Пиперидиновое производное или его фармацевтически приемлемая соль

Пиперидиновое производное или его фармацевтически приемлемая соль

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому пиперидиновому производному или его фармацевтически приемлемой соли, а также к медицинской композиции. Более конкретно настоящее изобретение относится к новому пиперидиновому производному или его фармацевтически приемлемой соли, оба они имеют как превосходное действие ингибирования натриевых каналов, так и превосходное анальгетическое действие, а также к медицинской композиции, содержащей указанное выше пиперидиновое производное или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, а более конкретно к фармацевтической композиции, имеющей анальгетическое действие, с уменьшенными побочными воздействиями, в частности, на невропатическую боль, которая действует в качестве ингибитора натриевых каналов.

Уровень техники

Управляемый напряжением натриевый канал представляет собой белок, ответственный за инициирование и распространение потенциалов действий в нейронах. Управляемый напряжением натриевый канал состоит из субъединицы α большего размера с четырьмя доменами, каждый из которых состоит из шести трансмембранных сегментов, в качестве общей структуры, и двух субъединиц β меньшего размера. Главная часть функции канала осуществляется посредством субъединицы α. К настоящему времени известно более чем 10 различных подтипов субъединиц α (Goldin AL, Annals of New York Academy of Sciences 868:38-50, 1999). Каждый подтип управляемого напряжением натриевого канала демонстрирует различные распределения в тканях центральных и периферийных нервов. Эти подтипы регулируют нервную возбудимость и играют важную роль в регулировании физиологических функций в индивидуальных тканях. Предполагается также, что они глубоко связаны с различными патологическими состояниями (Goldin AL, Annual Review of Physiology 63:871-894, 2001).

В последние годы стало ясно, что управляемые напряжением натриевые каналы глубоко вовлечены в невральную болевую трансмиссию, и, как ожидается, ингибиторы натриевых каналов будут превосходными терапевтическими средствами от боли, в частности терапевтическими средствами от невропатической боли (Taylor CP, Current Pharmaceutical Design 2: 375-388, 1996).

Невропатическая боль означает боль, которая возникает в результате дисфункции в центральных или периферийных нейронах, и относится к болезненной диабетической невропатии, боль при раке, тригеминальной невралгии, фантомной боли лимба, постгерпетической невралгии, таламической боли, и тому подобное. Клиническая картина невропатической боли включает в себя стреляющую боль, жгучую боль, гиперальгезию, аллодинию, и тому подобное. В медицинских случаях, для целей снятия боли, используются нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, наркотические анальгетики, такие как морфин, и тому подобное. В последнее время антиаритмические лекарственные средства и антиконвульсанты, которые являются ингибиторами натриевых каналов, также начинают использоваться для целей снятия боли.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства не являются полностью удовлетворительными по анальгетическому воздействию и, кроме того, имеют проблему побочных воздействий (например, желудочно-кишечного расстройства и почечного расстройства). Наркотические анальгетики (например, морфин) являются высоко эффективными в основном для ноцицептивной боли, но имеют проблему больших побочных воздействий на пищеварительную систему, дыхательную систему и центральную нервную систему. Кроме того, эти лекарственные средства имеют, как правило, малое полезное воздействие на невропатическую боль. Обычные ингибиторы натриевых каналов, например антиаритмические лекарственные средства (например, лидокаин и мексилетин) и антиконвульсантные лекарственные средства (например, карбамазепин), начинают использоваться также и для облегчения боли. Однако эти ингибиторы натриевых каналов имеют побочные воздействия на центральную нервную систему (например, конвульсии и сонливость) и побочные воздействия на периферическую нервную систему (например, брахикардию), и по этой причине они имеют проблемы в связи с тем, что введение при достаточно большой дозе является сложным, что делает сложным получение достаточного анальгетического воздействия.

Как описано выше, еще не обнаружено анальгетика, который является эффективным для лечения невралгической боли и при этом обладающего высокой безопасностью. По этой причине является желательным новый ингибитор натриевых каналов, который является высокоэффективным, в частности, для невропатической боли и имеет низкое побочное воздействие. Краткое описание заявки на Международный патент WO 01/53288 (далее упоминается как патентная литература 1) описывает ингибитор натриевых каналов, представленный следующей общей формулой:

Формула 1

где в указанной выше формуле символ (W) представляет собой C_1-6алкиленовую группу, которая может быть замещенной, или что-либо подобное; символ (Z) представляет собой C_6-14ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещенной, или что-либо подобное; символ (l) представляет собой 0 или целое число от 1 до 6; символы (R¹) и (R²) представляют собой, каждый, атом водорода или что-либо подобное. Детали этих символов указаны в патентной литературе 1. Соединение, описанное в патентной литературе 1, представляет собой соединение, в котором пиперидиновое кольцо связывается через низшую алкиленовую группу или что-либо подобное [символ (W)] с ароматической углеводородной кольцевой группой или чем-либо подобным [символ (Z)], и 1-положение пиперидинового кольца связывается через низший алкилен с оксодигидропиридиновым кольцом. В то же время соединение по настоящему изобретению отличается от соединения, описанного в патентной литературе 1, по основному скелету, в котором 4-положение пиперидинового кольца связывается через винилен с монозамещенным (-R¹) или незамещенным бензольным кольцом и 1-положение пиперидинового кольца имеет ацильную группу [-C(=O)-R⁴].

Краткое описание заявки на Международный патент WO 01/53288, WO 94/13291 (далее упоминается как патентная литература 2) описывает азотсодержащее гетероциклическое кольцевое производное, имеющее стерильную группу (-CH=CH-бензольное кольцо), представленное следующей общей формулой:

Формула 2

где в указанной выше формуле символ (W) представляет собой -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂- или -(CH₂)₂S(CH₂)₂-; символ (A)представляет собой связь, -CH=CH-, O, S, NR¹ или что-либо подобное; символ (R¹) представляет собой атом водорода, C_1-3алкил или фенил-C_1-3 алкил; символ (Ar) представляет собой арил или гетероарил; символ (n) представляет собой целое число от 0 до 6; и символ (m) представляет собой целое число от 0 до 3. В этой связи детали этих символов приведены в патентной литературе 2.

Краткое описание заявки на Международный патент WO 01/53288 WO 97/19059 (далее упоминается как патентная литература 3) описывает азотсодержащее гетероциклическое кольцевое производное, представленное следующей общей формулой:

Формула 3

где в указанной выше формуле символ (B) не присутствует или представляет собой низший алкилен, циклоалкилен или что-либо подобное; символ (D) представляет собой -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -S(O)-, -S(O)₂- или что-либо подобное; символ (E) представляет собой низший алкилен или что-либо подобное; символ (X) не присутствует или представляет собой -O-, -S- или что-либо подобное; символы (R¹) - (R⁵) представляют собой, каждый, атом водорода, галогена или что-либо подобное; символ (R_D) представляет собой атом водорода, низший алкил или что-либо подобное; символ (n) представляет собой целое число от 0 до 3; и символ (m) представляет собой целое число от 0 до 2. В этой связи детали этих символов приведены в патентной литературе 3.

В патентной литературе 2 и 3, однако, нет ни описания, ни предположения относительно соединения, такого как пиперидиновое производное по настоящему изобретению, в котором 4-положение пиперидинового кольца связывается, через винилен, с монозамещенным (-R¹) или незамещенным бензольным кольцом, и 1-положение пиперидинового кольца имеет ацильную группу [-C(=O)-R⁴]. Кроме того, применение соединений патентной литературы 2 и 3 представляет собой антагонист кальциевого канала (патентная литература 2) и промотор высвобождения ацетилхолина (патентная литература 3), и в этой патентной литературе не имеется ни рассмотрения, ни предположения относительно действия по ингибированию натриевых каналов или анальгетического действия.

Описание изобретения

Настоящее изобретение имеет целью создание нового пиперидинового производного или его фармацевтически приемлемой соли, имеющей превосходное действие ингибирования натриевых каналов и превосходное анальгетическое действие, и медицинской композиции, содержащей новое пиперидиновое производное или его фармацевтически приемлемую соль; в частности, соединения для ингибирования натриевых каналов, демонстрирующего высокое анальгетическое воздействие на невралгическую боль и имеющего низкое побочное воздействие, и медицинской композиции, содержащей соединение в качестве активного ингредиента.

Авторы настоящего изобретения осуществили исследование на азотсодержащих гетероциклических кольцевых производных. В результате было обнаружено, что пиперидиновое производное, в котором 4-положение пиперидинового кольца связывается, через винилен, с монозамещенным (-R¹) или незамещенным бензольным кольцом и 1-положение пиперидинового кольца имеет ацильную группу [-C(=O)-R⁴], или его фармацевтически приемлемая соль, демонстрирует высокую ингибирующее действие (активность) относительно натриевых каналов и, кроме того, демонстрирует хорошее анальгетическое действие на мышей с стрептозотоцин-индуцированным диабетическим нервным расстройством, в качестве животной модели болезненного состоянии. Это открытие приводит к завершению настоящего изобретения. В соответствии с настоящим изобретением, предусматриваются новое соединение и медицинская композиция, содержащая соединение в качестве активного ингредиента, оба описываются ниже.

[1] Пиперидиновое производное, представленное следующей далее формулой (I)

Формула 4

где в указанной выше формуле (I) символы R¹ - R⁴ представляют собой, каждый, любую из одновалентных групп, показанных ниже.

R¹ представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, который может быть замещенным, -O-низший алкил, который может быть замещенным, -O-арил, арил, циклоалкил, -C(=O)-низший алкил, COOH, -C(=O)-O-низший алкил, -C(=O)-NH₂, -C(=O)NH-низший алкил, -C(=O)N-(низший алкил)_2,OH, -O-C(=O)-низший алкил, NH₂, -NH-низший алкил, -N-(низший алкил)₂, -NH-C(=O)-низший алкил, CN или NO₂;

R² и R³ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой, каждый, атом водорода, низший алкил или атом галогена; и

R⁴ представляет собой низший алкил, который может быть замещенным, -O-низший алкил, который может быть замещенным, азотсодержащую гетероциклическую кольцевую группу, которая может быть замещенной, арил, который может быть замещенным, NH₂, -NH-низший алкил, который может быть замещенным, или -N-(низший алкил, который может, быть замещенным)₂],

или его фармацевтически приемлемая соль.

[2] Пиперидиновое производное или его фармацевтически приемлемая соль по п.[1], где, в формуле (I), одновалентная группа, представленная символом R⁴, представляет собой любую из одновалентных групп (a), (b) и (c), показанных ниже

Формула 5

где в указанных выше группах (a), (b) и (c) символы A и B представляют собой, каждый, кольцо, показанное ниже, и символы R⁵ - R¹¹ представляют собой, каждый, любую из одновалентных групп, показанных ниже. A и B представляют собой, каждый, азотсодержащее гетероциклическое кольцо; R⁵ и R⁸ - R¹¹ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой, каждый, атом водорода, низший алкил, -C(=O)-O-низший алкил, который может быть замещенным, низший алкилен-O-низший алкил, циклоалкил, или насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную гетероциклическую кольцевую группу, имеющую 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О;

R⁶ представляет собой атом водорода, низший алкил, -O-низший алкил, -O-низший алкилен-O-, который связывается с одним атомом углерода из кольца A, с образованием кольца, -C(=O)-O-низший алкил, который может быть замещенным, OH, -низший алкилен-OH или -C(=O)-гетероарил; и

R⁷ представляет собой атом водорода, низший алкил, -O-низший алкил, -C(=O)-O-низший алкил, OH, -низший алкилен-OH, или -C(=O)-гетероарил.

[3] Пиперидиновое производное или его фармацевтически приемлемая соль по п.[2], где символ R⁴ представляет собой одновалентную группу (a) и азотсодержащее гетероциклическое кольцо, представленное символом A, представляет собой пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое, пиперазиновое или оксазепамовое кольцо.

[4] Пиперидиновое производное или его фармацевтически приемлемая соль по п.[2], где символ R⁴ представляет собой одновалентную группу (b) и азотсодержащее гетероциклическое кольцо, представленное символом B, представляет собой пирролидиновое или пиперидиновое кольцо.

[5] Пиперидиновое производное или его фармацевтически приемлемая соль по п.[2], где символ R⁴ представляет собой одновалентную группу (c) и R⁹ - R¹¹ в группе (c) могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой, каждый, атом водорода, низший алкил, -C(=O)-O-низший алкил, который может быть замещенным, низший алкилен-O-низший алкил, циклоалкил, или насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную гетероциклическую кольцевую группу, имеющую 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и O.

[6] Пиперидиновое производное или его фармацевтически приемлемая соль по п.[5], где, по меньшей мере, один из R⁹ - R¹¹ в группе (c) представляет собой циклоалкил, а другой (другие) может быть таким же или отличным и представляет собой (представляют собой, каждый) атом водорода, низший алкил, -C(=O)-O-низший алкил, который может быть замещенным, низший алкилен-O-низший алкил, циклоалкил или насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную гетероциклическую кольцевую группу, имеющую 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и O.

[7] Пиперидиновое производное или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. [1]-[6], где пиперидиновое производное, представленное формулой (I), представляет собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 4-(2-{4-[(E)-2-(2-метилфенил)винил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)морфолина, 4-(2-{4-[(E)-2-(4-изопропилфенил)винил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)морфолина, 4-(2-{4-[(E)-2-(4-хлорфенил)винил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)морфолина, N-(2-{4-[(E)-2-(4-хлорфенил)винил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)циклогексанамина и N-(2-{4-[(E)-2-(4-хлорфенил)винил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-N-метилциклогексанамина.

[8] Медицинская композиция, содержащая пиперидиновое производное или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. [1]-[7], и фармацевтически приемлемый носитель.

[9] Медицинская композиция в соответствии с [7], которая представляет собой ингибитор натриевых каналов.

Пиперидиновое производное или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению, как подтверждается, имеет превосходное действие ингибирования натриевых каналов и превосходное анальгетическое действие и демонстрирует высокое анальгетическое воздействие, в частности, на невралгическую боль. По этой причине настоящее соединение является пригодным для использования в качестве ингибитора натриевых каналов с низким побочным воздействием.

Наилучший способ осуществления изобретения

Пиперидиновое производное или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению описывается конкретно. Сначала описывается определение каждого символа, используемого в общей формуле (I) и в одновалентных группах (a), (b) и (c), а также в конкретных примерах каждого символа.

Термин "низший" указывает, если только не указано иного, на углеводородную цепь с прямой цепью или разветвленной цепью, имеющую 1-6 атомов углерода. В качестве "низшего алкила" могут быть рассмотрены, например, C_1-6алкилы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и тому подобное; и предпочтительными являются метил, этил, пропил, бутил и трет-бутил.

В качестве "низшего алкилена" могут быть рассмотрены, например, метилен, этилен, пропилен и изопропилен; и метилен и этилен являются предпочтительными. Термин "циклоалкил" указывает на моно- - трициклическую, алифатическую насыщенную углеводородную кольцевую группу, имеющую 3-14 атомов углерода, и могут быть рассмотрены, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бициклогептил, бициклооктил, бициклононил, бициклодеканил, трициклононил, трициклодеканил, трициклоундеканил и трициклододеканил, и предпочтительными являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Термин "арил" указывает на моно- - трициклическую, ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-14 атомов углерода; и могут быть рассмотрены, например, фенил, нафтил, антрил и фенантрил, и фенил и нафтил являются предпочтительными.

Термин "гетероарил" указывает на гетероарил, имеющий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и O, и предпочтительно представляет собой пиридил и пиримидил. Термин "азотсодержащее гетероциклическое кольцо" указывает на моно- или дициклическое, азотсодержащее гетероарильное кольцо, имеющее 5-10 атомов, включая 1-3 атома азота, и может, кроме того, содержать 1-3 атома кислорода или серы, кроме атома (атомов) азота. Могут быть рассмотрены, например, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин, индолин, изоиндолин, бензимидазолин, бензопиразолин, пирролопиридин, имидазопиридин, хинолин, изохинолин и хиноксалин. Термин "азотсодержащее гетероциклическое кольцо" также указывает на моно- или дициклический азотсодержащий гетероциклоалкил, имеющий 3-10 атомов, включая 1-3 атома азота, и могут быть рассмотрены, например, азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, гексагидроазепин, хинуклидин, азабициклооктан (например, азабицикло[3.2.1]октан), диазабициклооктан, азабициклононан и азабициклодекан. Могут включаться, кроме атома (атомов) азота, 1-3 атома кислорода или серы, и могут быть рассмотрены морфолин, оксазепам, оксазол, изооксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, и тому подобное. "Азотсодержащее гетероциклическое кольцо" предпочтительно представляет собой пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или оксазепамовое кольцо. В качестве "азотсодержащей гетероциклической кольцевой группы" могут быть рассмотрены одновалентные группы из указанных выше "азотсодержащих гетероциклических колец".

В качестве "насыщенной или ненасыщенной 5- или 6-членной гетероциклической кольцевой группы, имеющей 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и O" могут быть рассмотрены тетрагидропиранил, фуранил, тиофенил, пирролил и морфолил. Группа включает в себя часть указанных выше "азотсодержащих гетероциклических кольцевых групп" и предпочтительно представляет собой тетрагидропиранил или морфолинил.

В качестве "атома галогена" могут быть рассмотрены фтор, хлор, бром и йод; и фтор и хлор являются предпочтительными.

В термине, выражающем заместитель "низший алкил, который может быть замещенным", "азотсодержащая гетероциклическая кольцевая группа, которая может быть замещенной" или "арил, который может быть замещенным", выражение "который может быть замещенным" указывает на тот, "который может быть замещенным 1-3 одинаковыми или различными заместителями". В качестве примеров азотсодержащей гетероциклической кольцевой группы, которая может быть замещенной, могут быть рассмотрены пиперазинил, морфолинил и имидазолил, все из них могут иметь заместители, такие как OH, низший алкил-O-, NH₂, низший алкил-NH-, (низший алкил) 2-N-, арил, низший алкил и тому подобное; однако группа этим не ограничивается. В любом случае в качестве примеров предпочтительных заместителей могут быть рассмотрены фенил, метокси, амино и диметиламино. "Низший алкил, который может быть замещенным" предпочтительно представляет собой замещенную метильную группу, представленную следующей далее формулой

Формула 6

"Азотсодержащая гетероциклическая кольцевая группа, которая может быть замещенной" предпочтительно представляет собой азотсодержащую гетероциклическую кольцевую группу, представленную следующей далее формулой

Формула 7

где в указанной выше формуле каждый символ имеет такое же определение, как дано выше.

В соединении (I) по настоящему изобретению имеются оптические изомеры (например, оптически активные соединения и диастеромеры) или геометрические изомеры, в зависимости от видов заместителей. По этой причине настоящее соединение (I) включает в себя смеси этих оптических изомеров или геометрических изомеров и выделенные соединения.

Также настоящее соединение (I) может образовывать кислотно- или основно-аддитивную соль. В качестве такой соли могут быть рассмотрены, например, аддитивные соли с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или что-либо подобное; аддитивные соли с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, глютаминовая кислота или что-либо подобное; соли с неорганическим основанием, такие как соли натрия, калия, магния, кальция, алюминия или чего-либо подобного; и соли с органическим основанием, таким как метиламин, этиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, циклогексиламин, лизин, орнитин или что-либо подобное. Кроме того, настоящее соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль может образовывать, в некоторых случаях, гидрат, сольват (например, сольват с этанолом) или полиморфное соединение.

Кроме того, соединение (I) по настоящему изобретению включают в себя все соединения (то есть пролекарства), которые могут метаболизироваться и преобразовываться в живом организме в настоящее соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль. В качестве группы, способной образовывать пролекарство по настоящему соединению (I), могут быть рассмотрены, например, группы, описанные в Prog. Med. 5:2157-2161 (1985), и группы, описанные в "Development of Drugs" (Hirokawa Shoten in 1990) Vol. 7 (Molecular Design) 163-198. Эти группы, в частности, представляют собой те, которые могут преобразовываться в первичный амин, вторичный амин, OH, HOC(=O)- или что-либо подобное, по настоящему изобретению, посредством гидролиза или сольволиза, или при физиологических условиях. В качестве пролекарств OH могут быть рассмотрены, например, низший алкил-COO-, который может быть замещенным, арил-C(=O)O-, который может быть замещенным, ROC(=O)-замещенный или незамещенный низший алкилен-C(=O)O-(R представляет собой H- или низший алкил. Это применимо и далее), ROC(=O)-замещенный или незамещенный низший алкенилен-C(=O)O-, ROC(=O)-низший алкилен-O-низший алкилен-C(=O)O-, ROC(=O)-C(=O)O-, ROS(=O)₂-замещенный или незамещенный низший алкенилен-C(=O)O-, фталидил-O- и 5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил-метилокси.

Далее приводится описание репрезентативных способов получения настоящего соединения (I), синтеза исходных материалов и рецепты.

Способы получения

Настоящее соединение (I) может быть получено посредством различных способов синтеза, использующих характеристики на основе основного скелета или видов заместителей. Здесь описываются два способа получения (первый способ получения и второй способ получения).

Первый способ получения

Первый способ получения представляет собой способ получения настоящего соединения (I) в соответствии с путем реакции, показанным ниже.

Формула 8

В указанном выше пути реакции символы (R¹)-(R⁴) указывают на указанные выше одновалентные группы. Символ (P) указывает на атом фосфора; символ (Ph) указывает на фенильную группу и символ (Y) указывает на защитную группу для амино. Это же применимо и далее.

В соответствии с первым способом получения, соединение (I) по настоящему изобретению легко может быть получено посредством осуществления, обычным способом, реакции Виттига между фосфониевой солью (1) и альдегидом или кетоном (2) [Org. React., 14, 270-490 (1965); заявка на Международный патент WO 01/53288], с получением соединения (3), удаления аминозащитной группы соединения (3), с получением соединения (4), и осуществления амидирования между соединением (4) и карбоновой кислотой (5). В качестве растворителя для реакции Виттига может использоваться органический растворитель, не участвующий в реакции, такой как тетрагидрофуран, диоксан, диметил сульфоксид, толуол или что-либо подобное. В качестве основания могут использоваться гидрид натрия, трет-бутоксид калия, этоксид натрия, диизопропиламид лития или что-либо подобное. Реакция может осуществляться при температуре от -70°C до температуры дефлегмации. В качестве аминозащитной группы может быть рассмотрена трет-бутоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа и тому подобное. Снятие защиты (удаление защитной группы) может осуществляться посредством обычного снятия защиты (Protective Group in Organic Synthesis, second ed., JOHN WILEY & SONS, INC.). Последующее амидирование может осуществляться посредством обычного способа.

Второй способ получения

Второй способ получения представляет собой способ получения настоящего соединения (I) в соответствии с путем реакции, показанным ниже.

Формула 9

В указанном выше пути реакции символы (R¹) - (R⁴) указывают на указанные выше одновалентные группы; символ (M) указывает на Li, MgCl или что-либо подобное; и символ (Y) указывает на аминозащитную группу. Это же применимо и далее.

В соответствии со вторым способом получения, настоящее соединение (I) может быть получено посредством обычной реакции между арилметаллом (например, ариллитием или арил-Гриньяром) (6) и карбонильным соединением (7) [Org. Synth. III, 200 (1955); Org. React., 6, 339-366 (1964); Org. React., 8, 258-304 (1967)]. В качестве растворителя реакции может использоваться органический растворитель, не участвующий в реакции, такой как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, толуол или что-либо подобное. Реакция может осуществляться при температуре от -70°C до температуры дефлегмации. Последующее удаление аминозащитной группы и амидирование могут осуществляться таким же способом, как в первом способе получения.

Настоящее соединение (I) может быть также получено с помощью реакций, иных, чем указанные выше реакции, например реакции Петерсона [Org. React., 38, 1-223 (1990)], и образования тройной связи, с последующим частичным восстановлением [J. Am. Chem. Soc, 77, 3378 (1955); J. Am. Chem. Soc, 99, 2805 (1977); Synthesis, 1973, 457; и Tetrahedron 30, 3817 (1974)].

Синтез исходных материалов

Исходные материалы для настоящего соединения (I) легко могут быть получены в соответствии со способами синтеза, описанными в рассмотренной выше литературе [Org. React., 14, 270-490 (1965); WO 01/53288; Org. React., 16, 1-438 (1968); Org. Synth., III, 200 (1955); Org. React., 6, 339-366 (1964); Org. React., 8, 258-304 (1967)] и Org. Chem. 43, 4099 (1978).

Полученное таким образом соединение (I) по настоящему изобретению выделяется в виде свободной формы или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Соль настоящего соединения (I) может быть получена посредством воздействия на настоящее соединение (I) (которое представляет собой свободное основание) обычной реакции образования соли.

Также настоящее соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль выделяется и очищается в виде его гидрата, сольвата или полиморфного соединения. Выделение и очистка осуществляются посредством применения обычных химических операций, таких как экстракция, концентрирование, дистилляция, кристаллизация, фильтрование, перекристаллизация, различные виды хроматографии и тому подобное.

Различные изомеры могут разделяться посредством использования соответствующим образом выбранных исходных материалов или посредством использования различий в физических или химических свойствах между изомерами. Например, оптические изомеры могут очищаться до стереохимически чистых изомеров посредством использования соответствующим образом выбранных исходных материалов или посредством рацемического разрешения рацемических соединений (например, рацемические соединения преобразуются в диастереомерные соли с помощью обычной оптически активной кислоты, с последующим оптическим разрешением).

Рецепты

К настоящему соединению (I) могут применяться различные рецепты, используемые обычно. Репрезентативные рецепты, применимые к настоящему соединению (I), описываются ниже.

Медицинская композиция по настоящему изобретению, содержащая, по меньшей мере, один вид настоящего соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, может содержать фармацевтически приемлемый носитель. Посредством использования носителя, наполнителя и других добавок все они обычно используются в фармацевтических препаратах, настоящая медицинская композиция получается в форме таблеток, порошка, леденцов, гранул, капсул, пилюль, раствора, препарата для инъекций, суппозитория, мази, пасты или чего-либо подобного и вводится перорально (включая сублингвальное введение) или парентерально.

Клиническая доза настоящего соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли для человека определяется соответствующим образом в каждом индивидуальном случае, принимая во внимание симптом, массу, возраст и пол индивидуального пациента, способ введения, и тому подобное; однако обычно введение осуществляется перорально в общем количестве от 1 мг до 1000 мг, предпочтительно от 10 мг до 200 мг за один или несколько раз в день для взрослого, или внутривенно, в количестве от 1 мг до 500 мг за один или несколько раз в день для взрослого, или вводится внутривенно способом с замедленным высвобождением в течение периода от 1 часа до 24 часов в день. Поскольку доза изменяется в зависимости от различных состояний, как описано выше, количество, меньшее, чем указанная выше доза, может быть достаточным.

В качестве твердой композиции по настоящему изобретению для перорального введения используются таблетки, порошок, гранулы и тому подобное. В такой твердой композиции одно или несколько активных веществ смешивается, по меньшей мере, с одним видом неактивного разбавителя, такого как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон, магний метасиликат алюминат или что-либо подобное. Композиция может содержать, в соответствии с обычным способом, добавки, иные, чем неактивные разбавители, например смазывающий материал, такой как стеарат магния, разрыхлитель, такой как крахмал, или целлюлоза кальций гликолят, стабилизатор типа лактозы и солюбилизатор, такой как глютаминовая кислота или аспарагиновая кислота. Таблетки или пилюли могут покрываться сахаром или покрываться пленкой, растворимой в желудке или в кишечнике, с использованием сахарозы, желатина, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы фталата и тому подобное.

Жидкая композиция для перорального введения содержит эмульсификатор, растворитель, суспендирующий агент, сироп, эликсир и тому подобное, которые, все, являются фармацевтически приемлемыми, и дополнительно содержит неактивный разбавитель, используемый обычно, такой как очищенная вода, этанол или что-либо подобное. Эта композиция может содержать, наряду с неактивными разбавителями, вспомогательный агент, такой как солюбилизатор, смачивающий агент или суспендирующий агент, подслащивающий агент, ароматизирующий агент, отдушку, консервант и тому подобное.

Препарат для инъекций для парентерального введения содержит солюбилизатор, суспендирующий агент или эмульсификатор, которые, все, являются стерильными и представляют собой водные или неводные растворы. Водный раствор солюбилизатора или суспендирующего агента содержит, например, дистиллированную воду для инъекций и физиологический солевой раствор. Неводный солюбилизатор или суспендирующий агент включают в себя, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, спирт, такой как этанол и Polysolvate 80 (торговое наименование). Такая композиция может дополнительно содержать добавки, такие как изотонический агент, консервант, смачивающий агент, эмульсификатор, диспергирующий агент, стабилизатор, такой как лактоза, вспомогательный агент для солюбилизации и растворения, и тому подобное. Композицию стерилизуют, например, посредством фильтрования через бактериальный фильтр или посредством смешивания со стерилизаторами, или облучения. Альтернативно она может также быть получена в виде асептической твердой композиции, и полученная асептическая композиция предусматривается для использования после растворения, перед использованием, в асептической воде или в асептическом растворителе для инъекций. Настоящее соединение (I) может использоваться в сочетании с терапевтическим препаратом для заболеваний, описанных выше, или с другими лекарственными средствами, пригодными для использования против боли, посредством механизма, иного, чем блокада натриевых каналов. Лекарственное средство, пригодное для использования против боли, которое используется в сочетании, включает в себя наркотические анальгетики, антипиретические анальгетики, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства и тому подобное.

Примеры

Настоящее изобретение ниже описывается более подробно посредством примеров [примеров получения настоящего соединения (I)]. Однако настоящее изобретение ни в коем случае не ограничивается этими примерами. Сначала примеры получения исходных материалов, используемых в последующих примерах, описываются как сравнительные примеры.

Сравнительный пример 1

К 15,0 мл N,N-диметилформамидной суспензии, содержащей 2,38 г (2-хлорбензил)(трифенил)фосфонийхлорида, добавляют 0,63 г трет-бутоксида калия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. К полученной оранжевой суспензии добавляют 1,00 г трет-бутил 4-формилпиперидин-1-карбоксилата, и полученную смесь перемешивают в течение 15 минут для взаимодействия. Полученную реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексанэтилацетат), с получением 1,45 г трет-бутил 4-[2-(2-хлорфенил)винил]пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла.

Сравнительные примеры 2-32

Соединения, показанные в таблицах 1-3, получают таким же способом, как в сравнительном примере 1.

Сравнительный пример 33

К 1,45 г трет-бутил 4-[2-(2-хлорфенил)винил]пиперидин-1-карбоксилата добавляют 2,10 г п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь перемешивают при 150°C в течение 5 часов для взаимодействия. К полученной реакционной смеси добавляют 10,0 мл воды. Смесь доводят примерно до pH 11 с помощью 10% водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, а затем сушат на