Соль метансульфоновой кислоты пиразолпиримидинового соединения, его кристалл и способ его получения

Соль метансульфоновой кислоты пиразолпиримидинового соединения, его кристалл и способ его получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к метансульфонату 8-(3-пентиламино)-2-метил-3-(2-хлор-4-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиразол[1,5-a]пиримидина, его кристаллу, способу их получения или способу получения его промежуточного соединения.

Предшествующий уровень техники

Кортикотропин-релизинг фактор (CRF) представлял собой пептид, включающий 41 аминокислотный остаток и выделенный из овечьего гипоталамуса в 1981 г. Предполагалось, что CRF высвобождается из гипоталамуса и регулирует секрецию адренокортикотропного гормона (АСТН) из гипофиза [Science, 218, 377-379 (1982)].

АСТН (адренокортикотропный гормон), который высвобождается стимуляцией CRF, стимулирует секрецию кортизола из коры надпочечников и относится к системному действию для репродукции, роста, желудочно-кишечной функции, воспаления, иммунной системы, нервной системы и т.д. Следовательно, считают, что CRF играет роль в качестве регулятора этих функций. В связи с этим большое внимание привлекла связь между CRF и заболеваниями центральной нервной системы или нейропсихиатрическими расстройствами.

В описании заявки WO 02/053565 было описано соединение формулы (А)

где Х^А и Y^A, каждый независимо, представляет собой углерод или азот, и они оба не являются азотом в одно и то же время; W^A представляет собой углерод или азот; U^A и Z^A, каждый независимо, представляет собой CR^2A, NR^13A, азот, кислород, серу, С=О или C=S;

R^2A представляет собой (i) водород, (ii) С1-8 алкил, (iii) С2-8 алкенил, (iv) С2-8 алкинил, (v) атом галогена, (vi) CF₃, (vii) циано, (viii) нитро, (ix) NR^9AR^10A, (x) OR^11A, (xi) SH, (xii) S(O)_nAR^12A, (xiii) COR^11A, (xiv) COOR^11A, (xv) CONR^9AR^10A, (xvi) С3-10 моно- или бикарбоциклическое кольцо, (xvii) 3-10-членное моно- или бигетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы или (xviii) замещенный С1-4 алкил;

представляет собой одинарную связь или двойную связь;

представляет собой С4-6 карбоциклическое кольцо или 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один из атома азота, кислорода и серы, и эти кольца являются незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, выбранными из С1-4 алкила, С1-4 алкокси, атома галогена и CF₃;

R^1A представляет собой (i) незамещенный или замещенный С1-8 алкил, (ii) незамещенный или замещенный С2-8 алкенил, (iii) незамещенный или замещенный С2-8 алкинил, (iv) NR^4AR^5A, (v) OR^6A, (vi) SH, (vii) S(O)nR^7A, (viii) COR^RA, (ix) COOR^6A, (x) CONR^4AR^5A, (xi) NR^8ACOR^6aA, (xii) NR^8ACOOR^6A, (xiii) NR^8ACONR^4AR^5A, (xiv) незамещенное или замещенное С3-15 моно- или бикарбоциклическое кольцо, (xv) незамещенное или замещенное 3-15-членное моно- или бигетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы,

в качестве антагониста рецепторов CRF.

Кроме того, в указанном документе был описан гидрохлорид 8-(3-пентиламино)-2-метил-3-(2-хлор-4-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиразол[1,5-a]пиримидина.

С другой стороны, в качестве промежуточного соединения формулы (А) было описано соединение формулы (В)

где R^2A-а представляет собой (i) водород, (ii) С1-8 алкил, (iii) С2-8 алкенил, (iv) С2-8 алкинил, (v) атом галогена, (vi) трифторметил, (vii) циано, (viii) нитро, (ix) NR^9AR^10A, (x) OR^11A, (xi) SH, (xii) S(O)nR^12A, (xiii) COR^11A, (xiv) COOR^11A, (xv) CONR^9AR^10A, (xvi) С3-10 моно- или бикарбоциклическое кольцо, (xvii) 3-10-членное моно- или бигетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, или (xviii) замещенный С1-4 алкил; при условии, что R^2A-а не представляет собой ОН, циано, =N-OR^11A или группу, содержащую ОН, циано или =N-OR^11A,

R^3A-а представляет собой (i) замещенное С5-10 моно- или бикарбоциклическое кольцо или (ii) замещенное 5-10-членное моно- или бигетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, при условии, что эти указанные выше группы не представляют собой группу ОН, циано, =N-OR^11A или группу, содержащую ОН, циано или =N-OR^11A.

В соединении формулы (В) 1-циано-1-(2-метил-4-метоксифенил)пропан-2-он (соединение В-1) и 1-циано-1-(2-хлор-4-метоксифенил)пропан-2-он (соединение В-2) были описаны в качестве «Референсного примера», и было показано, что эти соединения можно получить способом, описанным в схемах А и В.

Схема А

[Процесс а] проводят взаимодействием 1,2-диметил-4-метоксибензола с N-бромсукцинимидом и 2,2'-азобисизобутилнитрилом и затем проводят взаимодействием полученного соединения и цианида натрия.

[Процесс b] проводят взаимодействием соединения, полученного в [процессе А], и металлического натрия в этилацетате.

[Процесс с] проводят взаимодействием 3-хлор-4-броманизола и триизопропилбората в тетрагидрофуране в присутствии н-бутиллития.

[Процесс d] проводят взаимодействием соединения, полученного в [процессе с], и 4-йод-5-метилизоксазола в смеси диметоксиэтана/воды в присутствии карбоната натрия и тетракис(трифенилфосфин)палладия.

[Процесс е] проводят взаимодействием соединения, полученного в [процессе d], и метоксида натрия в метаноле.

В описании WO 02/053565 в качестве конкретного соединения был описан гидрохлорид 8-(3-пентиламино)-2-метил-3-(2-хлор-4-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиразол[1,5-a]пиримидина. Термостойкость этого соединения была низкая, и, что касается этого соединения, оно отделялось и имела место утечка хлористоводородной кислоты при температуре, превышающей определенный уровень. Кроме того, кристалличность этого соединения была низкой и выход кристаллов был очень низким.

Как описано выше, было трудно обеспечить устойчивость обрабатываемого гидрохлоридного соединения, обладающего низкой термической устойчивостью и низким выходом кристалла. Кроме того, может возникнуть проблема, если процесс нагревания необходим в способе получения, и поэтому гидрохлоридное соединение было нежелательно в качестве вещества для фармацевтического препарата.

С другой стороны, в способе получения промежуточного соединения формулы (В), описанного в указанной выше ссылке, взаимодействие [процесса b] с использованием металлического натрия в схеме А требовало специализированного оборудования для осуществления в сильно щелочных условиях, и, таким образом, он был неприемлемым для промышленного получения. Кроме того, общий выход соединения В-1 в двух способах [способе а] и [способе b] был низким, конкретнее, составил 59%.

В реакции схемы В 4-йод-5-метилизоксазол, используемый в [способе d], был неприемлемым для промышленного получения, потому что было трудно обеспечить метилизоксазол, который представляет собой материал 4-йод-5-метилизоксазола. Кроме того, 3 процесса требовались для получения соединения В-2, и общий выход был низким, конкретнее, составил 27%.

Как описано выше, способ получения, описанный в указанной выше ссылки, создавал некоторые проблемы, например, большое количество процессов, низкий выход целевого соединения и низкая промышленная производительность.

Заявители провели обширные исследования для решения указанных выше проблем и в результате обнаружили, что цель достигается новым соединением метансульфонатом 8-(3-пентиламино)-2-метил-3-(2-хлор-4-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиразол[1,5-a]пиримидина и его новым кристаллом.

Кроме того, заявители обнаружили способ получения соединения формулы (I)

где все обозначения представляют собой, как определено ниже в настоящем описании;

которое можно получить взаимодействием соединения формулы (II)

где все обозначения представляют собой, как определено ниже в настоящем описании;

и соединения формулы (III)

где все обозначения представляют собой, как определено ниже в настоящем описании;

в условиях действия гомогенного катализатора,

соединение формулы (I) было промежуточным соединением метансульфоната 8-(3-пентиламино)-2-метил-3-(2-хлор-4-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиразол[1,5-a]пиримидина, которое можно использовать для фармацевтических средств, и способ состоял из одной стадии и был эффективным, и целевое соединение можно было получать с высоким выходом.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показан график дифференциальной сканирующей калориметрии метансульфоната 8-(3-пентиламино)-2-метил-3-(2-хлор-4-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиразол[1,5-a]пиримидина.

На фиг.2 показан график дифференциальной сканирующей калориметрии гидрохлорида 8-(3-пентиламино)-2-метил-3-(2-хлор-4-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиразол[1,5-a]пиримидина.

На фиг.3 показан график спектра дифракции рентгеновских лучей порошка кристалла метансульфоната 8-(3-пентиламино)-2-метил-3-(2-хлор-4-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиразол[1,5-a]пиримидина.

На фиг.4 показан график спектра инфракрасного резонансного излучения (IR) кристалла метансульфоната 8-(3-пентиламино)-2-метил-3-(2-хлор-4-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиразол[1,5-a]пиримидина.

На фиг.5 показан рентгеновский структурный анализ монокристалла соединения I.

На фиг.6 показан рентгеновский структурный анализ монокристалла соединения I.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к

1. метансульфонату 8-(3-пентиламино)-2-метил-3-(2-хлор-4-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиразол[1,5-a]пиримидина,

2. кристаллу метансульфоната 8-(3-пентиламино)-2-метил-3-(2-хлор-4-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиразол[1,5-a]пиримидина,

3. кристаллу по указанному выше п.2, который имеет спектр дифракции рентгеновских лучей порошка, показанный на фиг.3.

4. кристаллу по указанному выше п.2, который имеет угол дифракции 2θ при 8,96, 12,70, 13,69, 14,98, 15,74, 16,38, 17,63, 18,98, 19,71, 20,49, 21,37, 22,26, 22,88, 23,76, 24,70, 25,79 и 26,57 на спектре дифракции рентгеновских лучей порошка,

5. кристаллу по указанному выше п.2, который имеет инфракрасный резонансный спектр, показанный на фиг.4,

6. кристаллу по указанному выше п.2, который имеет поглощение в инфракрасном резонансном спектре при 1652, 1595, 1549, 1220, 1168, 1141, 1115, 1034, 790, 766, 548, 533 и 522 см^-1,

7. способу получения метансульфоната 8-(3-пентиламино)-2-метил-3-(2-хлор-4-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиразол[1,5-a]пиримидина, который включает взаимодействие 8-(3-пентиламино)-2-метил-3-(2-хлор-4-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиразол[1,5-a]пиримидина с метансульфоновой кислотой,

8. фармацевтической композиции, включающей соединение, описанное в указанном выше п.1, в качестве активного ингредиента,

9. фармацевтической композиции, включающей 1% или более кристалла в качестве активного ингредиента, описанного в любом из указанных выше пп.2-6,

10. фармацевтической композиции по указанному выше п.8, которая представляет собой антагонист CRF,

11. фармацевтической композиции по указанному выше п.8, которая представляет собой средство для предотвращения и/или лечения заболевания, опосредованного CRF,

12. фармацевтической композиции по указанному выше п.11, где заболевание, опосредованное CRF, представляет собой нейропсихиатрическое расстройство или заболевание пищеварительной системы,

13. фармацевтической композиции по указанному выше п.12, где нейропсихиатрическое расстройство представляет собой расстройство поведения, тревожное расстройство, расстройство, связанное со стрессом, расстройство, связанное с потреблением пищи, симптом, вызванный применением психомиметического препарата или зависимостью от него, органическое психическое расстройство, шизофрению или расстройство с дефицитом внимания и гиперактивностью,

14. фармацевтической композиции по указанному выше п.12, где заболевание пищеварительной системы представляет собой желудочно-кишечное расстройство, вызванное стрессом,

15. фармацевтической композиции по указанному выше п.13, где расстройство настроения представляет собой депрессию, одиночный эпизод депрессии, рецидивирующую депрессию, послеродовую депрессию, депрессию, вызванную жестоким обращением с детьми, биполярное аффективное расстройство или предменструальное дисфорическое расстройство,

16. лекарственному средству, которое включает метансульфонат 8-(3-пентиламино)-2-метил-3-(2-хлор-4-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиразол[1,5-a]пиримидина и одно или несколько лекарственных средств, выбранных из трициклических антидепрессантов, тетрациклических антидепрессантов, ингибиторов моноаминоксидазы, ингибиторов обратного захвата серотонина-норадреналина, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, ингибиторов обратного захвата серотонина, психоаналептиков, средств против тревоги, антипсихотических средств, лигандов бензодиазепиновых рецепторов митохондрий, антагонистов NK1, средств, стимулирующих моторику желудочно-кишечного тракта, антагонистов 5-НТ₃, антагонистов 5-НТ₄, антихолинергических средств, препаратов против диареи, слабительных средств и модуляторов вегетативных нервов,

17. антагонисту CRF, включающему метансульфонат 8-(3-пентиламино)-2-метил-3-(2-хлор-4-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиразол[1,5-a]пиримидина в качестве активного ингредиента,

18. препарату для инъекций, включающему метансульфонат 8-(3-пентиламино)-2-метил-3-(2-хлор-4-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиразол[1,5-a]пиримидина,

19. препарату для инъекций по указанному выше п.18, который включает солюбилизирующий агент и/или регулятор рН,

20. способу антагонизации CRF, который включает введение млекопитающим эффективного количества метансульфоната 8-(3-пентиламино)-2-метил-3-(2-хлор-4-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиразол[1,5-a]пиримидина,

21. применению метансульфоната 8-(3-пентиламино)-2-метил-3-(2-хлор-4-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиразол[1,5-a]пиримидина для получения антагониста CRF,

22. способу получения соединения формулы (I)

где все обозначения представляют собой, как определено ниже в настоящем описании;

которое можно получить взаимодействием соединения формулы (II)

где Ar представляет собой бензол, нафталин, пиридин, 1,3-диоксаиндан или бензотиадиазол, кольца которых могут быть замещены заместителями, Х представляет собой атом галогена,

с соединением формулы (III)

где R¹ представляет собой (i) С1-8 алкил, (ii) С2-8 алкенил, (iii) С2-8 алкинил, (iv) трифторметил, (v) С3-10 моно- или бикарбоциклическое кольцо, (vi) 3-10-членное кольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, (vii) С1-4 алкил, замещенный 1-2 членами, выбранными из трифторметила, NR³R⁴, в котором R³ и R⁴, каждый независимо, представляет собой (i) водород, (ii) С1-4 алкил, (iii) С3-10 моно- или бикарбоциклическое кольцо, (iv) 3-10-членное моно- или бигетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, или (v) С1-4 алкил, замещенный С3-10 моно- или бикарбоциклическим кольцом, или 3-10-членным моно- или бигетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы; OR⁵, в котором R⁵ представляет собой (i) водород, (ii) С1-4 алкил, (iii) C5-6 карбоциклическое кольцо, (iv) 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота, 1 атом кислорода и/или 1 атом серы, или (v) С1-4 алкил, замещенный C5-6 карбоциклическим кольцом, или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-2 атома азота, 1 атом кислорода и/или 1 атом серы; S(O)nR⁶, в котором n=0, 1 или 2, R⁶ представляет собой (i) C1-4 алкил, (ii) C5-6 карбоциклическое кольцо, (iii) 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота, 1 атом кислорода и/или 1 атом серы или (iv) С1-4 алкил, замещенный C5-6 карбоциклическим кольцом или C5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-2 атома азота, 1 атом кислорода и/или 1 атом серы; COR⁵, COOR⁵, CONR³R⁴, C3-10 моно- или бикарбоциклическое кольцо и 3-10-членное моно- или бигетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы; М представляет собой атом металла,

в условиях действия гомогенного катализатора, и

23. способу получения в соответствии с указанным выше п.22, где гомогенный катализатор представляет собой соединение палладиевой группы.

Метансульфонат 8-(3-пентиламино)-2-метил-3-(2-хлор-4-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиразол[1,5-a]пиримидина (далее называемый соединением (I)) настоящего изобретения представляет собой новое соединение.

Еще удивительнее то, что соединение (I) представляло собой значительно лучше соединение в отношении термической устойчивости, что становится понятно по графику DSC, показанному на фиг.1, на котором имеется пик поглощения при 196,1°С.

С другой стороны, график DSC гидрохлорида 8-(3-пентиламино)-2-метил-3-(2-хлор-4-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиразол[1,5-a]пиримидина, описанного в WO 02/053565, показан на фиг.2. Стабильная кривая DSC, подобная фиг.1, не была показана на фиг.2, и кривая однажды значительно изменилась примерно около 40°С и затем постепенно изменялась после температуры более 50°С.

На основании этих результатов было продемонстрировано, что гидрохлоридное соединение представляло собой неустойчивое к теплу соединение, а соединение метансульфоната настоящего изобретения представляло собой соединение с более высокой тепловой устойчивостью. Было очень удивительно, что различие в соли в значительной степени влияло на тепловую устойчивость, и это трудно было предвидеть.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению также имеет превосходную растворимость и распределение. И выход соединения по настоящему изобретению был очень высоким, поскольку оно было получено с высоким выходом, 98%, в примере следующего описания, и соединение по настоящему изобретению было подходящим для промышленного производства вещества для фармацевтического препарата.

Соединение (I) по настоящему изобретению, которое имеет такую превосходную характеристику, может устойчиво поставляться, подходит для промышленного производства и имеет преимущество при доставлении лекарственного продукта.

Токсичность

Токсичность соединений (I) очень низкая, и поэтому соединения можно считать безопасными для фармацевтического применения.

Промышленная применимость

Применение для фармацевтических препаратов

Соединение (1) можно использовать для связывания рецептора CRF и проявления антагонистической активности в отношении рецептора CRF, для предотвращения и/или лечения заболеваний, ассоциированных с CRF, например, нейропсихиатрических расстройств, заболеваний пищеварительной системы, респираторных заболеваний, эндокринных заболеваний, метаболических заболеваний, заболеваний системы кровообращения, заболеваний кожи, мочеполовых заболеваний, заболеваний костно-мышечной системы.

Конкретно, в качестве нейропсихиатрических расстройств приводятся, например, расстройства настроения, такие как депрессия, одиночный эпизод депрессии, рецидивирующая депрессия, послеродовая депрессия, депрессия, вызванная жестоким обращением с детьми, биполярные расстройства, предменструальное дисфорическое расстройство; тревожные расстройства, такие как расстройства, связанные с тревогой, паническое расстройство, навязчиво-компульсивное расстройство, фобические расстройства, например, акрофобия, клаустрофобия, агорафобия, социальная фобия; расстройства, связанные со стрессом, такие как посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), вызванное стрессом подавление иммунитета, вызванная стрессом головная боль, вызванная стрессом лихорадка, вызванная стрессом боль, стресс, вызванный хирургической вмешательством, желудочно-кишечное расстройство, вызванное хирургическим вмешательством, синдром раздраженного кишечника; расстройства, связанные с потреблением пищи, такие как невротическая анорексия, булимия, невротическая рвота; симптомы, вызванные применением психомиметических препаратов и зависимостью от них, такие как абстинентный симптом, алкоголизм, лекарственная интоксикация, лекарственная зависимость; органические психические расстройства, такие как деменция типа Альцгеймера, деменция вследствие множественного инфаркта мозга; шизофрения, расстройство в виде дефицита внимания с гиперактивностью, нейродегенеративное заболевание, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз; боль, судорожные расстройства, такие как судороги, мышечный спазм; припадочное расстройство, такое как эпилепсия, приступ, мигрень; или расстройство сна, такое как неорганическое расстройство сна, расстройство сна, вызванное фибромиалгией.

В качестве заболеваний пищеварительной системы приводятся, например, язвенная болезнь, воспалительное кишечное заболевание, например, язвенный колит, болезнь Крона; синдром раздраженного кишечника, желудочно-кишечное расстройство, вызванное стрессом, диарея и запор.

В качестве респираторных заболеваний приводятся, например, астма, бронхиальная инфекция, хроническое обструктивное легочное заболевание и аллергический ринит.

В качестве эндокринных заболеваний приводятся, например, синдром дисфункции щитовидной железы, болезнь Кушинга и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

В качестве метаболических расстройств приводится, например, гипогликемия.

В качестве заболеваний системы кровообращения приводятся, например, гипертензия, ишемическая болезнь сердца, тахикардия, застойная сердечная недостаточность и цереброваскулярное заболевание.

В качестве кожных заболеваний приводятся атопический дерматит, например, аллергический контактный дерматит и псориаз.

В качестве мочеполовых заболеваний приводятся, например, расстройство мочеиспускания, поллакиурия и недержание мочи.

В качестве глазных заболеваний приводится, например, увеит.

В качестве заболеваний костно-мышечной системы приводятся, например, хронический ревматоидный артрит, остеоартрит и остеопороз.

Комбинированное средство, полученное объединением соединения (1) с другими лекарственными средствами можно вводить для достижения следующих целей:

1) для дополнения и/или усиления профилактического и/или терапевтического эффекта соединения по настоящему изобретению;

2) для улучшения кинетики и/или всасывания и уменьшения дозы настоящего соединения и/или

3) для устранения побочных эффектов соединения по настоящему изобретению.

Комбинацию соединения (1) и других лекарственных средств можно вводить в виде композиций, содержащих эти компоненты, в виде одного препарата, или их можно ввести отдельными препаратами. В случае, когда эти лекарственные средства вводятся отдельными препаратами, их можно вводить одновременно или в различное время. В последнем случае соединение (1) можно вводить перед другими лекарственными средствами. Альтернативно, другие лекарственные средства можно ввести перед соединением (1). Способы введения этих лекарственных средств такие же или другие.

Заболевания, на которых указанные выше комбинированные препараты оказывают профилактическое и/или терапевтическое воздействие, конкретно не ограничены, но они могут представлять собой те, по поводу которых профилактическое и/или терапевтическое воздействие соединения (1) дополняется и/или усиливается.

Примеры других лекарственных средств для дополнения и/или усиления профилактического и/или терапевтического воздействия соединения (1) на расстройства поведения включают антидепрессант, такой как трициклический антидепрессант, тетрациклический антидепрессант, ингибитор моноаминоксидазы (МАО), ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина (SSRI), ингибитор обратного захвата серотонина, психоаналептик, средство против тревоги, антипсихотическое средство, лиганд бензодиазепиновых рецепторов митохондрий (MBR), антагонист NK1 и им подобный.

Примеры других лекарственных средств для дополнения и/или усиления профилактического и/или терапевтического воздействия соединения (1) на тревожные расстройства включают средство против тревоги, такое как бензодиазепиновый анксиолитик, тиенодиазепиновый анксиолитик, не бензодиазепиновый анксиолитик, лиганд MBR и им подобные.

Примеры других лекарственных средств для дополнения и/или усиления профилактического и/или терапевтического воздействия соединения (1) на синдром раздраженного кишечника включают регулятор перистальтики желудочно-кишечного тракта, антагонист 5-НТ₃, антагонист 5-НТ₄, антихолинергическое средство, препарат против диареи, слабительное средство, модулятор вегетативных нервов, антидепрессант, средство против тревоги и им подобные.

В качестве антидепрессантов приводятся, например, трициклический антидепрессант, такой как гидрохлорид амитриптилина, гидрохлорид имипрамина, гидрохлорид кломипрапина, гидрохлорид досулепина, гидрохлорид нортриптилина, гидрохлорид лофепрамина, малеат тримипрамина, амоксапин; тетрациклический антидепрессант, такой как гидрохлорид мапротилина, гидрохлорид миансерина, малеат сетиптилина; ингибитор МАО, такой как гидрохлорид сафразина; SNRI, такой как гидрохлорид милнаципрана, гидрохлорид венлафаксина; SSRI, такой как малеат флувоксамина, гидрохлорид пароксетина, гидрохлорид флуоксетина, гидрохлорид циталопрама; ингибитор обратного захвата серотонина, такой как гидрохлорид тразодона.

В качестве средства против тревоги приводится, например, бензодиазепиновый анксиолитик, такой как алпразолам, оксазепам, оксазолам, клоксазолам, дикалий клоразепат, хлордиазепоксид, диазепам, тофизопам, тризолам, празепам, флудиазепам, флутазолам, флутопразепам, бромазепам, мексазолам, медазепам, этиллофлазепат, лоразепам; тиенодиазепиновый анксиолитик, такой как этизолам, клотиазепам; не бензодиазепиновый анксиолитик, такой как цитрат тандоспирона и гидрохлорид гидроксилзина.

В качестве психоаналептика приводится, например, гидрохлорид метилфенидата и пемолин.

В качестве антипсихотического средства приводится, например, сулпирид, гидрохлорид тразодона, антагонист серотонина-допамина, такой как рисперидон, гидрохлоридгидрат пероспирона, фумарат кветиапина и оланзапин.

В качестве регулятора желудочно-кишечного тракта приводятся, например, малеат тримебутина и кальций поликарбофил.

В качестве антагониста 5-НТ₃ приводится, например, алосетрон.

В качестве агониста 5-НТ₄ приводятся, например, тегасерод, цисаприд и мосаприд.

Соотношение массы соединения (1) и других лекарственных средств конкретно не ограничено.

Можно вводить любую комбинацию двух или более лекарственных средств.

Кроме того, другие лекарственные средства для дополнения и/или усиления профилактического и/или терапевтического эффекта соединения (1) включают не только лекарственные средства, обнаруженные к настоящему времени, но также те, которые будут обнаружены на основании указанного выше механизма.

В качестве формы препарата приводятся, например, твердые препараты для приема внутрь и жидкие препараты для приема внутрь для перорального введения, инъекций, наружных препаратов и суппозиторий для парентерального введения.

Примеры твердых препаратов для внутреннего применения для перорального введения включают таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы и им подобные. Капсулы включают твердые капсулы и мягкие капсулы.

Такой твердый препарат для приема внутрь получают обычно используемым способом составления композиций, применением активных веществ без модификации или смеси активного вещества с эксципиентом (лактозой, маннитом, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом и т.д.), связывающим веществом (гидроксипропилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, метасиликаталюминатом магния и т.д.), дезинтегрантом (гликолятцеллюлозой кальция и т.д.), лубрикантом (стеаратом магния и т.д.), стабилизатором (например, антиоксидантом, таким как сульфит, пиросульфит натрия, аскорбиновая кислота), солюбилизирующим агентом (глутаминовой кислотой, аспарагиновой кислотой, серией полисорбата, такого как полисорбат 20, полисорбат 60, полисорбат 65, полисорбат 80; серией макрогола, такого как макрогол 200, макрогол 400, макрогол 1000, макрогол 1500, макрогол 4000, макрогол 6000, макрогол 20000; этанолом, глицерином, карбоксиметилцеллюлозой и т.д.). При необходимости он может быть покрыт покрывающим агентом (сахарозой, желатином, гидроксипропилцеллюлозой, фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы и т.д.). Он может быть покрыт двумя или более слоями. Более того, капсулы, изготовленные из всасываемого материала, такого как желатин, включены в объем изобретения.

Жидкие препараты для приема внутрь для перорального введения включают фармацевтически приемлемые водные растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, эликсиры и им подобные. Такой жидкий препарат получают растворением, суспендированием или эмульгированием активного вещества в обычно используемом разбавителе (очищенной воде, этаноле или их смесях и т.д.). Такие жидкие формы могут, кроме того, включать некоторые добавки, такие как увлажнители, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, подслащивающие вещества, флаворанты, ароматизаторы, консерванты, буферы и им подобные.

Инъекционные препараты для парентерального введения включают растворы, суспензии, эмульсии и твердые инъекционные препараты, которые следует растворить или суспендировать перед использованием. Такой инъекционный препарат используется растворением, суспендированием или эмульгированием активного вещества в растворителе. Растворитель включает, например, дистиллированную воду для инъекций, физиологический солевой раствор, растительные масла, спирты, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и этанол и их смеси. Инъекционный препарат может, кроме того, включать стабилизатор (например, антиоксидант, такой как сульфит, пиросульфит натрия, аскорбиновую кислоту), солюбилизирующее вещество (например, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, серию полисорбата, такой как полисорбат 20, полисорбат 60, полисорбат 65, полисорбат 80; серию макрогола, такой как макрогол 200, макрогол 400, макрогол 1000, макрогол 1500, макрогол 4000, макрогол 6000, макрогол 20000; этанол, глицерин, карбоксиметилцеллюлозу и т.д.), модификатор рН (например, хлористоводородную кислоту, лимонную кислоту, цитрат натрия, уксусную кислоту, винную кислоту, янтарную кислоту, аргинин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, меглумин, гидроокись натрия, гидроокись калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия), суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, смягчающие агенты (например, хлорбутанол, креатинин, инозитол), буферный агент (например, фосфорную кислоту, тринатрийфосфат, гидрофосфат натрия, дикалийфосфат, фосфат, дигидрофосфат калия, дигидрофосфат натрия), консервант (например, парагидроксибензоат метила, парагидроксибензоат этила, парагидроксибензоат пропила, парагидроксибензоат бутила) и им подобные. Такой инъекционный препарат можно получить стерилизацией на конечной стадии или используя асептический способ. Альтернативно, возможно также получение асептического твердого продукта, такого как лиофилизированный продукт, и его стерилизация или растворение в асептической дистиллированной воде для инъекций или другом растворителе, таком как физиологический солевой раствор, 5% раствор глюкозы перед использованием.

Наружные препараты для парентерального введения включают мази, гели, кремы, пенообразующие препараты, накладки, линименты, аэрозольные средства, ингаляционные препараты, средства для распыления, глазные капли и носовые капли и им подобные. Такой препарат содержит активное вещество и получается хорошо известным способом или обычно используемым составлением композиции.

Другие композиции для парентерального введения включают суппозитории и пессарии для влагалищного введения, которые содержат одно или несколько активных веществ, и их получают в соответствии с обычными способами составления композиций.

Соединение (1) настоящего изобретения представляет собой новый кристалл, характеризуемый следующими данными.

Другими словами, кристалл характеризуется спектром дифракции рентгеновских лучей порошка, который был получен с помощью излучения Cu-Kα, показанным на фиг.3; и данные угла дифракции 2θ и относительной интенсивности показаны в следующей таблице 1.

Таблица 1
Угол дифракции 2θ	Относительная интенсивность
8,96	44
12,70	13
13,69	21
14,98	10
15,74	20
16,38	13
17,63	44
18,98	19
19,71	45
20,49	32
21,37	99
22,26	32
22,88	31
23,76	40
24,70	27
25,79	100
26,57	22

Кроме того, кристалл характеризуется поглощением в инфракрасном резонансном спектре (ИК) при 1652, 1595, 1549, 1220, 1168, 1141, 1115, 1034, 790, 766, 548, 533, 522 см^-1, и ИК спектр, измеренный способом ATR, показан на фиг.4.

Кроме того, кристалл также характеризуется пиком поглощения при 196,1°С и график DSC (дифференциальной сканирующей калориметрии) показан на фиг.1.

Кристалл соединения (1) характеризуется физико-химическими свойствами, описанными в настоящем описании, но данные каждого анализа не следует понимать буквально, потому что их характер несколько меняется.

Например, при признании идентичности кристалла по характеру спектра дифракции рентгеновских лучей порошка важны угол дифракции 2θ и общие рентгенограммы, а относительная интенсивность может несколько изменяться в зависимости от направления роста кристалла, размера частиц и условий измерения. В ИК спектре для признания идентичности кристалла важен общий характер характеристики, и он может несколько изменяться в зависимости от условия измерения. В данных DSC для признания идентичности кристалла важен общий характер спектра, и он может несколько изменяться в зависимости от условия измерения.

Поэтому те кристаллы, которые имеют аналогичные данные и картины спектра дифракции рентгеновских лучей, ИК спектра и DSC кристалла соединения (1), включены в кристалл соединения (1) по настоящему изобретению.

В качестве кристалла соединения (1) по настоящему изобретению предпочтителен тип кристалла, имеющий спектр дифракции рентгеновских лучей порошка, показанный на фиг.3, и/или ИК спектр, показанный на фиг.4, но он может также представлять собой смешанное соединение с другим типом кристалла, который будет обнаружен в будущем, и может представлять собой смешанное соединение с некристаллическим материалом соединения (1).

Кристалл соединения (1) по настоящему изобретению, кроме тепла, устойчив к влажности и свету.

С другой стороны, соединение формулы (1) является важным в качестве промежуточного соединения в способе получения метансульфоната 8-(3-пентиламино)-2-метил-3-(2-хлор-4-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиразол[1,5-a]пиримидина.

Способ получения соединения формулы (I) по настоящему изобретению представляет собой способ изготовления, в котором целевое соединение можно получить с эффективным высоким выходом, при котором решается проблема, присущая уровню техники. Способ изготовления по настоящему изобретению показан на следующей схеме 1.

На схеме 1 все обозначения такие же, как определено выше в настоящем описании.

Соединение формулы (1) можно получить способом изготовления по настоящему изобретению из соединения формулы (II) одним процессом.

Процесс [1] проводится в органическом растворителе, например, 1,2-диметоксиэтане, диглиме, толуоле, ксилоле, диметилформамиде, простом циклопентилметиловом эфире, тергидрофуране, диоксане, в присутствии основания, например, трет-бутоксида натрия, трет-бутоксида калия, трет-бутоксида лития, гидрида натрия, карбоната натрия, карбоната калия, карб