Гетероциклил-3-сульфонилиндазолы в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6

Гетероциклил-3-сульфонилиндазолы в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники

Серотониновые (5-гидрокситриптаминовые или 5-НТ) рецепторы играют важную роль во многих физиологических и поведенческих функциях людей и животных. Данные функции опосредованы различными 5-НТ рецепторами, распределенными по всему организму. К настоящему времени клонированы примерно пятнадцать различных подтипов 5-НТ рецепторов человека, и роли многих из них в организме человека хорошо известны. Одним из подтипов 5-НТ рецептора, идентифицированных в последнее время, является 5-НТ6 рецептор, который был впервые клонирован в 1993 году из ткани крысы (Monsma, F.J.; Shen, Y.; Ward, R.P.; Hamblin, M.W. Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327), а впоследствии из ткани человека (Kohen, R,; Metcalf, M.A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D.R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56). Данный рецептор представляет собой сопряженный с G-белком рецептор (GPCR) и положительно связанный с аденилатциклазой (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schawartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications, 1993, 193, 268-276). Этот рецептор обнаружен почти исключительно в областях центральной нервной системы (ЦНС) как в организме крысы, так и в организме человека. Исследования гибридизации 5-НТ6 рецептора непосредственно в мозге крысы с использованием митохондриальной ДНК показывают основную локализацию в зонах 5-НТ проекции, включая полосатое тело, окружения ядер (nucleus accumbens), обонятельный бугорок и образование гиппокампа (Ward, R.P.; Hamblin, M.W.; Lachowicz, J.E.; Hoffman, B.J.; Sibley, D.R.; Dorsa, D.M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111).

Существует большое количество возможных терапевтических применений 5-НТ6 лигандов в организме, основанных на прямых эффектах и на показаниях, полученных в результате научных исследований. Такие исследования включают определение местонахождения рецептора, определение связи лигандов с известной in vivo активностью и различные исследования, проводимые на животных.

Одним из таких возможных терапевтических применений модуляторов функции 5-НТ6 рецептора является улучшение познавательной функции и памяти у людей при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера. Высокие уровни распространения рецептора обнаружены в важных структурах передней доли головного мозга, включая хвостатое ядро/скорлупу, гиппокамп, окружения ядер и кору головного мозга, что свидетельствует о том, какую роль играет рецептор в памяти и познании, поскольку эти области, как известно, играют жизненно важную роль в памяти (Gerard C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; EI Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219). Способность известных лигандов 5-НТ6 рецептора повышать холинэргическую трансмиссию также свидетельствует о возможности их применения для улучшения познавательной функции (Bentley, J.C.; Boursson, A.; Boess, F.G.; Kone, F.C.; Marsden, C.A.; Petit, N.; Sleight, A.J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542). Исследования показали, что известный 5-НТ6 селективный антагонист значительно повышает уровни содержания глютамата и аспартата в передней части коры головного мозга без повышения уровней содержания норадреналина, дофамина или 5-НТ. Известно, что такое селективное повышение нейрохимических веществ, вовлеченных в память и познавательную функцию, однозначно свидетельствует о том, какую роль играют 5-НТ6 лиганды в мышлении (Dawson, L.A.; Nguen, H.O.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26). Исследование памяти животных и их способности к обучению с использованием известных селективных 5-НТ6 антагонистов показало некоторые положительные эффекты (Rogers, D.C.; Hatcher, P.D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26, 680). Дополнительное подтверждение роли, которую играет селективный 5-НТ6 лиганд в познавательной способности, можно найти в публикации Woolley, M.L.; Marsden, C.A.; Sleight, A.J.; Fone, K.C.F., Psychopharmacology, 2003, 170(4), 358-367.

К потенциальному терапевтическому применению 5-НТ6 лигандов относится лечение расстройства дефицита внимания (ADD, известного также как расстройство дефицита внимания с гиперактивностью или ADHD) как у детей, так и у взрослых. Поскольку считается, что 5-НТ6, антагонисты повышают активность дофаминового пути, имеющего отношение к эффективной связи черного вещества с полосатым телом, и поскольку ADHD связано с патологиями в хвостатом ядре (Ernst, M.; Zametkin, A.J.; Matochik, J.H.; Jons, P.A.; Cohen, R.M. Journal of Neurosciene, 1998, 18(15), 5901-5907), 5-НТ6, антагонисты могут облегчать расстройства, связанные с дефицитом внимания.

Проведенные ранее исследования, связанные с изучением связи различных ЦНС-лигандов с известной терапевтической активностью или значительного структурного сходства с известными лекарственными средствами, указывают на роль 5-НТ6 лигандов при лечении шизофрении и депрессии. Например, клозапин (эффективное антипсихотическое лекарственное средство) обладает высоким сродством к 5-НТ6 рецепторному подтипу. Кроме того, некоторые клинические антидепрессанты обладают высоким сродством к 5-НТ6 рецепторному подтипу, а также выступают в качестве антагонистов на этом сайте (Branchek, T.A.; Blackburn, T.P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334).

Кроме того, исследования in vivo на крысах показывают, что 5-НТ6 модуляторы могут использоваться при лечении двигательных расстройств, в том числе эпилепсии (Stean, T,; Routledge, C.; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127, Proc. Supplement 131P; Routledge, C.; Bromidge, S.M.; Moss, S.F.; Price, G.W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S.E.; Brown, A.M. British Journal of Pharmacology 2000, 137(7), 1606-1612).

В целом, описанные выше исследования однозначно говорят о том, что соединения, которые являются модуляторами 5-НТ6 рецептора, т.е. лигандами, могут использоваться для следующих терапевтических показаний: лечения заболеваний, связанных с недостаточностью памяти, познавательной способности и способности к обучению, таких как болезнь Альцгеймера и дефицит внимания; лечения личностных расстройств, таких как шизофрения; лечения поведенческих расстройств, например, тревоги, депрессии и обсессивно-компульсивных расстройств; лечения эмоциональных или моторных расстройств, таких как болезнь Паркинсона и эпилепсия; лечения заболеваний, связанных с нейродегенерацией, таких как удар и травма головы; устранения аддикций к некоторым химическим соединениям, включая никотин, алкоголь и другие вещества, которыми злоупотребляют.

Таким образом, предметом данного изобретения является предоставление соединений, которые могут использоваться в качестве терапевтических лекарственных средств для лечения различных расстройств центральной нервной системы, связанных с 5-НТ6 рецептором или опосредуемых им.

Другим предметом данного изобретения является предоставление способов терапевтического лечения и фармацевтических композиций, применимых для лечения расстройств центральной нервной системы, связанных с 5-НТ6 рецептором или опосредуемых им.

Отличительным признаком данного изобретения является то, что предоставленные соединения могут также использоваться для дальнейшего изучения и исследования свойств 5-НТ6 рецептора.

Сущность изобретения

Данное изобретение предоставляет соединение формулы I

где

А представляет собой C, CR₈ или N;

R₁ представляет собой Н, галоген, CN, COR₉, OCO₂R₁₀, CO₂R₁₁, CONR₁₂R₁₃, SO_xR₁₄, NR₁₅R₁₆, OR₁₇ или С₁-С₆алкильную, С₃-С₇циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена;

R₂ представляет собой необязательно замещенную С₁-С₆алкильную, С₃-С₇циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу или необязательно замещенную 8-13-членную бициклическую или трициклическую систему, содержащую N атом в головной части с мостиковой связью и необязательно содержащую 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов N, O или S;

R₃ представляет собой Н или С₁-С₆алкильную, С₃-С₇циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена;

R₄ представляет собой Н или С₁-С₆алкильную или С₃-С₇циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена;

R₅, R₆ и R₇ каждый независимо представляет собой Н или С₁-С₆алкильную или С₃-С₇циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена;

m и p каждый независимо является целым числом, равным 1, 2 или 3;

n является целым числом, равным 1 или 2;

R₈ представляет собой Н, ОН или необязательно замещенную С₁-С₆алкоксигруппу;

R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₇ каждый независимо представляет собой Н или С₁-С₆алкильную, С₂-С₆алкенильную, С₂-С₆алкинильную, С₃-С₆циклоалкильную, циклогетероалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена;

R₁₂, R₁₃, R₁₅ и R₁₆ каждый независимо представляет собой Н или необязательно замещенную С₁-С₄алкильную группу или R₁₂ и R₁₃ или R₁₅ и R₁₆, взятые вместе с атомом, к которому присоединены, могут образовывать 5-7-членное кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из О, NR₁₈ или SO_х;

R₁₄ представляет собой С₁-С₆алкильную, С₂-С₆алкенильную, С₂-С₆алкинильную, С₃-С₆циклоалкильную, циклогетероалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена;

R₁₈ представляет собой Н или С₁-С₆алкильную, С₂-С₆алкенильную, С₂-С₆алкинильную, С₃-С₇циклоалкильную, циклогетероалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена;

х равен 0 или является целым числом, равным 1 или 2; и

--- представляет собой одинарную или двойную связь,

или его стереоизомеры, или их фармацевтически приемлемые соли.

Данное изобретение предоставляет также способы и композиции, полезные для лечения расстройств центральной нервной системы.

Подробное описание изобретения

5-Гидрокситриптаминовый-6 рецептор является одним из рецепторов, открытых в последнее время и предназначенных для идентификации молекулярным клонированием. Его способность соединяться с самыми разными терапевтическими химическими соединениями, используемыми в психиатрии, в сочетании с малоизученным распределением в мозге стимулирует значительный интерес к новым соединениям, которые способны взаимодействовать с данным рецептором или оказывать на него неблагоприятное воздействие. Были предприняты значительные усилия для объяснения возможной роли 5-НТ6 рецептора в психиатрии, расстройстве мышления, двигательной функции и в контроле памяти, регулировании настроения и т.п. Поэтому соединения, которые демонстрируют способность связываться с 5-НТ6 рецептором, действительно являются желательными как в качестве вспомогательных средств для исследования 5-НТ6 рецептора, так и в качестве потенциальных терапевтических лекарственных средств для лечения расстройств центральной нервной системы, например, см. С. Reavill, D.C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1):104-109, Pharma Press Ltd.

Неожиданно было установлено, что гетероциклил-3-сульфонилиндазолы формулы I показывают сродство к 5-НТ6 рецептору в сочетании с высокой селективностью к данному подтипу. Преимущественно, указанные индазолы формулы I являются терапевтическими лекарственными средствами для лечения расстройств центральной нервной системы (ЦНС), связанных с 5-НТ6 рецептором или опосредуемых им. Соответственно, данное изобретение предоставляет 1-гетероциклил-3-сульфонилиндазолы формулы I

где

А представляет собой C, CR₈ или N;

R₁ представляет собой Н, галоген, CN, COR₉, OCO₂R₁₀, CO₂R₁₁, CONR₁₂R₁₃, SO_xR₁₄, NR₁₅R₁₆, OR₁₇ или С₁-С₆алкильную, С₃-С₇циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена;

R₂ представляет собой необязательно замещенную С₁-С₆алкильную, С₃-С₇циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу или необязательно замещенную 8-13-членную бициклическую или трициклическую систему, содержащую N атом при мостиковой связи и необязательно содержащую 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов N, O или S;

R₃ представляет собой Н или С₁-С₆алкильную, С₃-С₇циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена;

R₄ представляет собой Н или С₁-С₆алкильную или С₃-С₇циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена;

R₅, R₆ и R₇ каждый независимо представляет собой Н или С₁-С₆алкильную или С₃-С₇циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена;

m и p каждый независимо является целым числом, равным 1, 2 или 3;

n является целым числом, равным 1 или 2;

R₈ представляет собой Н, ОН или необязательно замещенную С₁-С₆алкоксигруппу;

R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₇ каждый независимо представляет собой Н или С₁-С₆алкильную, С₂-С₆алкенильную, С₂-С₆алкинильную, С₃-С₆циклоалкильную, циклогетероалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена;

R₁₂, R₁₃, R₁₅ и R₁₆ каждый независимо представляет собой Н или необязательно замещенную С₁-С₄алкильную группу или R₁₂ и R₁₃ или R₁₅ и R₁₆, взятые вместе с атомом, к которому присоединены, могут образовывать 5-7-членное кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из О, NR₁₈ или SO_х;

R₁₄ представляет собой С₁-С₆алкильную, С₂-С₆алкенильную, С₂-С₆алкинильную, С₃-С₆циклоалкильную, циклогетероалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена;

R₁₈ представляет собой Н или С₁-С₆алкильную, С₂-С₆алкенильную, С₂-С₆алкинильную, С₃-С₇циклоалкильную, циклогетероалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена;

х равен 0 или является целым числом, равным 1 или 2; и

--- представляет собой одинарную или двойную связь,

или их стереоизомеры, или их фармацевтически приемлемые соли.

Термин «галоген», используемый в данном описании и формуле изобретения, относится к F, Cl, Br или I, термин «циклогетероалкил» относится к пяти-семичленной циклоалкильной системе, содержащей от 1 до 2 гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из атомов N, O или S, и необязательно содержащей одну двойную связь. Типичными примерами циклогетероалкильных циклических систем, включенных в термин, который определен выше, являются представленные ниже циклы, где Х представляет собой NR, O или S; и R представляет собой Н или необязательный заместитель, который определен ниже:

Аналогично, термин «гетероарил», используемый в данном описании и формуле изобретения, относится к пяти-десятичленной ароматической циклической системе, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из атомов N, O или S. Такие гетероарильные циклические системы включают пирролил, азолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, фурил, тиенил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензотиенил, бензофуранил, бензизоксазолил и т.п. Термин «арил» относится к карбоциклической ароматической системе, такой как фенил, нафтил, антраценил и т.п. Термин «галогеналкил», используемый в данном описании, относится к С_nН_2n+1 группе, содержащей от одного до 2n+1 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, и термин «галогеналкокси», используемый в данном описании, относится к группе ОС_nH_2n+1, содержащей от одного до 2n+1 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными.

Типичными примерами 8-13-членных бициклических или трициклических систем, содержащих N атом при мостиковой связи и необязательно содержащих 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов N, O или S, и включенных в термин, определенный выше, являются следующие циклические системы, где W₂ представляет собой NR, O или S; и R представляет собой Н или необязательный заместитель, который определен ниже:

Когда в данном описании и формуле изобретения группы «С₁-С₆алкил», «С₂-С₆алкенил», «С₂-С₆алкинил», «С₃-С₇циклоалкил», «циклогетероалкил», «арил» или «гетероарил» определены как «необязательно замещенные», группы заместителей, которые необязательно присутствуют, могут составлять от одной до нескольких из числа используемых при получении фармацевтически активных соединений или при модифицировании таких соединений для влияния на их структуру/активность, накопление, абсорбцию, стабильность или другое полезное свойство. Конкретные примеры таких заместителей включают атомы галогена, нитро, циано, тиоцианато, цианато, гидроксил, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, формил, алкоксикарбонил, карбоксил, алканоил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбамоил, алкиламинокарбонил, фенил и замещенный фенил (где заместителями являются группы, перечисленные в данном определении), фенокси, бензил, бензилокси, гетероарил, индолил, гетероциклил (например, гетероарил, циклогетероалкил) или циклоалкил, предпочтительно атомы галогена или низшие алкильные или низшие алкоксигруппы. Обычно могут присутствовать 0-3 заместителя. Когда любой из перечисленных выше заместителей представляет собой или содержит группу алкильного заместителя, он может быть прямым или разветвленным и может содержать до 12, предпочтительно до 6, более предпочтительно до 4 атомов углерода.

Фармацевтически приемлемые соли могут представлять собой любую кислотно-аддитивную соль, образованную соединением формулы I и фармацевтически приемлемой кислотой, такой как фосфорная, серная, хлористоводородная, бромистоводородная, лимонная, малеиновая, малоновая, миндальная, янтарная, фумаровая, уксусная, молочная, азотная, сульфоновая, п-толуолсульфоновая, метансульфоновая кислота и т.п.

Соединения данного изобретения включают сложные эфиры, карбаматы или другие традиционные пролекарственные формы, которые обычно являются функциональными производными соединений данного изобретения и легко превращаются in vivo в активный фрагмент в соответствии с изобретением. Соответственно, способ данного изобретения включает лечение различных состояний, описанных выше, соединением формулы I или соединением, которое конкретно не описано выше, но которое при введении превращается в соединение формулы I in vivo. Изобретение включает также метаболиты соединений данного изобретения, определенные как активные частицы, полученные при введении этих соединений в биологическую систему.

Соединения данного изобретения могут существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров. Различные стереоизомеры включают энантиомеры, диастереомеры, атропизомеры и геометрические изомеры. Специалисту в данной области будет очевидно, что один стереоизомер может быть более активным или может проявлять полезные действия, когда присутствует в избытке относительно другого(их) стереоизомера(ов) или когда отделен от другого(их) стереоизомера(ов). Кроме того, квалифицированному специалисту известно, как разделить, обогатить или селективно получить указанные стереоизомеры. Соответственно, данное изобретение включает соединения формулы I, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли. Соединения данного изобретения могут быть представлены в виде смеси стереоизомеров, отдельных стереоизомеров или в оптически активной или энантиомерно чистой форме.

Примерами R₃ являются водород, фенил и С₁-С₄алкил, который может быть замещен необязательно замещенным фенилом, например, R₃ представляет собой метил, фенил или 3-хлорбензил. Примером А является N. Примерами R₂ являются фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, цианофенил, 2-, 3- или 4-галогенфенил, 2-фенетил, 2-хлор-4-фторфенил, аминофенил и тиенил. Примерами R₄ является Н, метил, этил, пропил и фенетил.

Предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения формулы I, где n равно 1. Другую группу предпочтительных соединений составляют соединения формулы I, где R₄ представляет собой Н или необязательно замещенную С_1-С₄алкильную группу. Дополнительную группу предпочтительных соединений составляют соединения формулы I, где R₂ представляет собой необязательно замещенную фенильную, нафтильную или гетероарильную группу. Предпочтительными также являются соединения формулы I, в которых R₅, R₆ и R₇ представляют собой Н.

Более предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения формулы I, в которых А представляет собой N и R₄ представляет собой Н или необязательно замещенную С₁-С₄алкильную группу. Другую группу более предпочтительных соединений составляют соединения формулы I, в которых А представляет собой N; n равно 1 и R₂ представляет собой необязательно замещенную фенильную, нафтильную или гетероарильную группу. Еще более предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения формулы I, в которых 6- или 7-членное азакольцо присоединено к индазолу в положении 5 или 7.

Предпочтительными соединениями данного изобретения являются также следующие соединения:

5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(1-нафтилсульфонил)-1Н-индазол;

3-(1-нафтилсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;

1-(3-хлорбензил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(1-нафтилсульфонил)-1Н-индазол;

7-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазол;

3-(фенилсульфонил)-7-(4-пропилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;

3-(фенилсульфонил)-7-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;

5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазол;

3-(фенилсульфонил)-5-(4-пропилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;

3-(фенилсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;

5-пиперазин-1-ил-3-[(3-цианофенил)сульфонил]-1Н-индазол;

7-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-[(2-фенетил)сульфонил]-1Н-индазол;

3-(1-нафтилсульфонил)-7-(4-пропилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;

5-(4-фенетилпиперазин-1-ил)-3-(1-нафтилсульфонил)-1Н-индазол;

5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(2-нафтилсульфонил)-1Н-индазол;

3-[(2-хлор-4-фторфенил)сульфонил]-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;

1-метил-3-(фенилсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;

1-фенил-3-(фенилсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;

1-метил-3-(фенилсульфонил)-7-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;

1-фенил-3-(фенилсульфонил)-7-(пиперазин-1-ил)-1Н-индазол;

7-пиперазин-1-ил-3-[(3-фторфенил)сульфонил]-1Н-индазол;

3-[(4-фторфенил)сульфонил]-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;

3-[(2-хлорфенил)сульфонил]-7-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;

3-[(4-аминофенил)сульфонил]-7-(пиперазин-1-ил)-1Н-индазол;

5-пиперазин-1-ил-3-[(3-фторфенил)сульфонил]-1Н-индазол;

3-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;

3-[(2-хлорфенил)сульфонил]-5-(пропилпиперазин-1-ил)-1Н-индазол;

3-[(4-аминофенил)сульфонил]-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;

3-[(5-хлортиен-2-ил)сульфонил]-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;

3-[(5-хлортиен-2-ил)сульфонил]-7-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;

4-хлор-3-(фенилсульфонил)-7-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;

5-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;

6-фтор-3-(фенилсульфонил)-7-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;

4-хлор-3-(фенилсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;

7-фтор-3-(фенилсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;

6-фтор-3-(фенилсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;

6-(4-фенетилпиперазин-1-ил)-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазол;

6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазол;

6-(4-пропилпиперазин-1-ил)-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазол;

3-(фенилсульфонил)-6-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;

4-пиперазин-1-ил-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазол;

4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазол;

4-(4-пропилпиперазин-1-ил)-3-(фенилсульфонил)-1Н-индазол;

3-(фенилсульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индазол;

3-[(5-хлортиен-2-ил)сульфонил]-5-пиперидин-1-ил-1Н-индазол;

3-[(5-хлортиен-2-ил)сульфонил]-7-пиперидин-1-ил-1Н-индазол;

1-метил-3-(фенилсульфонил)-5-пиперидин-1-ил-1Н-индазол;

3-[(3-фторфенил)сульфонил]-5-пиперидин-1-ил-1Н-индазол;

1-метил-3-(фенилсульфонил)-7-(4-метилпиперидин-1-ил)-1Н-индазол;

3-[(3-фторфенил)сульфонил]-7-пиперидин-1-ил-1Н-индазол;

3-[(3-фторфенил)сульфонил]-5-пиперидин-1-ил-1Н-индазол;

3-(фенилсульфонил)-5-пиперидин-1-ил-1Н-индазол;

1-метил-3-[(3-фторфенил)сульфонил]-7-пиперидин-1-ил-1Н-индазол;

3-(фенилсульфонил)-7-пиперидин-1-ил-1Н-индазол;

их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли.

Данное изобретение предоставляет также способы получения соединений формулы (I) или их солей, где указанные способы включают одно из следующего:

(а) диазотирование и циклизацию соединения формулы (VIIA):

где пунктирная линия, m, n, p, A, R₁, R₂, R₄, R₅, R₆ и R₇ имеют значения, определенные выше, например, с использованием смеси NaNO₂/кислота с получением соединения формулы (I), где R₃ представляет собой водород, или

(b) алкилирование или арилирование защищенного соединения формулы (IA)

где пунктирная линия, m, n, p, A, R₁, R₂, R₅, R₆ и R₇ имеют значения, определенные выше, и Р представляет собой защитную группу или R₄, где R₄ имеет значения, определенные выше, за исключением водорода, с использованием алкилирующего или арилирующего агента формулы R₃-LG, где LG представляет собой уходящую группу и R₃ представляет собой С₁-С₆алкильную, С₃-С₇циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена; и, если необходимо, удаление защитной группы с получением соответствующего соединения формулы (I), где R₃ представляет собой С₁-С₆алкильную, С₃-С₇циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена; или

(с) алкилирование соединения формулы (IB)

где пунктирная линия, m, n, p, A, R₁, R₂, R₃, R₅, R₆ и R₇ имеют значения, определенные выше, с использованием алкилирующего агента формулы R₄-LG, где LG представляет собой уходящую группу и R₄ представляет собой С₁-С₆алкильную или С₃-С₇циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена, с получением соответствующего соединения формулы (I), где R₄ представляет собой С₁-С₆алкильную или С₃-С₇циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена;

или

(d) взаимодействие соединения формулы (XII):

где m, R₁, R₂ и R₃ имеют значения, определенные выше, и LG' представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I или активированную гидроксильную группу, такую как трифлат, с соединением формулы (V):

гдеn, p, R₄, R₅, R₆ и R₇ имеют значения, определенные выше, в присутствии катализатора, например, палладиевого или никелевого катализатора, с получением соответствующего соединения формулы (I);

или

(е) восстановление соединения формулы (XVI):

где m, n, p, R₁, R₂, R₅, R₆ и R₇ имеют значения, определенные выше, Р представляет собой защитную группу или R₄, который имеет значения, определенные в пункте 1, и Р' представляет собой защитную группу или R₃, значения которого определены выше, если необходимо, с удалением любой защитной группы и получением соответствующего соединения формулы (I), где А представляет собой СН;

или

(f) подкисление соединения формулы (XV):

где m, n, p, R₁, R₂, R₅, R₆ и R₇ имеют значения, определенные выше, Р представляет собой защитную группу или R₄, значения которого определены выше, и Р' представляет собой защитную группу или R₃, значения которого определены выше, если необходимо, с удалением любой защитной группы и получением соответствующего соединения формулы (I), где А представляет собой С, и --- представляет собой двойную связь;

или

(g) превращение основного соединения формулы (I), как определено в данном описании, в его кислотно-аддитивную соль или наоборот; или

(h) выделение стереоизомера соединения формулы (I) из смеси.

В частности, соединения данного изобретения могут быть подходящим образом получены с использованием традиционных методов синтеза и, если необходимо, стандартными методами разделения или выделения. Например, соединения формулы (I), где А представляет собой N; R₃ представляет собой Н; и --- представляет собой одинарную связь (Ia), могут быть получены взаимодействием галогеннитробензола формулы II с хлорметилсульфоном формулы III в присутствии сильного основания, такого как КО-t-Bu или КОН, с получением бензилсульфонильного соединения формулы IV; взаимодействием указанного соединения формулы IV с пиперазином или гомопиперазином формулы V в присутствии основания, такого как К₂СО₃, с получением соединения формулы VI; взаимодействием указанного соединения формулы VI с восстановителем, таким как Sn, Fe или Zn, в присутствии кислоты с получением соответствующего амина формулы VII; и взаимодействием указанного амина с NaNO₂ в присутствии кислоты с получением целевого соединения формулы Ia. Реакции представлены на приведенной ниже схеме синтеза I, где Hal представляет собой Cl или F.

Схема I

Соединения формулы Ia, где R₃ не является Н, могут быть получены с использованием традиционных методик алкилирования/удаления защиты. Например, соединения формулы I, где А представляет собой N; R₃ не является Н; --- представляет собой одинарную связь (Ib), могут быть получены взаимодействием защищенного соединения формулы VIII с алкилирующим агентом формулы IX в присутствии основания и растворителя, необязательно в присутствии агента фазового переноса с получением алкилированного защищенного соединения формулы Х и удалением защитной группы из указанного соединения формулы Х с получением целевого соединения формулы I, где R₄ представляет собой Н. Альтернативно, для соединений, в которых R₃ представляет собой арильную или гетероарильную группы, агент формулы IX может представлять собой арил- или гетероарилбороновую кислоту и может быть подвергнут реакции сочетания с индазолом формулы VIII в присутствии катализатора, например, Cu(OCOCH₃)₂, с получением соответствующего защищенного соединения формулы Х, где R₃ представляет собой арильную или гетероарильную группу. Необязательно, соединение формулы Ib может быть подвергнуто взаимодействию с алкилирующим агентом формулы XI в стандартных условиях реакции алкилирования с получением соединения формулы Ib, где R₃ не является Н. Если необходимо, последовательность реакций может обращаться удалением защиты из соединения формулы VIII с получением соединения формулы Ia, где R₃ и R₄ представляют собой Н (Ic), и алкилированием соединения формулы Ic алкилирующим агентом формулы XI с получением соединения формулы Id. Необязательно, соединение формулы Id может быть подвергнуто взаимодействию с алкилирующим агентом формулы IX, как описано выше, с получением соединения формулы Ib. Данная последовательность реакций представлена на схеме II, где Р представляет собой защитную группу и LG представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I, OH, B(OH)₂, тозил, мезил и т.п.

Схема II

Альтернативно, соединения формулы Ib могут быть получены непосредственно из производного индазола формулы XII реакцией сочетания указанного соединения формулы XII с подходящим пиперазином или гомопиперазином формулы V в присутствии катализатора, такого как палладиевый или никелевый катализатор. Указанная реакция представлена на схеме III, где LG' представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I, или активированную гидроксильную группу, такую как CF₃SO₃ (трифлат).

Схема III

Соединения формулы VIII также могут быть получены взаимодействием защищенного 3-йодиндазола формулы XIII с сульфинатом натрия формулы XIV в присутствии йодида меди и диметилформамида (ДМФА) с получением целевого соединения формулы VIII или взаимодействием соединения формулы XIII с тиолом формулы XV в присутствии йодида меди и основания, такого как К₂СО₃, с получением простого тиоэфира формулы XVI и окислением указанного соединения формулы XVI с получением целевого соединения формулы VIII. Описанные реакции представлены на схеме IV, где Р представляет собой защитную группу.

Схема IV

Соединения формулы XIII, где R₁ представляет собой Н (XIIIa), могут быть получены взаимодействием дигалогенбензальдегида формулы XVII с производным пиперазина или гомопиперазина формулы V, где R₄ представляет собой защитную группу (Va), с получением ортогалогенбензальдегида формулы XVIII, взаимодействием соединения формулы XVIII с гидразингидратом с получением индазола формулы XIX и взаимодействием индазола формулы XIX с йодом в присутствии основания, такого как КОН, с получением целевых соединений формулы XIIIa. Указанные реакции представлены на схеме V, где Р представляет собой защитную группу и Hal представляет собой F, Cl, Br или I, предпочтительно F.

Схема V

Соединения формулы XIII, где n равно 1 и R₅, R₆ и R₇ представляют собой Н (XIIIb), могут быть получены взаимодействием индазоламина формулы ХХ с гидрохлоридом ди(2-хлорэтил)амином с получением соответствующего пиперазинилиндазола формулы XXI, введением защитной группы в указанное соединение формулы XXI и взаимодействием защищенного соединения формулы XXI с йодом в присутствии основания, такого как КОН, с получением целевого соединения формулы XIIIb. Данные реакции представлены на схеме VI, где Р представляет собой защитную группу.

Схема VI

Соединения формул XIIIa и XIIIb могут быть подвергнуты преобразованию в соединения формулы Ia, Ib или Ic, как показано выше на схемах II и III.

Соответствующие соединения данного изобретения, где А представляет собой CR₈, могут быть получены, например, взаимодействием защищенного броминдазола формулы XXII с литийсодержащим соединением и взаимодействием полученного таким образом литийсодержащего производного без выделения с N-защищенным азациклическим кетоном формулы XXIII с получением защищенного гидроксипроизводного формулы XXIV, полученное гидроксипроизводное может быть затем подвергнуто дегидратации с получением защищенного соединения формулы XXV. Каталитическое гидрирование указанного соединения формулы XXV с последующим удалением защитных групп приводит к получению целевых соединений формулы I, где А представляет собой CR₈; R₃ и R₄ представляют собой Н и --- представляет собой одинарную связь (Id). Данная последовательность реакций представлена на схеме VII, где Р и Р' каждый независимо представляет собой защитную группу.

Схема VII

В соответствии с методиками, представленными на схеме II выше, соединения формул XXIV, XXV и Id могут быть легко подвергнуты преобразованию в соединения формулы I, где А представляет собой CR₈ и R₃ или R₄ не является Н.

Альтернативно, соединения формулы I, где А представляет собой С или CR₈ и R₃ представляет собой Н (Ie), могут быть получены взаимодействием хлорметилсульфонильного производного формулы III с нитробензол-производным формулы XXVI в присутствии сильного основания, такого как KO-t-Bu или КОН, с получением со