолил, бензо[b]фурил (также известный как бензфурил), бензо[b]тиенил (также известный как бензотиенил или бензотиофенил), индазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазолил, бензтиазолил, 1,2,3-бензотиадиазолил, имидазопиридинил (например, имидазо[1,2-а]пиридинил), тиено[3,2-b]пиридин-6-ил, 1,2,3-бензоксадиазолил (также известный как бензо[1,2,3]тиадиазолил), 2,1,3-бензотиадиазолил, бензофуразан (также известный как 2,1,3-бензоксадиазолил), хиноксалинил, пиразолопиридин (например, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридинил), хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил (например, [1,6]нафтиридинил или [1,8]нафтиридинил), бензотиазинил или дибензтиофенил (также известный как дибензтиенил); или его N-оксид либо его S-оксид или S-диоксид. Гетероарил также может быть пиразинилом. Гетероарил представляет собой, например, пиридинил, пиримидинил, индолил или бензимидазолил.

В одном особом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), где L представляет собой СН или N; М представляет собой СН или N, при условии, что L и М не представляют собой оба СН; R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил [возможно замещенный фенилом {который сам возможно замещен галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(С_1-4алкил)} или гетероарилом {который сам возможно замещен галогено, С_1-4алкилом, C_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(C_1-4алкил)}], фенил {возможно замещенный галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(С_1-4алкил)}, гетероарил {возможно замещенный галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(С_1-4алкил)}, S(O)₂R⁶, S(O)₂NHR⁷, C(O)R⁷, С(O)₂(С_1-6алкил) или C(O)NHR⁷; и когда М представляет собой СН, R¹ может также представлять собой NHS(O)₂R⁶, NHS(O)₂NHR⁷, NHC(O)R⁷ или NHC(O)NHR⁷; R² представляет собой фенил или гетероарил, каждый из которых возможно замещен по орто- или мета-положению галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, S(O)_n(С_1-4алкил), нитро, циано или CF₃; R³ представляет собой водород или С_1-4алкил; R⁴ представляет собой водород, метил, этил, аллил или циклопропил; R⁵ представляет собой фенил, гетероарил, фенилNH, гетероарилNH, фенил(С_1-2)алкил, гетероарил(С_1-2)алкил, фенил(С_1-2алкил)NH или гетероарил(С_1-2алкил)NH, при этом фенильные и гетероарильные кольца в R⁵ возможно замещены галогено, циано, нитро, гидрокси, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, группировкой S(O)_kC_1-4алкил, S(O)₂NR⁸R⁹, NHS(O)₂(С_1-4алкил), NH₂, NH(С_1-4алкил), N(С_1-4алкил)₂, NHC(O)NH₂, C(O)NH₂, С(O)NH(С_1-4алкил), NHC(O)(С_1-4алкил), CO₂Н, CO₂(С_1-4алкил), C(O)(C_1-4алкил), CF₃, CHF₂, CH₂F, СН₂CF₃ или OCF₃; R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород или С_1-4алкил либо вместе с атомом азота или кислорода могут соединяться с образованием 5- или 6-членного кольца, которое возможно замещено С_1-4алкилом, С(O)Н или С(O)(С_1-4алкил); k и n независимо равны 0, 1 или 2; R⁶ представляет собой C_1-6алкил [возможно замещенный фенилом {который сам возможно замещен галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(С_1-4алкил)} или гетероарилом {который сам возможно замещен галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(C_1-4алкил)}], С_3-7циклоалкил, фенил {возможно замещенный галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(C_1-4алкил)} или гетероарил {возможно замещенный галогено, С_1-4алкилом, C_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(С_1-4алкил)}; R⁷ представляет собой водород, С_1-6-алкил [возможно замещенный фенилом {который сам возможно замещен галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(С_1-4алкил)} или гетероарилом {который сам возможно замещен галогено, С_1-4алкилом, C_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(C_1-4алкил)}], С₃-₇циклоалкил, фенил {возможно замещенный галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(C_1-4алкил)} или гетероарил {возможно замещенный галогено, С_1-4алкилом, C_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(С_1-4алкил)} или его фармацевтически приемлемая соль либо их сольват при условии, что когда R¹ является водородом или незамещенным алкилом, R⁴ является водородом, метилом или этилом, L представляет собой СН и М представляет собой N, тогда фенильная или гетероарильная часть в R⁵ замещена одним из следующего: S(O)_kС_1-4алкил, NHC(O)NH₂, С(O)(С_1-4алкил), CHF₂, CH₂F, СН₂CF₃ или OCF₃, а также возможно дополнительно замещена одним или более чем одним из следующего: галогено, циано, нитро, гидрокси, С_1-4алкил, С_1-4алкокси, S(O)_k(С_1-4алкил), S(O)₂NR⁸R⁹, NHS(O)₂(С_1-4алкил), NH₂, NH(С_1-4алкил), N(C_1-4алкил)₂, NHC(O)NH₂, C(O)NH₂, С(O)NH(С_1-4алкил), NHC(O)(С_1-4алкил), CO₂Н, CO₂(С_1-4алкил), С(O)(С_1-4алкил), CF₃, CHF₂, CH₂F, СН₂CF₃ или OCF₃.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение по данному изобретению, в котором L и М оба представляют собой N и R¹ представляет собой водород, С_1-4алкил или фенил (причем данный фенил замещен 0, 1 или 2 заместителями, выбранными из перечня, содержащего фторо, хлоро, С_1-4алкил, С_1-4алкокси, циано, CF₃, OCF₃, (С_1-4алкил)С(O)NH и S(O)₂NH₂); кроме того, фенильная или гетероарильная группировка в R⁵ имеет заместитель S(O)₂(С_1-4алкил) и, возможно, один или более чем один дополнительный заместитель.

В дополнительном аспекте данного изобретения гетероарил представляет собой пирролил, тиенил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или хинолинил.

В другом аспекте М представляет собой N и L представляет собой СН или N.

В еще одном другом аспекте L и М оба представляют собой N.

В дополнительном аспекте L представляет собой СН и М представляет собой N.

В еще одном дополнительном аспекте L представляет собой N и М представляет собой СН.

В другом аспекте изобретения R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил [возможно замещенный фенилом {который сам возможно замещен галогено}], S(O)₂R⁶, S(O)₂NHR⁷, C(O)R⁷, С(O)₂(С_1-6алкил) или C(O)NHR^{7 ,} и когда М представляет собой СН, R¹ также может представлять собой NHS(O)₂R⁶, NHS(O)₂NHR⁷, NHC(O)R⁷ или NHC(O)NHR⁷; R⁶ представляет собой C_1-6алкил [возможно замещенный фенилом {который сам возможно замещен галогено}], С_3-7циклоалкил, фенил {возможно замещенный галогено} и R⁷ представляет собой водород, C_1-6алкил [возможно замещенный фенилом {который сам возможно замещен галогено}], С_3-7циклоалкил, фенил {возможно замещенный галогено}.

В другом аспекте изобретения R¹ представляет собой C_1-6алкил [замещенный фенилом {который сам возможно замещен галогено}], S(O)₂R⁶, S(O)₂NHR⁷, C(O)R⁷, С(O)₂(С_1-6алкил) или C(O)NHR⁷, и когда М представляет собой СН, R¹ может также представлять собой NHS(O)₂R⁶, NHS(O)₂NHR⁷, NHC(O)R⁷ или NHC(O)NHR⁷; R⁶ представляет собой C_1-6алкил [возможно замещенный фенилом {который сам возможно замещен галогено}], С_3-7циклоалкил, фенил {возможно замещенный галогено} и R⁷ представляет собой водород, С_1-6алкил [возможно замещенный фенилом {который сам возможно замещен галогено}], С_3-7циклоалкил, фенил возможно замещенный галогено}.

В дополнительном аспекте изобретения R¹ представляет собой S(O)₂R⁶, C(O)R⁷, С(O)₂(С_1-6алкил) или C(O)NHR⁷ и когда М представляет собой СН, R¹ также может представлять собой NHS(O)₂R⁶ или NHC(O)R⁷ ; R⁶ и R⁷ такие, как они определены выше.

В другом аспекте изобретения R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил [возможно замещенный фенилом {который сам возможно замещен галогено}], S(O)₂R⁶, C(O)R⁷, С(O)₂(С_1-6алкил) или C(O)NHR⁷ и когда М представляет собой СН, R¹ также может представлять собой NHS(O)₂R⁶ или NHC(O)R⁷; R⁶ представляет собой C_1-6алкил [возможно, замещенный фенилом {который сам возможно замещен галогено}], С_3-7циклоалкил, фенил {возможно замещенный галогено} и R⁷ представляет собой водород, C_1-6алкил [возможно замещенный фенилом {который сам возможно замещен галогено}], С_3-7циклоалкил, фенил {возможно замещенный галогено}.

В дополнительном аспекте R¹ представляет собой фенил (возможно замещенный галогено (например, фторо), С_1-4алкилом (например, метилом), C_1-4алкокси (например, метокси), CF₃ или OCF₃), S(O)₂(С_1-4алкил) (например, S(O)₂СН₃, S(O)₂СН₂СН₃ или S(O)₂СН(СН₃)₂), S(O)₂(С_1-4фторалкил) (например, S(O)₂CF₃ или S(O)₂СН₂CF₃), S(O)₂фенил (возможно замещенный (например монозамещенный) галогено (например, хлоро), циано, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, CF₃, OCF₃, S(O)₂(С_1-4алкил) (например, S(O)₂СН₃ или S(O)₂СН₂СН₂СН₃) или S(O)₂(С_1-4фторалкил) (например, S(O)₂СН₂CF₃)), бензил (возможно замещенный галогено (например, хлоро или фторо), С_1-4алкилом, С_1-4алкокси (например, метокси), CF₃ или OCF₃), бензоил (возможно замещенный галогено (например, хлоро или фторо), С_1-4алкилом (например, метилом), С_1-4алкокси, CF₃ или OCF₃), С(O)NHфенил (возможно замещенный галогено (например, фторо), C_1-4алкилом, С_1-4алкокси, CF₃ или OCF₃), S(O)₂тиофенил, СН₂пиридинил, СН₂хинолинил или СН₂тиазолил.

В еще одном другом аспекте R¹ представляет собой фенил (возможно замещенный (например, монозамещенный) галогено (например, фторо), C_1-4алкилом (например, метилом) или С_1-4алкокси (например, метокси)), S(O)₂(C_1-4алкил) (например, S(O)₂СН₃, S(O)₂СН₂СН₃ или S(O)₂СН(СН₃)₂), S(O)₂(C_1-4фторалкил) (например, S(O)₂CF₃ или S(O)₂СН₂CF₃), S(O)₂фенил (возможно замещенный (например, монозамещенный) галогено (например, хлоро), циано, CF₃, OCF₃, S(O)₂(С_1-4алкил) (например, S(O)₂СН₃ или S(O)₂СН₂СН₂СН₃) или S(O)₂(С_1-4фторалкил) (например, S(O)₂СН₂CF₃)), бензил (возможно замещенный галогено (например, хлоро или фторо) или С_1-4алкокси (например, метокси)), бензоил (возможно замещенный галогено (например, хлоро или фторо) или С_1-4алкилом (например, метилом)), С(O)NHфенил (возможно замещенный галогено (например, фторо)), S(O)₂тиофенил, СН₂пиридинил, СН₂хинолинил или СН₂тиазолил.

В дополнительном аспекте R¹ представляет собой фенил (возможно замещенный (например, монозамещенный) галогено (например, фторо) или C_1-4алкилом (например, метилом)), S(O)₂(С_1-4алкил) (например, S(O)₂СН₃, S(O)₂СН₂СН₃ или S(O)₂СН(СН₃)₂), S(O)₂(С_1-4фторалкил) (например, S(O)₂CF₃ или S(O)₂СН₂CF₃), S(O)₂фенил (возможно замещенный (например, монозамещенный) CF₃, OCF₃ или S(O)₂(С_1-4алкил) (например, S(O)₂СН₃)), бензил (возможно замещенный галогено (например, хлоро или фторо) или С_1-4алкокси (например, метокси)), бензоил (возможно замещенный галогено (например, хлоро или фторо)), С(O)NHфенил (возможно замещенный галогено (например, фторо)), СН₂пиридинил, СН₂хинолинил или СН₂тиазолил.

В еще одном дополнительном аспекте R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил [возможно замещенный фенилом {который сам возможно замещен галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, OCF₃, (С_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂ или S(O)₂(С_1-4алкил)} или гетероарилом {который сам возможно замещен галогено, С_1-4алкилом или (С_1-4алкил)С(O)NH}], фенил {возможно замещенный галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, OCF₃, (C_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂ или S(O)₂(С_1-4алкил)}, гетероарил {возможно замещенный галогено, С_1-4алкилом или (С_1-4алкил)С(O)NH}, S(O)₂R⁶, S(O)₂NR¹⁰R¹¹, C(O)R⁷ или C(O)NHR⁷, и когда М представляет собой СН, R¹ также может представлять собой NHC(O)R⁷; R⁶ представляет собой С_1-6алкил [возможно замещенный галогено (например, фторо), фенилом {который сам возможно замещен галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, OCF₃, (С_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂ или S(O)₂(С_1-4алкил)} или гетероарилом {который сам возможно замещен галогено, С_1-4алкилом или (С_1-4алкил)С(O)NH}], фенил {возможно замещенный галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, OCF₃, (С_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂ или S(O)₂(С_1-4алкил)} или гетероарил {возможно замещенный галогено, С_1-4алкилом или (С_1-4алкил)С(O)NH}; R⁷ представляет собой водород, C_1-6алкил [возможно замещенный галогено (например, фторо), С_1-4алкокси, фенилом {который сам возможно замещен галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, OCF₃, (С_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂ или S(O)₂(С_1-4алкил)} или гетероарилом {который сам возможно замещен галогено, С_1-4алкилом или (С_1-4алкил)С(O)NH}], С_3-7циклоалкил, пиранил, фенил {возможно замещенный галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, OCF₃, (С_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂ или S(O)₂(С_1-4алкил)} или гетероарил {возможно замещенный галогено, С_1-4алкилом или (C_1-4алкил)С(O)NH} и R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой водород или C_1-4алкил.

В дополнительном аспекте R¹ представляет собой фенил (возможно замещенный (например, монозамещенный) галогено (например, фторо) или C_1-4алкилом (например, метилом)), S(O)₂(С_1-4алкил) (например, S(O)₂СН₃ или S(O)₂СН₂СН₃), S(O)₂(С_1-4фторалкил) (например, S(O)₂CF₃), S(O)₂фенил (возможно замещенный (например, монозамещенный) CF₃ или OCF₃), бензил, бензоил (возможно замещенный галогено (например, хлоро или фторо)) или С(O)NHфенил (возможно замещенный галогено (например, фторо)).

В еще одном аспекте изобретения R² представляет собой фенил или гетероарил, каждый из которых возможно замещен по орто- или мета-положению галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, S(O)_n(С_1-4алкил), нитро, циано или CF₃, при этом n равен 0, 1 или 2, например 0 или 2. (орто- и мета-Положения указаны как орто- и мета- относительно положения присоединения этого кольца к структуре формулы (I).)

В еще одном аспекте R² представляет собой возможно замещенный фенил (например, возможно замещенный галогено (таким как хлоро или фторо), циано, метилом, этилом, метокси, этокси или CF₃). В одном аспекте замещение имеет место по орто- или мета-положению фенильного кольца.

В другом аспекте R² представляет собой возможно замещенный фенил (например, возможно замещенный галогено или CF₃). Например, R² представляет собой 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-фторфенил или 4-CF₃-фенил. В дополнительном аспекте R² представляет собой фенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 3,4-дифторфенил или 3,5-дифторфенил. В другом аспекте R² представляет собой фенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил или 3,5-дифторфенил. В еще одном дополнительном аспекте изобретения R² представляет собой фенил или 3-фторфенил.

В другом аспекте изобретения R³ представляет собой водород или метил. В дополнительном аспекте изобретения, когда R³ представляет собой С_1-4алкил (например, метил), атом углерода, к которому присоединен R³, имеет абсолютную R-конфигурацию. В еще одном аспекте изобретения R³ представляет собой водород.

В дополнительном аспекте изобретения R⁴ является этилом.

В еще одном дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение по изобретению, где R⁵ представляет собой фенил(С_1-2алкил), фенил(С_1-2алкил)NH, фенил, гетероарил или гетероарил(С_1-2алкил), где фенильные и гетероарильные кольца возможно замещены галогено, циано, нитро, гидрокси, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, S(O)_kC_1-4алкил, S(O)₂NR⁸R⁹, NHS(O)₂(С_1-4алкил), NH₂, NH(C_1-4алкил), N(С_1-4алкил)₂ NHC(O)NH₂, C(O)NH₂, С(O)NH(С_1-4алкил), NHC(O)(С_1-4алкил), CO₂Н, CO₂(С_1-4алкил), С(O)(С_1-4алкил), CF₃, CHF₂, CH₂F, СН₂CF₃ или OCF₃; R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород или С_1-4алкил либо вместе с атомом азота или кислорода могут соединяться с образованием 5- или 6-членного кольца, которое возможно замещено С_1-4алкилом, С(O)Н или С(O)(С_1-4алкил) и k равен 0, 1 или 2 (например 2).

В другом аспекте изобретения предложено соединение по изобретению, где R⁵ представляет собой фенил(С_1-2алкил) или фенил(С_1-2алкил)NH, при этом фенильные кольца в R⁵ возможно замещены галогено, циано, нитро, гидрокси, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, S(O)_kС_1-4алкил, S(O)₂NR⁸R⁹, NHS(O)₂(С_1-4алкил), NH₂, NH(С_1-4алкил), N(С_1-4алкил)₂, NHC(O)NH₂, C(O)NH₂, С(O)NH(С_1-4алкил), NHC(O)(С_1-4алкил), CO₂Н, CO₂(С_1-4алкил), С(O)(С_1-4алкил), CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃ или OCF₃; R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород или С_1-4алкил либо вместе с атомом азота или кислорода могут соединяться с образованием 5- или 6-членного кольца, которое возможно замещено C_1-4алкилом, С(O)Н или С(O)(С_1-4алкил) и k равен 0, 1 или 2.

В еще одном дополнительном аспекте изобретения R⁵ представляет собой фенил, гетероарил, фенил(С_1-2алкил) или гетероарил(С_1-2алкил), при этом фенильные и гетероарильные кольца возможно замещены галогено, циано, нитро, гидрокси, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, S(O)_kС_1-4алкил, S(O)₂NR⁸R⁹, NHS(O)₂(С_1-4алкил), NH₂, NH(С_1-4алкил), N(С_1-4алкил)₂, NHC(O)NH₂, C(O)NH₂, С(O)NH(С_1-4алкил), NHC(O)(С_1-4алкил), CO₂Н, СО₂(С_1-4алкил), С(O)(С_1-4алкил), CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃ или OCF₃; k равен 0, 1 или 2 и R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород или С_1-4алкил либо вместе с атомом азота или кислорода могут соединяться с образованием 5- или 6-членного кольца, которое возможно замещено С_1-4алкилом, С(O)Н или С(O)(С_1-4алкил).

В другом аспекте R⁵ представляет собой фенил или бензил, где ароматические кольца возможно замещены галогено, циано, нитро, гидрокси, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, S(O)_kС_1-4алкил, S(O)₂NR⁸R⁹, NHS(O)₂(С_1-4алкил), NH₂, NH(C_1-4алкил), N(С_1-4алкил)₂, NHC(O)NH₂, C(O)NH₂, С(O)NH(С_1-4алкил), NHC(O)(С_1-4алкил), CO₂Н, CO₂(С_1-4алкил), С(O)(С_1-4алкил), CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃ или OCF₃; k равен 0, 1 или 2 и R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород или С_1-4алкил либо вместе с атомом азота или кислорода могут соединяться с образованием 5- или 6-членного кольца, которое возможно замещено С_1-4алкилом, С(O)Н или С(O)(С_1-4алкил).

В дополнительном аспекте R⁵ представляет собой фенил или бензил, при этом ароматические кольца возможно замещены галогено, циано, нитро, гидрокси, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, S(O)₂С_1-4алкил, S(O)₂NR⁸R⁹, NHS(O)₂(C_1-4алкил), NH₂, NH(С_1-4алкил), N(С_1-4алкил)₂, NHC(O)NH₂, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4алкил), NHC(O)(С_1-4алкил), CO₂Н, CO₂(С_1-4алкил), С(O)(С_1-4алкил), CF₃ и R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород или С_1-4алкил.

В другом аспекте R⁵ представляет собой NHCH₂фенил, где фенильное кольцо возможно замещено галогено, циано, нитро, гидрокси, С_1-4алкилом, C_1-4алкокси, S(O)₂С_1-4алкил, S(O)₂NR⁸R⁹, NHS(O)₂(С_1-4алкил), NH₂, NH(С_1-4алкил), N(С_1-4алкил)₂, NHC(O)NH₂, C(O)NH₂, С(O)NH(С_1-4алкил), NHC(O)(С_1-4алкил), CO₂Н, CO₂(С_1-4алкил), С(O)(С_1-4алкил), CF₃, и R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород или С_1-4алкил.

В еще одном другом аспекте R⁵ представляет собой бензил, где фенильное кольцо возможно замещено галогено, циано, нитро, гидрокси, C_1-4алкилом, С_1-4алкокси, S(O)₂С_1-4алкил, S(O)₂NR⁸R⁹, NHS(O)₂(С_1-4алкил), NH₂, NH(С_1-4алкил), N(С_1-4алкил)₂, NHC(O)NH₂, C(O)NH₂, С(O)NH(С_1-4алкил), NHC(O)(С_1-4алкил), CO₂Н, CO₂(С_1-4алкил), С(O)(С_1-4алкил), CF₃, и R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород или С_1-4алкил.

В другом аспекте R⁵ представляет собой NHCH₂фенил, где ароматическое кольцо возможно замещено галогено (например, фторо, хлоро или бромо), циано, С_1-4алкилом (например, метилом), С_1-4алкокси (например, метокси) или S(O)₂С_1-4алкил (например, S(O)₂СН₃).

В еще одном другом аспекте R⁵ представляет собой бензил, где ароматическое кольцо возможно замещено галогено (например, фторо, хлоро или бромо), циано, С_1-4алкилом (например, метилом), С_1-4алкокси (например, метокси) или S(O)₂С_1-4алкил (например, S(O)₂СН₃).

В еще одном дополнительном аспекте R⁵ представляет собой фенил или бензил, где ароматическое кольцо возможно замещено (например, по пара-положению) группировкой S(O)₂С_1-4алкил и данное кольцо возможно дополнительно замещено галогено, циано, нитро, гидрокси, С_1-4алкилом или C_1-4алкокси.

В другом аспекте R⁵ представляет собой NHCH₂фенил или бензил, где ароматическое кольцо замещено (например, по пара-положению) группировкой S(O)₂С_1-4алкил (например, S(O)₂СН₃) и данное кольцо возможно дополнительно замещено галогено, циано, нитро, гидрокси, С_1-4алкилом или С_1-4алкокси.

В другом аспекте R⁵ представляет собой NHCH₂фенил, где ароматическое кольцо замещено (например, по пара-положению) группировкой S(O)₂С_1-4алкил (например, S(O)₂СН₃), R⁵ представляет собой, например, NHCH₂(4-S(O)₂СН₃-С₆Н₄).

В другом аспекте R⁵ представляет собой бензил, где ароматическое кольцо замещено (например, по пара-положению) группировкой S(O)₂С_1-4алкил (например, S(O)₂СН₃), R⁵ представляет собой, например, СН₂(4-S(O)₂СН₃-С₆Н₄).

Атом углерода, помеченный значком ^∧ на изображении формулы (I), приведенном ниже, всегда является хиральным.

Когда L представляет собой N, помеченный значком ^, атом углерода имеет, например, абсолютную S-конфигурацию. Когда L представляет собой CH, помеченный значком ^, атом углерода имеет, например, абсолютную R-конфигурацию.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (Ia)

где L, М и R¹ такие, как они определены выше.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (Ib)

где L, М и R¹ такие, как они определены выше, R представляет собой водород, один или два атома фтора, S(O)_n(С_1-4алкил) или С_1-4алкокси и n равен 0, 1 или 2 (например 2).

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (Ic)

где L, M и R¹ такие, как они определены выше, R представляет собой водород, один или два атома фтора, S(O)_n(С