Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов катепсина

Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов катепсина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к применению новых дифторпроизводных для лечения заболеваний, ассоциированных с цистеинпротеазой, в частности заболеваний, ассоциированных с активностью катепсина S, K и B. Настоящее изобретение относится также к способам получения таких соединений.

Предпосылки создания изобретения

Цистеинпротеазы представляют собой класс пептидаз, характеризующихся наличием цистеинового остатка в каталитическом центре фермента. Цистеинпротеазы ассоциируются с нормальным разложением и процессингом белков. Однако нарушение активности цистеинпротеаз, например, в результате повышенной экспрессии или усиленной активации может иметь патологические последствия. В этом отношении некоторые цистеинпротеазы ассоциируются с рядом патологических состояний, в число которых входят артрит, атеросклероз, эмфизема, остеопороз, мышечная дистрофия, воспаление, инвазия опухоли, гломерулонефрит, периодонтоз, метахроматическая лейкодистрофия и т.п.

Повышение активности катепсина, например катепсина S, способствует развитию патологии и/или симптоматологии ряда заболеваний, таких как, например, аутоиммунные нарушения, включая, но не ограничиваясь ими, ювенильный диабет, рассеянный склероз, обыкновенную пузырчатку, болезнь Грейвса, злокачественную миастению, системную красную волчанку, синдром раздраженного кишечника, ревматоидный артрит и тиреоидит Хашимото, аллергические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, астму и аллогенные иммунные реакции, включая, но не ограничиваясь ими, реакции при трансплантации органов или тканей. Катепсин S также ассоциируется с нарушениями, включающими избыточный эластолиз, например хроническое обструктивное заболевание легких (например, эмфизему), бронхиолит, избыточный эластолиз дыхательных путей при астме и бронхите, пневмониты и сердечно-сосудистые заболевания, такие как разрушение бляшек и атерома. Катепсин S участвует в образовании фибрилл, поэтому ингибиторы катепсина S могут быть использованы в лечении системного амилоидоза.

Активность, например, катепсина B в синовиальной жидкости значительно повышалась в моделях остеоартрита (F. Mehraban Ann. Rheum. Dis. 1997; 56, 108-115). Аналогичным образом, катепсин K представляет собой протеазу, играющую важную роль в распаде коллагенов, опосредуемом синовиальными фибробластами (W.-S. Hou (et al.) Am. J. Pathol. 2001, 159, 2167-2177). Таким образом, ингибирование катепсина B и K является, например, эффективным методом лечения дегенеративных поражений суставов, например, остеоартрита. Ингибирование катепсина K, например, приводит к ингибированию резорбции кости (G. B. Stroup (et al.) J. Bone Mineral Res. 2001, 16, 1739-1746). Поэтому ингибиторы катепсина K могут быть использованы для лечения остеопороза.

Известно, что катепсины играют важную роль в разрушении соединительных тканей, продуцировании биологически активных белков и процессировании антигенов. Они участвуют в патогенезе остеопороза, мышечной дистрофии, бронхита, эмфиземы, вирусной инфекции, раковых метастазов и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Гентингтона. В последнее время возросший интерес к ингибиторам катепсинов был связан с появлением потенциальных терапевтических мишеней, таких как катепсин K или катепсин L, в случае остеопороза, и катепсин S, в случае модуляции иммунного ответа (W. Kim., K. Kang. Expert Opin. Ther. Pat. 2002, 12, 419-432). Повышение активности катепсина K или B приводит к патологии и/или симптоматологии ряда заболеваний. В соответствии с этим молекулы, ингибирующие активность катепсинпротеазы, могут быть использованы в качестве терапевтических средств при лечении таких заболеваний.

Краткое описание изобретения

В одном из аспектов настоящего изобретения описаны соединения, ингибирующие ферментативную активность катепсина S, B и K и имеющие структуру формулы (I):

где

A представляет собой

или ;

X¹ представляет собой метилен, этилен или связь;

X² представляет собой CN, CHO, C(O)R⁶, C(O)C(O)NR⁷R⁷, C(O)C(O)NR⁷R⁸, C(O)C(O)R¹³, C(O)C(O)OR¹³, C(O)CH²X³R¹³;

X³ выбран из группы, состоящей из O, S(O)_n, CO, CONH, NHCO, NHSO₂ и SO₂NH;

X⁴ представляет собой CH(R¹²) или CH(R¹²)-CH₂;

X⁵ представляет собой метилен, этилен, пропилен или связь;

X⁶ представляет собой связь или (C_1-2)алкилен;

R¹ представляет собой H, R¹³C(O)-, R¹³S(O)₂-, R¹³OC(O)-, R⁸R⁷NC(O)-, R⁸R⁷NS(O)₂-; R¹³S(O)₂NC(O)- или R¹³C(O)NS(O)₂-; или R¹ выбран из группы, состоящей из (C_1-9)алкила, (C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, (C_6-12)арил(C_0-6)алкила и гетеро(C_5-13)арил(C_0-6)алкила, каждый из которых может быть замещен 1-5 радикалами, независимо выбранными из группы, состоящей из (C_1-4)алкила, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (C_1-4)алкила, -X⁶NR⁹R⁹, -X⁶OR⁹, -X⁶SR⁹, -X⁶C(O)NR⁹R⁹, -X⁶OC(O)NR⁹R⁹, -X⁶C(O)OR⁹, -X⁶NC(O)OR⁹, -X⁶S(O)R¹⁰, -X⁶S(O)₂R¹⁰ и -X⁶C(O)R¹⁰;

R² выбран из группы, состоящей из водорода, (C_1-6)алкила, (C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, (C_6-12)арил(C_0-6)алкила или гетеро(C_5-12)арил(C_0-6)алкила;

R³ выбран из группы, состоящей из H, (C_1-6)алкила, (C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, (C_6-12)арил(C_0-6)алкила или гетеро(C_5-13)арил(C_0-6)алкила, необязательно замещенных 1-5 радикалами, независимо выбранными из группы, состоящей из (C_1-4)алкила, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (C_1-4)алкила, -X⁶NR⁹R⁹, -X⁶OR⁹, -X⁶SR⁹, -X⁶C(O)NR⁹R⁹, -X⁶OC(O)NR⁹R⁹, -X⁶C(O)OR⁹, -X⁶NC(O)OR⁹, -X⁶S(O)R¹⁰, -X⁶S(O)₂R¹⁰ и -X⁶C(O)R¹⁰;

R⁴ представляет собой H или (C_1-6)алкил; или R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому присоединены R³ и R⁴, образуют (C_3-8)циклоалкилен или (C_3-8)гетероциклоалкилен;

R⁵ представляет собой H, F, или R⁵ представляет собой (C_1-9)алкил, (C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкил, гетеро(C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкил, (C_6-12)арил(C_0-6)алкил, гетеро(C_5-13)арил(C_0-6)алкил, каждый из которых может быть замещен 1-5 радикалами, независимо выбранными из группы, состоящей из (C_1-4)алкила, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (C_1-4)алкила, -X⁶NR⁹R⁹, -X⁶OR⁹, -X⁶SR⁹, -X⁶C(O)NR⁹R⁹, -X⁶OC(O)NR⁹R⁹, -X⁶C(O)OR⁹, -X⁶NC(O)OR⁹, -X⁶S(O)R¹⁰, -X⁶S(O)₂R¹⁰ и -X⁶C(O)R¹⁰;

R⁶ представляет собой (C_6-12)арил, гетеро(C_5-13)арил и галогензамещенный (C_1-6)алкил; где R⁶ может быть замещен 1-5 радикалами, независимо выбранными из группы, состоящей из (C_1-9)алкила, (C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, (C_6-12)арил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-13)арил(C_0-6)алкила, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (C_1-6)алкила, -X⁶NR⁹R⁹, -X⁶OR⁹, -X⁶SR⁹, -X⁶C(O)NR⁹R⁹, -X⁶OC(O)NR⁹R⁹, -X⁶C(O)OR⁹, -X⁶NC(O)OR⁹, -X⁶S(O)R¹⁰, -X⁶S(O)₂R¹⁰ и -X⁶C(O)R¹⁰;

R⁷ представляет собой H, (C_1-6)алкил, (C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкил, гетеро(C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкил, (C_6-12)арил(C_0-6)алкил, гетеро(C_5-13)арил(C_0-6)алкил и галогензамещенный (C_1-6)алкил; где R⁷ может быть замещен 1-5 радикалами, независимо выбранными из группы, состоящей из (C_1-4)алкила, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (C_1-4)алкила, -X⁶NR⁹R⁹, -X⁶OR⁹, -X⁶SR⁹, -X⁶C(O)NR⁹R⁹, -X⁶OC(O)NR⁹R⁹, -X⁶C(O)OR⁹, -X⁶NC(O)OR⁹, -X⁶S(O)R¹⁰, -X⁶S(O)₂R¹⁰ и -X⁶C(O)R¹⁰;

R⁸ выбран из группы, состоящей из H, (C_1-6)алкила, (C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, гетеро(C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, (C_6-12)арил(C_0-6)алкила и гетеро(C_5-13)арил(C_0-6)алкила; или R⁷ и R⁸ вместе с присоединенным атомом, образуют (C_3-8)циклоалкилен или (C_3-8)гетероциклоалкилен;

R⁹ независимо в каждом случае представляет собой водород, (C_1-6)алкил или галогензамещенный (C_1-6)алкил;

R¹⁰ представляет собой (C_1-6)алкил или галогензамещенный (C_1-6)алкил;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из водорода, (C_1-9)алкила, (C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, (C_6-12)арил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-13)арил(C_0-6)алкила, (C_9-12)бициклоарил(C_0-3)алкила, гетеро(C_8-12)бициклоарил(C_0-3)алкила, -C(O)R¹³, -C(S)R¹³, -S(O)₂R¹³, -C(O)OR¹³, -C(O)N(R⁷)R⁸, -C(S)N(R⁷)R⁸ и -S(O)₂N(R⁷)R⁸;

R¹² представляет собой H или (C_1-6)алкил, необязательно замещенный амидом, (C_6-12)арилом, гетеро(C_5-12)арилом, гетеро(C_5-12)циклоалкилом или гидрокси;

R¹³ представляет собой (C_1-6)алкил, (C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкил, гетеро(C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкил, (C_6-12)арил(C_0-6)алкил, гетеро(C_5-13)арил(C_0-6)алкил и галогензамещенный (C_1-6)алкил; где R¹³ необязательно может быть замещен 1-5 радикалами, независимо выбранными из группы, состоящей из (C_1-4)алкила, цианогруппы, галогена, галогензамещенного (C_1-4)алкила, -X⁶NR⁹R⁹, -X⁶OR⁹, -X⁶SR⁹, -X⁶C(O)NR⁹R⁹, -X⁶OC(O)NR⁹R⁹, -X⁶C(O)OR⁹, -X⁶NC(O)OR⁹, -X⁶S(O)R¹⁰, X⁶S(O)₂R¹⁰ или -X⁶C(O)R¹⁰; и

n равно нулю или целому числу 1 или 2;

и их соответствующие N-оксиды, пролекарства, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси этих изомеров, а также их фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) таких соединений формулы (Ia) и N-оксиды и пролекарства, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси этих изомеров.

В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к каркасным структурам формул II, III, IV или V, где sub₁-sub₈ обозначают общие заместители. Предпочтительные заместители sub₁-sub₈ не являются частью данного аспекта изобретения и могут представлять собой любые химические группы или радикалы, которые могут быть замещены в этих положениях (далее называемые «общими заместителями»), включая замещения, которые могут быть сделаны любыми общепринятыми методами или с применением каких-либо новых технологий, которые будут разработаны в будущем. Таким образом, для целей настоящей заявки «общие заместители» не входят в формулу изобретения или не ограничивают притязаний данной заявки; и они сами по себе могут быть новыми и неочевидными, или неизвестными на момент создания настоящего изобретения.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к основной структуре формул II, III, IV или V вместе с обычными заместителями в положениях sub₁-sub₈. В описании настоящей заявки под «обычным заместителем» следует понимать любую химическую группу или радикал, которые, на момент создания изобретения, по мнению специалистов в данной области могут быть введены в положения sub₁-sub₈ методами введения предпочтительных заместителей, список которых приводится ниже в качестве руководства, без ненужных экспериментов по реализации настоящего изобретения.

В еще одном своем аспекте настоящее изобретение включает основные структуры формул II, III, IV или V и упоминаемые ниже предпочтительные заместители в положениях sub₁-sub₈. Предпочтительные заместители, описанные в настоящей заявке, далее будут называться «особыми заместителями». Для целей данной заявки особый заместитель, если он упомянут в формуле изобретения, служит ограничением притязаний и может сообщать патентоспособность сам по себе или в сочетании с основной структурой и присутствующими в ней заместителями.

Определения

Если это не указано особо, то приведенные ниже термины, используемые в описании изобретения и в формуле изобретения, в контексте настоящей заявки имеют следующие значения.

«Химической структурной единицей, относящейся к соединению» называется N-оксидное производное, производное пролекарства, защищенное производное, отдельный изомер, смесь изомеров или фармацевтически приемлемая соль или сольват упомянутого соединения, которые могут быть получены специалистами в данной области без излишнего экспериментирования.

«Ацил» означает H-CO- или алкил-CO-группу, где алкильная группа определена в настоящем описании.

«Ациламино» представляет собой ацил-NH-группу, где ацил определен в настоящем описании.

«Алкокси» означает алкил-O-группу, где алкильная группа определена в настоящем описании. Примерами алкоксигрупп являются аллилокси, дифторметокси, метокси, трифторметокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и гептокси.

«Алкоксикарбонил» означает алкил-O-CO-группу, где алкильная группа определена в настоящем описании. Примерами алкоксикарбонильных групп являются метокси и этоксикарбонил.

«Алкил» сам по себе означает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал с указанным числом атомов углерода (например, к (C_1-6)алкилам относятся метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метилаллил, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и т.п.). Алкил вместе с другим радикалом (например, таким как арилалкил) означает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический двухвалентный радикал с указанным количеством атомов углерода, или если количество атомов не указано, то это означает прямую связь (например, к (C_6-12)арил(C_0-6)алкилам относятся фенил, бензил, фенетил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил и т.п.). Специалистам в данной области известно, что если алкил представляет собой ненасыщенный алифатический радикал, то такие радикалы не могут присоединяться непосредственно к атому кислорода, азота или серы через кратную углерод-углеродную связь указанного ненасыщенного алифатического радикала.

«Алкилен», если это не оговорено особо, означает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический двухвалентный радикал с указанным количеством атомов углерода; причем к числу (C_1-2)алкиленов относятся метилен (-CH₂-) и этилен (-CH₂CH₂-). Специалистам в данной области известно, что если алкилен представляет собой ненасыщенный алифатический двухвалентный радикал, то такой радикал не может быть присоединен непосредственно к атому кислорода, азота или серы через кратную углерод-углеродную связь указанного ненасыщенного алифатического двухвалентного радикала.

«Алкилендиокси» означает -O-алкилен-O-группу, в которой алкилен определен выше. Примерами алкилендиоксигрупп являются метилендиокси и этилендиокси.

«Алкилсульфинил» означает алкил-SO-группу, в которой алкильная группа определена выше. Предпочтительными алкилсульфинильными группами являются группы, в которых алкильная группа представляет собой (C_1-4)алкил.

«Алкилсульфонил» означает алкил-SO₂-группу, в которой алкильная группа определена выше. Предпочтительными алкилсульфонильными группами являются группы, в которых алкильная группа представляет собой (C_1-4)алкил.

«Алкилтио» означает алкил-S-группу, в которой алкильная группа определена выше. Примерами алкилтиогрупп являются метилтио, этилтио, изопропилтио и гептилтио.

«Ароматическим» называется любое соединение, атомы которого образуют ненасыщенную кольцевую систему, все атомы которой sp²-гибридизированы, и в которой полное количество пи-электронов равно 4n+2.

«Ароил» означает арил-CO-группу, в которой арильная группа определена выше. Примерами ароильных групп являются бензоил и 1- и 2-нафтоил.

«Ароиламино» представляет собой ароил-NH-группу, в которой ароил определен выше.

«Арил» как группа или часть группы означает: (i) необязательно замещенную моноциклическую или полициклическую ароматическую карбоциклическую группу, имеющую от 6 до 12 атомов углерода, такую как фенил или нафтил; или (ii) необязательно замещенную частично насыщенную полициклическую ароматическую карбоциклическую группу, в которой арильная и циклоалкильная или циклоалкенильная группы являются конденсированными и образуют циклическую структуру, такую как тетрагидронафтильное, инденильное или инданильное кольцо. Если это не оговорено особо, арильные группы могут иметь заместители в виде одной или нескольких одинаковых или различных арильных групп, где «заместителем в виде арильной группы» является, например, ацил, ациламино, алкокси, алкоксикарбонил, алкилендиокси, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилтио, ароил, ароиламино, арил, арилалкилокси, арилалкилоксикарбонил, арилалкилтио, арилокси, арилоксикарбонил, арилсульфинил, арилсульфонил, арилтио, карбокси (или кислый биоизостер), циано, циклоалкил, галоген, гетероароил, гетероарил, гетероарилалкилокси, гетероароиламино, гетероарилокси, гетероциклоалкил, гидрокси, нитро, трифторметил, -NY³Y⁴, -CONY³Y⁴, -SO₂NY³Y⁴, -NY³-C(=O)алкил, -NY³SO₂алкил или алкил, необязательно замещенный арилом, гетероарилом, гидрокси или -NY³Y⁴ (где Y³ и Y⁴ независимо представляют собой водород, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероарил или гетероарилалкил; или группа -NY³Y⁴ может образовывать циклический амин). Примерами необязательно замещенных (C_6-12)арилов являются, но не ограничивается ими, бифенил, бромфенил, хлорфенил, дихлорфенил, дифторметоксифенил, диметилфенил, этоксикарбонилфенил, фторфенил, изопропилфенил, метоксифенил, метилфенил, метилсульфонилфенил, нафтил, пентафторфенил, фенил, трифторметоксифенил, трифторметилфенил и т.п. Необязательно замещенный (C_6-12)арил, используемый в данном описании для обозначения радикального заместителя, присоединенного к группе R⁶, представляет собой трифторметоксифенил, дифторметоксифенил, 4-фторфенил и т.п.

«Арилалкилокси» означает арилалкил-O-группу, в которой арилалкильные группы определены выше. Примерами арилалкилоксигрупп являются бензилокси и 1- или 2-нафталинметокси.

«Арилалкилоксикарбонил» означает арилалкил-O-CO-группу, в которой арилалкильные группы определены выше. Примером арилалкилоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.

«Арилалкилтио» означает арилалкил-S-группу, в которой арилалкильная группа определена выше. Примером арилалкилтиогруппы является бензилтио.

«Арилокси» означает арил-O-группу, в которой арильная группа определена выше. Примерами арилоксигрупп являются фенокси и нафтокси, каждая из которых может иметь заместители.

«Арилоксикарбонил» означает арил-O-C(=O)-группу, в которой арильная группа определена выше. Примерами арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и нафтоксикарбонил.

«Арилсульфинил» означает арил-SO-группу, в которой арильная группа определена выше.

«Арилсульфонил» означает арил-SO₂-группу, в которой арильная группа определена выше.

«Арилтио» означает арил-S-группу, в которой арильная группа определена выше. Примерами арилтиогрупп являются фенилтио и нафтилтио.

«Циклоалкил» означает насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую конденсированную бициклическую или связанную мостиковой связью полициклическую систему с указанным числом атомов углерода в кольце и любое ее карбоциклическое кето-, тиокето- или иминокетопроизводное (например, (C_3-12)циклоалкил означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,5-циклогексадиенил, бицикло[2.2.2]октил, адамантан-1-ил, декагидронафтил, оксоциклогексил, диоксоциклогексил, тиоциклогексил, 2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил и т.п.). Специалистам в данной области известно, что если циклоалкил представляет собой ненасыщенную систему колец, то такая система не может быть присоединена непосредственно через кратную углерод-углеродную связь к атому кислорода, азота или серы.

«Циклоалкилен» означает двухвалентную насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую или связанную мостиковой связью полициклическую систему, содержащую указанное число атомов углерода в кольце и любое ее карбоциклическое кето-, тиокето- или иминокетопроизводное.

«Гетероароил» означает гетероарил-C(=O)-группу, в которой гетероарильная группа определена выше. Примером гетероарильной группы является пиридилкарбонил.

«Гетероариламино» означает гетероароил-NH-группу, в которой гетероарильная группа определена выше.

«Гетероарил» как группа или часть группы означает: (i) ароматическую необязательно замещенную моноциклическую или полициклическую органическую функциональную группу, содержащую от приблизительно 5 до приблизительно 13 кольцевых членов, в которых один или несколько атомов не являются углеродом, например, являются азотом, кислородом или серой (примерами таких групп являются бензимидазолильная, бензоксазолильная, бензотиазолильная, фурильная, имидазолильная, индолильная, индолизинильная, изоксазолильная, изохинолинильная, изотиазолильная, оксадиазолильная, оксазолильная, пиразинильная, пиридазинильная, пиразолильная, пиридильная, пиримидинильная, пирролильная, хиназолинильная, хинолинильная, 1,3,4-тиадиазолильная, тиазолильная, тиенильная и триазолильная, необязательно замещенные одной или несколькими арильными группами, определенными выше, если не оговорено особо); (ii) необязательно замещенную частично насыщенную полициклическую гетерокарбоциклическую группу, в которой гетероарильная и циклоалкильная или циклоалкенильная группы сконденсированы и образуют циклическую структуру (примерами таких групп являются пиринданильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими «заместителями в виде арильной группы», определенными выше, если не оговорено особо). Возможными заместителями являются один или несколько «заместителей в виде арильной группы», определенных выше, если это не оговорено особо. Необязательно замещенный гетеро(C_5-13)арил, который в данной заявке обозначен R⁶, включает бензоксазол-2-ил, 5-трет-бутил[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-этил[1,3,4]оксадиазол-2-ил, 5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-изопропилизоксазол-3-ил, 5-(5-метилизоксазол-3-ил)оксазол-2-ил, оксазол-2-ил, 3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 3-(тетрагидропиран-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-тиофен-2-илоксазол-2-ил, 5-(4-трифторметоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил и т.п.

«Гетероарилалкилокси» означает гетероарилалкил-O-группу, в которой гетероарилалкильная группа определена выше. Примером гетероарилоксигруппы является необязательно замещенная пиридилметокси.

«Гетероарилокси» означает гетероарил-O-группу, в которой гетероарильная группа определена выше. Примером гетероарилоксигруппы является необязательно замещенная пиридилокси.

«Гетероциклоалкил» означает циклоалкил, определенный в настоящей заявке, при условии, что один или несколько указанных атомов углерода в кольце заменены гетероатомом группы, выбранной из -N=, -NR-, -O- или -S-, где R представляет собой водород, (C_1-6)алкил, защитную группу или свободную валентность, которая служит местом присоединения к атому азота в кольце, и любое его карбоциклическое кето-, тиокето- или иминокетопроизводное (например, термин «гетеро(C_5-12)циклоалкил» включает имидазолидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил и т.п.). Подходящими защитными группами являются трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, 4-метоксибензил, 2-нитробензил и т.п. В объем настоящего изобретения входят как незащищенные, так и защищенные производные.

«Гетероциклоалкилен» означает циклоалкилен, определенный в данном описании, при условии, что один или несколько указанных атомов углерода в кольце заменены гетероатомом группы, выбранной из -N=, -NR-, -O-, -S- и -S(O)₂-, где R представляет собой водород, (C_1-6)алкил или защитную группу.

Используемый в настоящем описании термин «изомеры» означает соединения согласно изобретению, имеющие одинаковые молекулярные формулы, но отличающиеся по своей природе или по последовательности связей между атомами, или по расположению атомов в пространстве. Изомеры, имеющие различное расположение атомов в пространстве, называются «стереоизомерами». Стереоизомеры, не являющиеся зеркальными отображениями друг друга, называются «диастереомерами», а стереоизомеры, не являющиеся совмещаемыми зеркальными отображениями друг друга, называются «энантиомерами» или, иногда, «оптическими изомерами». Атом углерода с четырьмя неидентичными заместителями называется «хиральным центром». Соединение, которое имеет один хиральный центр, имеет две энантиомерных формы противоположной хиральности. «Рацемическая смесь» содержит оба энантиомера в соотношении 1:1. Однако, в данном описании, термин «рацемическая смесь» используется в том случае, если присутствуют оба энантиомера независимо от их соотношения. Соединение, которое содержит более одного хирального центра, имеет 2^n-1 энантиомерных пар, где n - количество хиральных центров. Соединения с более чем одним хиральным центром могут существовать как в виде отдельного диастереомера, так и в виде смеси диастереомеров, называемой «диастереомерной смесью». Если имеется один хиральный центр, то стереоизомер может быть охарактеризован по абсолютной конфигурации этого хирального центра. Под абсолютной конфигурацией понимают пространственное расположение заместителей, присоединенных к данному хиральному центру. Энантиомеры характеризуются абсолютной конфигурацией их хиральных центров и описываются правилами R- и S-номенклатуры Кана, Ингольда и Прелога. Правила стереохимической номенклатуры, методы определения стереохимической структуры и методы разделения изомеров хорошо известны специалистам в данной области (например, смотрите "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992). Следует отметить, что названия и примеры, используемые в настоящей заявке для описания соединений настоящего изобретения, должны охватывать все возможные стереоизомеры. Так, например, название {1-[1-(3-циклопропил[1,2,4]оксадиазол-5-карбонил)пропилкарбамоил]-3,3-дифторгексил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты должно включать {(S)-1-[(S)-1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-карбонил)пропилкарбамоил]-3,3-дифторгексил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты и {(R)-1-[(R)-1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-карбонил)пропилкарбамоил]-3,3-дифторгексил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, а также любую их смесь, в том числе и рацемическую или т.п.

«N-оксидные производные» означают производные соединений согласно изобретению, в которых атомы азота находятся в окисленном состоянии (т.е. N-O), и которые обладают желаемой фармакологической активностью.

Термин «фармацевтически приемлемый» относится к соединению, которое может быть использовано для получения фармацевтической композиции, являющейся, по существу, безопасной, нетоксичной и не обладающей нежелательными биологическим или другими свойствами, и которое может быть использовано в ветеринарии, а также в медицине.

«Фармацевтически приемлемыми солями» называются соли соединений согласно изобретению, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено выше, и которые обладают желаемой фармакологической активностью. Такими солями являются кислотно-аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, o-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метилсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.

Фармацевтически приемлемыми солями также являются основно-аддитивные соли, которые могут образовываться в том случае, если имеющиеся кислотные протоны могут вступать в реакцию с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемыми неорганическими основаниями являются гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемыми органическими основаниями являются этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п.

«Пролекарство» означает соединение, которое в процессе метаболизма in vivo может превращаться в соединение согласно изобретению. Например, сложный эфир соединения согласно изобретению, содержащий гидроксигруппу, может посредством гидролиза превращаться in vivo в исходную молекулу. Альтернативно, сложный эфир соединения согласно изобретению, содержащий карбоксигруппу, может посредством гидролиза превращаться in vivo в исходную молекулу. Подходящими сложными эфирами соединений согласно изобретению, содержащих гидроксигруппу, являются, например, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-b-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, метилсульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинаты. Подходящими сложными эфирами соединений согласно изобретению, содержащими карбоксильную группу, являются, например, описанные в работе F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, стр.379. Особенно подходящий класс сложных эфиров соединений согласно изобретению, содержащих гидроксильную группу, может быть образован из кислотных групп, выбранных из описанных в работе Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, стр.2503-2507, и может включать в себя замещенные (аминометил)бензоаты, например диалкиламинометилбензоаты, в которых две алкильные группы могут быть или соединены вместе, или разделены атомом кислорода или необязательно замещенным атомом азота, например алкилированным атомом азота, а именно (морфолинометил)бензоаты, например 3- или 4-(морфолинометил)бензоаты и (4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты, например 3- или 4-(4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты.

«Защищенными производными» называются производные соединений согласно изобретению, в которых реакционный центр или центры блокированы защитными группами. Защищенные производные соединений согласно изобретению могут быть использованы для получения соединений согласно изобретению, или они сами могут быть активными ингибиторами катепсина S. Полный список подходящих защитных групп можно найти в работе T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999.

«Терапевтически эффективным количеством» называется количество, которое при введении его животному в целях лечения заболевания является достаточным для лечения этого заболевания.

«Лечение» или «лечебный процесс» означает введение соединения согласно изобретению и включает:

(1) профилактику заболевания у животного, которое может иметь предрасположенность к этому заболеванию, но у которого пока не имеется или не проявляется патология или симптоматология данного заболевания;

(2) подавление заболевания у животного, у которого имеется или проявляется патология или симптоматология данного заболевания (то есть предотвращение дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии), или

(3) достижение более благоприятного течения заболевания у животного, у которого имеется или проявляется патология или симптоматология данного заболевания (т.е. ослабление патологии и/или симптомов).

Номенклатура

Соединения согласно изобретению или промежуточные соединения и исходные вещества, используемые для их получения, именуются в соответствии с правилами номенклатуры ИЮПАК, где характеристические группы, перечисленные ниже, имеют следующий приоритет по убыванию важности: кислоты, сложные эфиры, амиды и т.д. Альтернативно, названия этим соединениям присваивают с помощью программы AutoNom 4.0 (Beilstein Information Systems, Inc.). Например, соединение формулы (I), в котором R¹ представляет собой морфолин-4-карбонил, X¹ представляет собой метилен, R⁵ представляет собой метил, R² представляет собой H, и A представляет собой , где R³ представляет собой этил, R⁴ представляет собой H, и X² представляет собой C(O)R⁶, где R⁶ представляет собой 3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил; то есть соединение следующей структуры:

называется {(S)-1-[(S)-1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-карбонил)пропилкарбамоил]-3,3-дифторбутил}амидом морфолин-4-карбоновой кислоты.

Однако при этом следует отметить, что если для какого-либо предпочтительного соединения, представленного как структурной формулой, так и номенклатурным названием, имеется несоответствие между структурной формулой и номенклатурным названием, то предпочтение следует отдать структурной формуле.

Различные признаки настоящего изобретения, представляющие новизну, подробно описаны в прилагаемой формуле изобретения и являются частью описания настоящего изобретения. Для лучшего понимания изобретения, преимуществ его использования и предпочтительных целей осуществления ниже приводится описание, в котором проиллюстрированы и описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

В приведенной выше формуле (I) используются следующие предпочтительные группы:

X¹ может представлять собой, в частности, метилен.

A может представлять собой, в частности, , где: R³ представляет собой H, (C_6-12)арил(C_2-6)алкил или (C_1-6)алкил, который необязательно замещен -X⁶OR⁹ [в котором X⁶ представляет собой связь, а R⁹ представляет собой (C_1-6)алкил]; R⁴ представляет собой H или (C_1-6)алкил; и X² представляет собой CHO, CN или C(O)R⁶ [в котором R⁶ представляет собой гетеро(C_5-13)арил, необязательно замещенный (C_1-9)алкилом, (C_3-12)циклоалкилом, (C_6-12)арилом или гетеро(C_5-13)арилом].

A также может также представлять собой , где X⁵ представляет собой пропилен, а R¹¹ представляет собой -C(O)OR¹³ или -S(O)₂R¹³, где R¹³ представляет собой алкил или (C_6-12)арил.

R¹ может, в частности, представлять собой R¹³C(O)-, где R¹³ представляет собой гетеро(C_5-12)циклоалкил.

R¹ также может, в частности, представлять собой R¹³OC(O)-, где R¹³ представляет собой (C_6-12)арил(C_1-6)алкил.

R¹ также может, в частности, представлять собой (C_1-9)алкил.

R¹ также может, в частности, представлять собой гетеро(C_5-12)циклоалкил.

R² может, в частности, представлять собой H.

R⁵