Производное циклического амина или его соль

Производное циклического амина или его соль

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к производному циклического амина и его соли, которые могут быть использованы в качестве лекарственного средства, главным образом, в качестве антагонистов рецептора NMDA, и к антагонисту рецептора NMDA, содержащему его в качестве активного компонента. Производное циклического амина и его соль и антагонист рецептора NMDA, содержащий его в качестве активного компонента, по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения и профилактики болезни Альцгеймера, церебрально-васкулярной деменции, болезни Паркинсона, ишемического инсульта, боли и так далее.

Уровень техники

Глутаминовая кислота действует в качестве нейротрансмиттера центральной нервной системы млекопитающих и регулирует активность нейроцитов или высвобождение нейротрансмиттеров посредством глутаматного рецептора, присутствующего в синапсах. В настоящее время на основании множества физиологических и биологических исследований глутаматные рецепторы разделяют на «ион-канальный глутаматный рецептор» и «метаботропный глутаматный рецептор» (Hollmann M. and Heinemann S., Annu. Rev. Neurosci., 17 (1994) 31-108). Рецептор NMDA (N-метил-D-аспарагинат) представляет собой глутаматный рецептор, связанный с ионным каналом, который особенно чувствителен к агонисту NMDA (Moriyoshi K. et al., Nature, 354 (1991) 31-37; Meguro H. et al., Nature, 357 (1992) 70-74); и обладает высокой проницаемостью для Ca²⁺ (Iino M. et al., J. Physiol., 424 (1990) 151-165). Рецептор NMDA экспрессируется определенным образом в центральной нервной системе (Ozawa S. et al., Prog. Neurobiol., 54 (1998) 581-618).

На основании многочисленных фармакологических и биологических исследований полагают, что рецептор NMDA может участвовать в неврологических функциях высшего порядка, таких как, например, процесс запоминания и обучения (Morris RG., et al., Nature, 319 (1986) 774-776; Tsien JZ. et al., Cell, 87 (1996) 1327-1338). С другой стороны, полагают, что острая или хроническая гиперактивность или гипоактивность рецептора NMDA может принимать участие в различных заболеваниях нервной системы, например, ишемическом инсульте, геморрагическом повреждении мозга, травматическом повреждении мозга, нейродегенеративных заболеваниях (например, болезнь Альцгеймера, церебрально-васкулярная деменция, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз), глаукоме, энцефалопатии при СПИДе, зависимости, шизофрении, депрессии, мании, заболевании, связанном со стрессом, эпилепсии, боли (Beal MF., FASEB J., 6 (1992) 3338-3344; Heresco-Levy U. and Javitt DC, Euro. Neuropsychopharmacol., 8 (1998) 141-152; Hewitt DJ., Clin. J. Pain, 16 (2000) S73-79). Таким образом, лекарственные средства, способные регулировать активность рецептора NMDA, могли бы быть весьма эффективными в клиническом применении.

Сообщалось о большом количестве неконкурентных антагонистов рецептора NMDA в качестве лекарственных средств, способных регулировать активность рецептора NMDA, однако большинство из них до сих пор не имеют клинического применения из-за побочных эффектов вследствие антагонизма в отношении рецептора NMDA, таких как психическое расстройство, например, галлюцинации или спутанность сознания или головокружения. Некоторые уже существующие антагонисты рецептора NMDA, например кетамин и декстрометорфан, были клинически опробованы для лечения боли (Fisher K. et al., J. Pain Symptom Manage., 20 (2000) 358-373), однако степень безопасности их при лечении является небольшой и их клиническое применение ограничено (Eide PK., et al., Pain, 58 (1994) 347-354). Мемантин известен как неконкурентный антагонист рецептора NMDA, имеющий сравнительно мало побочных эффектов (Parsons CG., et al., Neuropharmacol., 38 (1999) 735-767); и недавно сообщалось, что он может быть эффективным при лечении болезни Альцгеймера (Reisberg B., et al., N. Engl. J. Med., 348 (2003) 1333-1341). Однако степень безопасности мемантина как лекарственного средства является все еще неудовлетворительной и существует потребность в антагонисте рецептора NMDA, обладающего более высокой степенью безопасности (Ditzler K., Arzneimittelforschung, 41 (1991) 773-780; Maier C., et al., Pain, 103 (2003) 277-283; Riederer P., et al., Lancet, 338 (1991) 1022-1023). Ожидается, что создание такого антагониста рецептора NMDA, обладающего более высокой степенью безопасности, может принести к новому клиническому применению антагонистов рецептора NMDA.

В патентном источнике 1 описана фармацевтическая композиция для профилактики и лечения ишемии головного мозга, которая содержит производное адамантана следующей формулы или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

(где R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или тому подобное; R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или тому подобное; R₅ представляет собой атом водорода или прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; более подробное описание символов в формуле см. в патентной публикации).

В патентном источнике 1, вышеуказанный мемантин описан как исследуемое соединение №1 (мемантин представляет собой соединение формулы, где R₁, R₂ и R₃ представляют собой атомы водорода, и R₄ и R₅ представляют собой метильные группы).

В патентном источнике 2 описан 1-аминоалкилциклогексан следующей формулы, в качестве антагониста рецептора NMDA.

(где R* представляет собой -(CH₂)_n-(CR⁶R⁷)_m-NR⁸R⁹; n+m = 0, 1 или 2; R¹-R⁹ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и C_1-6 низшей алкильной группы, и по меньшей мере R¹, R⁴ и R⁵ представляют собой низшие алкильные группы; более подробное описание символов в формуле см. в патентной публикации).

В патентном источнике 3 описано производное индана следующей формулы, которое представляет собой такой тип соединения, которое содержит индановое кольцо и пиперидиновое кольцо и которое может быть использовано в качестве средства для лечения аллергии и астмы.

(где каждый R₁ и R₂ независимо представляет собой C_1-4 алкильную группу; R₃ представляет собой атом водорода, C_1-4 алкильную группу, C_1-4 алкоксигруппу или тому подобное; и кольцо A может иметь заместитель; более подробное описание символов в формуле см. в патентной публикации).

Однако в соединении, описанном в данном источнике, индановое кольцо и пиперидиновое кольцо связаны друг с другом посредством имеющейся между ними двойной связи, и структура соединения отличается от структуры соединения по настоящему изобретению, где два кольца связаны друг с другом посредством одинарной связи или группы низшего алкилена, и так далее. Кроме того, соединение, описанное в данном источнике, может быть использовано в качестве средства для лечения аллергии и астмы, но в нем не описаны и не предполагают антагонизм соединения в отношении рецептора NMDA и возможность использования соединения в качестве средства для лечения болезни Альцгеймера, церебрально-васкулярной деменции, болезни Паркинсона, ишемического инсульта, боли и так далее. В качестве промежуточного соединения для получения заявленного соединения в примере 1 этого источника описан 6-хлор-2,2-диметил-1-(1-метил-4-пиперидинил)индан-1-ол следующей формулы. Однако в нем не описано применение промежуточного соединения в качестве лекарственного средства.

В непатентном источнике 1 описано соединение следующей формулы, которое представляет собой такой тип соединения, которое содержит индановое кольцо и тетрагидронафталиновое кольцо, и может быть использовано в качестве анальгетика. Однако структура этого соединения отличается от структуры соединения по настоящему изобретению, описанного далее, тем, что в первом насыщенное кольцо замещено фенильной группой.

(где R представляет собой атом водорода или метильную группу; R' представляет собой метильную группу; R" представляет собой -(CH₂)₃N(CH₃)₂, -(CH₂)₃N(CH₃)(CH₂)₂C₆H₅, N-метилпиперидильную группу, -(CH₂)₂N(CH₃)₂; n равно 0 или 1; более подробное описание символов в формуле см. в патентной публикации).

Патентный источник 1: патент Японии № 2821233,

Патентный источник 2: WO 99/01416,

Патентный источник 3: JP-A 56-135472,

Непатентный источник 1: Journal of Medicinal Chemistry, 1967, Vol. 10, No. 5, pp. 823-825.

Раскрытие изобретения

ЗАДАЧИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В связи с ростом численности населения пожилого возраста в настоящее время возрастает количество случаев заболевания болезнью Альцгеймера, церебрально-васкулярной деменции, ишемическим инсультом и тому подобным; и существует большая необходимость в области лекарственных средств в создании антагониста рецептора NMDA, который мог бы быть эффективным для лечения и профилактики таких заболеваний, а также болезни Паркинсона, боли и других заболеваний, и обладал бы высокой степенью безопасности. Задачей настоящего изобретения является получение нового производного циклического амина и его соли, обладающего превосходной антагонистической активностью в отношении рецептора NMDA и имеющего высокую степень безопасности, и получение содержащего его лекарственного средства.

СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧИ

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что новое производное амина и его соль [1], представленное следующей формулой (I), которое характеризуется тем, что ее аминсодержащая структура A связана с 2-циклическим или 3-циклическим конденсированным кольцом (например, инданом, тетралоном, 4,5,6,7-тетрагидробензотиофеном, 4,5,6,7-тетрагидробензофураном, 7,8-дигидро-6H-индено[4,5-b]фураном, 2,3-дигидро-1H-циклопента[a]нафталином) через X¹ (например, связь или низший алкилен), обладают превосходной антагонистической активностью по отношению к рецептору NMDA и высокой степенью безопасности, и на основании этого разработали настоящее изобретение. Конкретно, настоящее изобретение относится к производному амина следующей формулы (I) и его соли (далее может быть указано как «соединение (I) по настоящему изобретению»). Далее, настоящее изобретение также относится к антагонисту рецептора NMDA, содержащему соединение (I) или его соль по настоящему изобретению, в частности, средству для лечения или к средству для профилактики болезни Альцгеймера, церебрально-васкулярной деменции, ишемического инсульта, боли и так далее. В настоящем изобретении соединения следующего подпункта [2] являются предпочтительными, и соединения следующего подпункта [3] являются более предпочтительными. Соединения подпункта [4] являются наиболее предпочтительными.

[1] Циклический амин и его соль следующей формулы (I):

(где символы имеют следующие значения:

A: 5-8-членный циклический амин, необязательно содержащий двойную связь, необязательно имеющий мостиковую структуру и необязательно содержащий заместитель R⁷-R¹¹ в кольце, или -NH₂, -NH(низший алкил) или -N(низший алкил)₂;

Кольцо B: бензол, тиофен, фуран, пиррол, 5-7-членный циклоалкан или 5-7-членный циклоалкен;

X¹: связь, низший алкилен или -L³-D-L⁴-;

L³ и L⁴: одинаковые или различные и представляют собой связь или низший алкилен;

D: 5- или 6-членный карбоцикл или гетероцикл, необязательно содержащее заместитель;

X²: -(CR¹²R¹³)n-, -N(R¹⁴)-, -N(R¹⁴)CO-, -CON(R¹⁴)-, -O-, -S-, -CO-, -CH(OH)-, -N(R¹⁴)-(CR¹²R¹³)n-, -(CR¹²R¹³)n-N(R¹⁴)-, -CON(R¹⁴)-(CR¹²R¹³)n-, -N(R¹⁴)CO-(CR¹²R¹³)n-, -(CR¹²R¹³)n-N(R¹⁴)CO-, -(CR¹²R¹³)n-CON(R¹⁴)-, -CO-(CR¹²R¹³)n-, -(CR¹²R¹³)n-CO-, -O-(CR¹²R¹³)n-, -(CR¹²R¹³)n-O-, -S-(CR¹²R¹³)n- или -(CR¹²R¹³)n-S-;

Y¹: -OH, -O-низший алкил, -NH₂ или -N₃;

R¹ и R²: одинаковые или различные и представляют собой атом галогена, низший алкил или низший алкилен-OH;

R³-R⁶: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, -O-низший алкил, -OH, -NH₂, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)₂, -NH-CO-низший алкил, -N(низший алкил)-CO-низший алкил, -NH-CO-O-низший алкил, -N(низший алкил)-CO-O-низший алкил, -CN-, -NO₂, -CF₃, -низший алкилен-OH, -низший алкилен-атом галогена, -O-низший алкилен-OH, -низший алкилен-O-низший алкил, -CO-N(низший алкил)₂, -CO-NH-(низший алкил), -O-CO-N(низший алкил)₂, -O-CO-NH-(низший алкил), 5-8-членный циклический амин, -CO-5-8-членный циклический амин, -COOH, -COO-низший алкил, -COO-низший алкилен-арил, 5- или 6-членный гетероцикл, -низший алкилен-5- или 6-членный гетероцикл, арил, необязательно содержащий заместитель, или арил, необязательно содержащий -низший алкилен-заместитель;

R⁷: атом водорода, низший алкил, -низший алкилен-арил или -низший алкилен-гетероарил:

R⁷ представляет собой заместитель на атоме азота циклического амина;

R⁸-R¹⁴: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода или низший алкил;

n: целое число, равное 1, 2 или 3;

где R⁵ и R⁶, R⁴ и R⁵ или R³ и R⁴ могут вместе образовывать низший алкилен, -O-низший алкилен-O-, -O-низший алкилен-, -низший алкилен-O-, -S-низший алкилен-, -низший алкилен-S-, -N(R¹⁹)-низший алкилен-, -низший алкилен-N(R¹⁹)-, -C(R¹⁵)=C(R¹⁶)-O-, -O-C(R¹⁵)=C(R¹⁶)-, -C(R¹⁵)=C(R¹⁶)-C(R¹⁷)=C(R¹⁸)-, -S-C(R¹⁵)=C(R¹⁶)-, -C(R¹⁵)=C(R¹⁶)-S-, -N(R¹⁹)-C(R¹⁵)=C(R¹⁶)-, -C(R¹⁵)=C(R¹⁶)-N(R¹⁹)-, -N(R¹⁹)-C(R¹⁵)=N-, -N=C(R¹⁵)-N(R¹⁹)-, -N=C(R¹⁵)-C(R¹⁶)=C(R¹⁷)-, -C(R¹⁵)=C(R¹⁶)-C(R¹⁷)=N-, -C(R¹⁵)=N-C(R¹⁶)=C(R¹⁷)- или -C(R¹⁵)=C(R¹⁶)-N=C(R¹⁷)-; R³ и Y¹ могут вместе образовывать -O-низший алкилен-O-, -низший алкилен-O- или -N(R¹⁹)-низший алкилен-O-; R¹ и Y¹ могут вместе образовывать -низший алкилен-O-; и Y¹ и ответвление на -X¹-A могут вместе образовывать -O- или -O-низший алкилен;

R¹⁵-R¹⁸: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода, атом галогена или низшую алкильную группу;

R¹⁹: атом водорода или низшая алкильная группа;

при условии, что 6-хлор-2,2-диметил-1-(1-метил-4-пиперидинил)индан-1-ол исключен из группы соединений).

[2] Производное циклического амина и его соль следующей формулы (II):

(где символы имеют следующие значения:

Кольцо А: 5-7-членный циклический амин, необязательно содержащий двойную связь в кольце;

Кольцо B: бензол, тиофен, фуран, пиррол, 5-7-членный циклоалкан или 5-7-членный циклоалкен;

X¹: связь или низший алкилен;

X²: -(CR¹²R¹³)n-, -N(R¹⁴)-, -N(R¹⁴)CO-, -CON(R¹⁴)-, -O-, -S-, -CO-, -N(R¹⁴)-(CR¹²R¹³)n-, -(CR¹²R¹³)n-N(R¹⁴)-, -CON(R¹⁴)-(CR¹²R¹³)n-, -N(R¹⁴)CO-(CR¹²R¹³)n-, -(CR¹²R¹³)n-N(R¹⁴)CO-, -(CR¹²R¹³)n-CON(R¹⁴)-, -CO-(CR¹²R¹³)n-, -(CR¹²R¹³)n-CO-, -O-(CR¹²R¹³)n-, -(CR¹²R¹³)n-O-, -S-(CR¹²R¹³)n- или -(CR¹²R¹³)n-S-;

Y¹: -OH, -O-низший алкил, -NH₂ или -N₃;

R¹ и R²: одинаковые или различные и представляют собой атом галогена или низший алкил;

R³-R⁶: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, -O-низший алкил, -OH, -CN или -CF₃;

R⁷: атом водорода, низший алкил, -низший алкилен-арил или -низший алкилен-гетероарил:

R⁸-R¹⁴: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода или низший алкил;

n: целое число, равное 1, 2 или 3;

при условии, что 6-хлор-2,2-диметил-1-(1-метил-4-пиперидинил)индан-1-ол исключен).

[3] Циклический амин и его соль следующей формулы (III):

(где символы имеют следующие значения:

X¹: связь или низший алкилен;

Y¹: -OH, -O-низший алкил, -NH₂ или -N₃;

R¹ и R²: одинаковые или различные и представляют собой атом галогена или низший алкил;

R³-R⁶: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, -O-низший алкил, -OH, -CN или -CF₃;

R⁷: атом водорода, низший алкил, -низший алкилен-арил или -низший алкилен-гетероарил ;

R⁸-R¹¹: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода или низший алкил;

при условии, что исключен 6-хлор-2,2-диметил-1-(1-метил-4-пиперидинил)индан-1-ол).

[4] Соединение и его соль согласно [1], выбранное из 2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 2,2,6-триметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 6-фтор-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 5-бром-2,2-диметил-1-(1-метил-пиперидин-4-ил)индан-1-ола, 6-хлор-5-фтор-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 6-бром-4-фтор-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 7-бром-6-фтор-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 7-бром-4-фтор-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 6-фтор-7-метокси-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 4-фтор-7-метокси-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ола, 4-фтор-6-метокси-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 7-этокси-6-фтор-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 4-фтор-6,7-диметокси-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 5,6-дифтор-7-метокси-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 6-циано-4-фтор-7-метокси-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 1-(2-амино-2-метилпропил)-2,2,6-триметилиндан-1-ола, 5-фтор-7,7-диметил-8-(1-метил-пиперидин-4-ил)-3,6,7,8-тетрагидро-2H-индено[4,5-b]фуран-8-ола, 4-(9-фтор-5,5-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-4aH-индено[1,7-ef][1,4]диоксепин-4a-ил-1-метилпиперидина, 1-[(6'-фтор-7'-метокси-2',2'-диметил-2',3',4,5-тетрагидро-3H-спиро[фуран-2,1'-инден]-5-ил)метил]пирролидина.

ТЕХНИЧЕСКИЙ РЕЗУЛЬТАТ

Соединения по настоящему изобретению обладают антагонистической активностью по отношению к рецептору NMDA и могут быть использованы для лечения и профилактики болезни Альцгеймера, церебрально-васкулярной деменции, болезни Паркинсона, ишемического инсульта, боли.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение подробно описано конкретно далее.

Если не указано иного, термин «низший», используемый в определении формул в данном описании, означает прямую или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Соответственно, «низший алкил» предпочтительно представляет собой прямую или разветвленную C_1-6 алкильную группу, включая, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил. Из них предпочтительными являются группы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода; и более предпочтительными являются метил и этил.

«Низший алкилен» включает метилен, этилен, пропилен, бутилен, а также другие разветвленные группы низшего алкилена. Предпочтительными являются группы низшего алкилена, содержащие от 1 до 3 атомов углерода; более предпочтительными являются метилен и этилен; и еще более предпочтительным является метилен.

«Атом галогена» включает атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода. Из них предпочтительными являются атом фтора, атом хлора и атом брома.

Термин «арил» означает от моно- до три-циклическую ароматическую углеводородную циклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода. Предпочтительно, арил включает фенил, нафтил, антрил, фенантрил. Более предпочтительными являются фенил и нафтил. Термин «-низший алкилен-арил» конкретно означает, предпочтительно, бензил или фенетил.

Термин «гетероарил» означает от моно- до три-циклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода. Предпочтительно, гетероарил представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу; более предпочтительно, пиридил, пиримидил, пиразил, тиенил, фурил, оксазолил, тиазолил; еще более предпочтительно, пиридил. Термин «-низший алкилен-гетероарил» конкретно означает, предпочтительно, пиколил.

Термин «5- или 6-членный карбоцикл» означает 5- или 6-членный циклоалкан или циклоалкен, а также бензол.

Термин «5- или 6-членный карбоцикл» включает насыщенное кольцо, конкретно такое как пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, и конденсированное кольцо, такое как тетрагидропиридин, фуран, тиофен, пиррол, пиридин, пиразин, пиримидин, оксазол, триазол.

Термин «5-7-членный циклоалкан» включает циклопентан, циклогексан, циклогептан.

Термин «5-7-членный циклоалкен» включает циклопентен, циклогексен, циклогептен.

Термин «5-8-членный циклический амин, необязательно содержащий двойную связь, необязательно содержащий мостиковую структуру и необязательно содержащий заместитель R⁷-R¹¹ в кольце», означает ненасыщенное или насыщенное 5-8-членное циклическое аминовое кольцо, имеющее двойную связь в кольце, или бициклоамин, предпочтительно, представляет собой насыщенное 5-7-членное циклическое аминовое кольцо, более предпочтительно, пирролидин, пиперидин, гомопиперидин, морфолин, пиперазин, еще более предпочтительно, пиперидин. Бициклоамин представляет собой, предпочтительно, хинуклидин, 7-азабицикло[2,2,1]гептан, 8-азабицикло[3,2,1]октан, 9-азабицикло[3,3,1]нонан, 3-азабицикло[3,2,2]нонан.

Заместитель «5- или 6-членного карбоцикла или 5- или 6-членного гетероцикла, необязательно содержащего заместитель», и для «арила, необязательно содержащего заместитель», включает атом галогена, низший алкил, низший алкенил, -O-низший алкил, -OH, -NH, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)₂, -NH-CO-(низший алкил), -N(низший алкил)-CO-(низший алкил), -NHCO-(O-низший алкил), -N(низший алкил)-CO-(O-низший алкил), -CN, -NO₂, -CF₃, -низший алкилен-OH, -низший алкилен-атом галогена, -O-низший алкилен-OH, -низший алкилен-O-низший алкил, -CO-N(низший алкил)₂, -COOH, -CO-O-низший алкил, которыми, однако, не ограничивается настоящее изобретение.

Соединения по настоящему изобретению включают смеси различных изомеров, таких как таутомеры и оптические изомеры, а также отдельные выделенные из них изомеры.

Соединения по настоящему изобретению могут образовывать кислотно-аддитивные соли. В зависимости от типа заместителя в нем, соединения могут образовывать соли с основаниями. Конкретно, соли включают кислотно-аддитивные соли с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота; или кислотная аминокислота, такая как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота; а также соли с неорганическим основанием, такие как натриевая, калиевая, магниевая, кальциевая, алюминиевая; органическим основанием, таким как метиламин, этиламин, этаноламин; или с основной аминокислотой, такой как лизин, орнитин; и соли аммония.

Далее, соединения по настоящему изобретению включают гидраты, различные фармацевтически приемлемые сольваты и кристаллические полиморфные вещества.

Конечно, соединения по настоящему изобретению не ограничиваются соединениями, описанными в приведенных далее примерах, и включают все соединения вышеуказанной формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению включают пролекарства, которые метаболизируются в живых организмах c образованием соединений вышеуказанной формулы (I) или их соли. Группы для получения пролекарств соединений по настоящему изобретению описаны, например, в Prog. Med., 5:2157-2161 (1985) и Development of Medicines (Hirokawa Publishing, 1990), Vol. 7, Molecular Planning, p. 163-198.

Способы получения

Используя преимущества особенностей структур, связанных со строением скелета или видом его заместителя, соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с различными известными способами получения соединений. В зависимости от типа, функциональная группа в исходных соединениях или промежуточных соединениях может быть соответствующим образом защищена, или, другими словами, может быть преобразована в защищенную группу, которая может быть легко преобразована в функциональную группу, и это может быть технически эффективно при получении соединений. После осуществления способа защитная группа необязательно может быть удалена, и таким образом могут быть получены желаемые соединения. Функциональная группа включает, например, гидроксильную группу и карбоксильную группу. Их защитные группы описаны, например, в Greene & Wuts' Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed. Они могут быть соответствующим образом использованы в зависимости от условий реакции.

Типичные способы получения соединений по настоящему изобретению описаны ниже.

На следующих схемах 1-6 представлены способы получения циклических кетонов, которые являются исходными соединениями для соединения (I) по настоящему изобретению. Инданон (6), который может быть исходным соединением для соединений (I) по настоящему изобретению, может быть получен в соответствии со способом, показанным на следующей схеме 1. В частности, альдегид (1) подвергают реакции Кневенагеля, конкретно, альдегид (1) при нагревании подвергают взаимодействию с производным малоновой кислоты (2) в растворителе, таком как пиридин, в присутствии основания, такого как пиперидин, используемого в качестве катализатора; или его подвергают реакции Хорнера-Эммонса, конкретно, альдегид (1) подвергают взаимодействию с фосфонатом (3) в растворителе, таком как ТГФ, в присутствии основания, такого как NaH, при охлаждении на льду или при нагревании. Затем полученное производное коричной кислоты (4) подвергают каталитическому восстановлению, конкретно, его обрабатывают катализатором палладий на угле (далее указан как Pd-C) в растворителе, таком как EtOH, ТГФ или уксусная кислота, в атмосфере водорода или в присутствии источника водорода, такого как формиат аммония. В случае, когда соединение имеет заместитель, активный к Pd восстановлению, такой как группа бром в R³-R⁶, в качестве катализатора может быть использован катализатор на основе родий-углерод (далее указывается как Rh-C). Затем полученное производное пропионовой кислоты (5) обрабатывают в присутствии кислоты, такой как полифосфорная кислота, метансульфоновая кислота (далее указана как MsOH), MsOH-P₂O₅, трифторметансульфоновая кислота (далее указана как TfOH) или серная кислота, в инертном растворителе (в зависимости от обстоятельств, кислота также может использоваться в качестве растворителя), при комнатной температуре или при нагревании; или хлорангидрид соединения (5) обрабатывают при нагревании в присутствии кислоты Льюиса, такой как AlCl₃, в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан или нитрометан, или в отсутствие растворителя c получением инданона (6). (На схеме R¹³ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; каждый R¹⁴ и R¹⁵ представляет собой низшую алкильную группу; R¹⁶ представляет собой любой из R¹³ или R¹⁴.)

(схема 1)

Тетралон (10), который может быть исходным соединением при получении соединения (I) по настоящему изобретению, может быть получен в соответствии со способом, показанным на следующей схеме 2. Альдегид (1) и производное циклопропана (7) подвергают взаимодействию в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, в присутствии катализатора на основе кислоты Льюиса, такого как TiCl₄, при охлаждении или при комнатной температуре c получением хлорида (8), и каталитически восстанавливают в атмосфере водорода в присутствии катализатора, такого как Pd-C, в растворителе, таком как EtOH, ТГФ или уксусная кислота, c получением производного бутановой кислоты (9). Затем (9) подвергают циклизации способом, аналогичным описанному для реакции циклизации, показанной на схеме 1 с получением тетралона (10).

(схема 2)

Циклический кетон также может быть получен в соответствии со способом, показанным на схеме 3. Конкретно, бромид (11) циклизируют путем направленного литирования с основанием, таким как n-BuLi, литий или N,N-диизопропиламид (далее указывается как LDA) в инертном растворителе, таком как ТГФ или диэтиловый эфир, при охлаждении или при комнатной температуре.

(схема 3)

Кетоны (15a) и (15b), которые являются исходными соединениями для соединения (I) по настоящему изобретению, где оба R¹ и R² представляют собой группы низшего алкила, могут быть получены в соответствии со способом, показанным на следующей схеме 4. В частности, когда R¹ и R² представляют собой одинаковые группы низшего алкила, незамещенный кетон (13) взаимодействует с по меньшей мере 2 эквивалентами низшего алкилгалогенида или диалкилсульфата, в присутствии основания, такого как NaH, KN(TMS)₂, t-BuOK или KOH и, необязательно, катализатора межфазного переноса, такого как соль аммония, в растворителе, таком как ТГФ, ДМФ или DMSO, при охлаждении или при нагревании. Когда R¹ и R² представляют собой различные низшие алкильные группы, тогда LDA используется в качестве основания, и кетон постадийно алкилируют c получением желаемого продукта. (На схеме X³ представляет собой атом галогена.)

(схема 4)

Кетон (15d), который представляет собой исходное соединение при получении соединения (I) по настоящему изобретению, где R¹ и R² оба представляют собой атомы фтора, может быть получен в соответствии со способом, показанным на следующей схеме 5. В частности, кетон (13) при нагревании подвергают взаимодействию с солью N-фторпиридиния (18) в присутствии серной кислоты и диметилсульфата в растворителе, таком как MeCN, c получением кетона (15a). Соединения, где один из R¹ или R² представляет собой низшую алкильную группу, а другой представляет собой атом фтора, могут быть получены фторированием моноалкильного соединения (17) способом, аналогичным указанному на схеме 4, выше.

(схема 5)

Как указано на схеме 6, кетон (15f) может быть получен циклизацией производного карбоновой кислоты (19), заранее содержащего R¹ и R², способом циклизации, аналогичным указанному на схемах 1-3. (На схеме R¹⁷ представляет собой атом водорода или атом брома.)

(схема 6)

Ниже описаны способы получения соединений (I) по настоящему изобретению.

Из соединений (I) по настоящему изобретению соединение (Ia), где Y¹ представляет собой гидроксильную группу, может быть получено взаимодействием производного циклического кетона (15) с реактивом Гриньяра или с литийорганическим реагентом (20), полученным из соответствующего галогенида, в растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир или метиленхлорид, при охлаждении или при комнатной температуре, как указано на следующей схеме 7. (На схеме Z¹ представляет собой атом лития или магнийгалоген.)

(схема 7)

Из соединений (I) по настоящему изобретению соединение (Ib), где Y¹ представляет собой гидроксильную группу и A представлет собой N(R²⁰)(R²¹), может быть получено взаимодействием производного циклического кетона (15) с нуклеофильным агентом, таким как реактив Гриньяра или литийорганический реагент, содержащий гидроксильную группу, защищенную соответствующей защитной группой, и затем преобразованием защищенной гидроксильной группы в аминогруппу, как показано на следующей схеме 8. Конкретно, производное циклического кетона подвергают взаимодействию с реактивом Гриньяра или литийорганическим реагентом (21), который имеет гидроксильную группу, защищенную соответствующей защитной группой, такой как группа трет-Bu(Me)₂Si или бензильная группа, в растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир или метиленхлорид, при температуре между -78°C и комнатной температурой c получением спирта (22). Когда защитная группа представляет собой силильную группу, тогда продукт обрабатывают Bu₄NF, KF или CsF в растворителе, таком как ТГФ или MeOH, при охлаждении или при нагревании; и когда защитная группа представляет собой бензильную группу, тогда продукт каталитически восстанавливают для удаления защитной группы c получением диспирта (23), и затем обрабатывают MsCl или TsCl в присутствии основания, такого как Et₃N, в растворителе, таком как метиленхлорид, c получением соединения сульфонила (24), и затем соединение дополнительно подвергают взаимодействию с амином (25) в присутствии основания, такого как (изо-Pr)₂EtN, Et₃N или K₂CO₃, в растворителе, таком как MeCN или ТГФ, или создавая избыточное количество амина (25), который сам по себе служит в качестве основания для получения амина (Ib). (На схеме G представляет собой обычно используемую защитную группу для гидроксильной группы, такую как Me₃Si, трет-Bu(Me)₂Si, Bu₃Si или бензил; R²⁰ и R²¹ одинаковые или различные, каждый представляет собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу; что касается N(R²⁰)R²¹, то R²⁰ и R²¹ могут быть связаны друг с другом с образованием 5-8-членного циклического амина, необязательно содержащего заместитель R⁸-R¹¹, кольцо необязательно имеет двойную связь и необязательно содержит мостиковую структуру в кольце.)

(схема 8)

Из соединений (I) по настоящему изобретению соединение (Ic), где группа X¹-A представлена на указанной ниже структурной схеме, может быть получено восстановлением соединения (27), полученного из кетона (15) и амида (26), как показано на схеме 9. Конкретно, кетон (15) подвергают взаимодействию с амидом α-литиата (26), полученным с LDA в растворителе, таком как ТГФ или диэтиловый эфир, при температуре между -78°C и комнатной температурой c получением (27), и фрагмент с амидной связью в полученном соединении восстанавливается LiAlH₄ или BH₃ в растворителе, таком как ТГФ, при охлаждении или при нагревании. (На схеме R²²-R²⁵ каждый представляет собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу; и R²²-R²⁵ могут быть соединены друг с другом с образованием низшего алкилена, необязательно содержащего гетероатом в своей цепи.)

(схема 9)

Из соединений (I) по настоящему изобретению соединение (Id), где Y¹ представляет собой гидроксильную группу и X¹-A представляет собой группу следующей структурной формулы, может быть получено в соответствии со способом, показанным на следующей схеме 10. Конкретно, кетон (15) взаимодействует с α-литиат сложным эфиром (28), полученным из соответствующего сложного эфира с помощью LDA, при температуре между -78°C и значением комнатной температуры c получением сложного эфира (29), затем обрабатывают восстанавливающим агентом, таким как LiAlH₄, iBu₂AlH или LiBH₄ в растворителе, таком как ТГФ или MeOH, при охлаждении на льду или при комнатной температуре c получением спирта (30); затем аналогичным способом, показанным выше на схеме 8, гидроксильную группу в полученном продукте преобразуют в аминогруппу c получением амина (Id). (На схеме R²⁶ и R²⁷ одинаковые или различные, каждый представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; и R²⁶ и R²⁷ могут быть соединены друг с другом с образованием низшего алкилена, необязательно содержащего гетероатом в цепи.)

(схема 10)

Из соединений (I) по настоящему изобретению соединение (Ie), где Y¹ представляет собой гидроксильную группу и X¹-A представляет собой группу следующей структурной формулы, может быть получено в соответствии со способом, показанным на следующей схеме 11. В частности, кетон (15) подвергают взаимодействию с дилитио-оксимом (32), получе