2347782 - Производные 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-фенилпропенона и их применение, фармацевтическая композиция и способ ингибирования рецепторов хемокина (ccr-1)

Производные 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-фенилпропенона и их применение, фармацевтическая композиция и способ ингибирования рецепторов хемокина (ccr-1)

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к производным 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-фенилпропенона, которые являются антагонистами рецептора 1 хемокина (CCR-1), представленным общей формулой I, или к его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру, где заместители определены в тексте описания. Заявленные соединения используются для получения фармацевтических композиций, а также для применения в фармацевтике для получения лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении рецепторов хемокина (CCR-1). 6 н. и 4 з.п. ф-лы.

Реферат

Настоящая заявка относится к производным 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-фенилпропенона, которые являются антагонистами рецептора 1 хемокина (CCR-1), и к их применению для лечения заболеваний или нарушений, связанных с миграцией и активацией моноцитов и Т-клеток, включая воспалительные заболевания.

Настоящая заявка относится к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру:

в котором

R₁ означает -Х-R₁₀, -Х-(R₁₀)₂ или -NR₁₁R₁₂,

где X означает связующее звено, содержащее 1 атом, или цепь, содержащую 2, 3 или 4 атома, выбранные из N, С, О или S, и где указанное связующее звено содержит 2 или более атомов углерода, причем связующее звено может содержать 1 или более связей С=С или С≡С;

где любой из указанных атомов имеет до 2 необязательных заместителей, выбранных из ряда: водород, оксогруппа, цианогруппа, галоген, нитрогруппа или необязательно замещенные оксигруппу, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, карбонил, серосодержащую аминогруппу;

R₁₀ означает заместитель, который независимо выбран из группы, включающей водород, цианогруппу, галоген, нитрогруппу или необязательно замещенные оксигруппу, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, карбонил, аминогруппу, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил;

R₁₁ и R₁₂ каждый означает (низш.)алкил, присоединенный таким образом, что R₁ означает необязательно замещенный гетероциклоалкил или гетероарил;

R₁ и R₇ означают один или несколько заместителей, присоединенных к фенильному кольцу, выбранных из группы, включающей водород, цианогруппу, галоген, нитрогруппу или необязательно замещенные оксигруппу, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, карбонил, аминогруппу, серу, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, или заместитель, образующий бициклическую систему, в которой фенильное кольцо, к которому этот заместитель присоединен, образует часть бицикла, например, бутадиен образует нафтил, или гетеробутадиен образует хинолинил, хиноксалинил или изохинолинил;

R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, включающей водород, цианогруппу, галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, карбонил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил;

R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, включающей водород, цианогруппу, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, карбонил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил.

Упомянутые выше и в любом фрагменте настоящего описания термины имеют следующие значения.

Термин «низш.», использованный при описании органических радикалов или соединений, означает разветвленное или неразветвленное соединение или радикал, включающий до 7 атомов углерода.

Группа (низш.)алкил является разветвленной или неразветвленной и содержит от 1 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. (Низш.)алкил означает, например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изобутил, н-пентил, трет-бутил, н-гептил. (Низш.)алкил необязательно замещен группами: водород, циано, галоген, нитро, амино, окси, алкокси.

Группа (низш.)алкенил является разветвленной или неразветвленной и содержит от 2 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода и содержит по крайней мере одну двойную связь. (Низш.)алкенил необязательно замещен группами: водород, циано, галоген, нитро, амино. (Низш.)алкенил означает, например, этенил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пент-1,4-диенил.

Группа (низш.)алкинил является разветвленной или неразветвленной и содержит от 2 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода и содержит по крайней мере одну тройную связь. (Низш.)алкинил необязательно замещен группами: водород, циано, галоген, нитро, амино. (Низш.)алкинил означает, например, этинил, проп-1-инил, бут-1-инил, пент-1-инил, пент-3-инил.

Термин «аминогруппа» означает радикалы -NH₂ и =NH, которые необязательно замещены, например, группой (низш.)алкил.

Термин «арил» означает карбоциклический арил и гетероциклический арил.

Карбоциклический арил означает ароматический циклический углеводород, содержащий в цикле от 6 до 18 атомов. Карбоциклический арил означает моно-, би- или трициклическую систему. Карбоциклический арил означает, например, фенил, нафтил, бифенил. Карбоциклический арил необязательно включает вплоть до 4 заместителей.

Карбонил означает радикал -С(O)-.

Цианогруппа или нитрил означают радикал -CN.

Циклоалкил означает циклический углеводород, содержащий в цикле от 3 до 12 атомов, предпочтительно от 3 до 7 атомов и означает моно-, би- или трициклическую систему, включая группу спиро. Циклоалкил означает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Циклоалкил необязательно замещен.

Галоген означает хлор, фтор или бром, но также включает иод.

Гетероциклический арил означает ароматический циклический углеводород, содержащий в цикле от 5 до 18 атомов, из которых один или несколько, предпочтительно от 1 до 3, являются гетероатомами, выбранными из О, N или S. Гетероциклический арил означает моно- или бициклическую систему. Гетероциклический арил необязательно замещен. Гетероциклический арил означает, например, пиридил, индолил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, бензотиенил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, фуранил, пирролил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, имидазолил, тиенил.

Гетероциклоалкил означает моно-, би- или трициклический углеводород, содержащий в цикле от 3 до 18 атомов, предпочтительно от 3 до 7 атомов, и содержащий один или несколько, предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N или S. Гетероциклоалкил необязательно замещен. Гетероциклоалкил означает, например, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, индолинилметил, имидазолинилметил и 2-азабицикло[2.2.2]октанил.

Нитрогруппа означает радикал -NO₂.

Оксогруппа означает заместитель =O.

Оксигруппа означает радикал -О- и включает группу -ОН.

Сера означает -S-,

Необязательные заместители карбоциклической арильной, циклоалкильной, гетероциклической арильной, гетероциклоалкильной групп описаны ниже в качестве необязательных заместителей R₁₀.

Необязательные заместители группы Х представляют собой один или несколько, например, 1-3 заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, оксогруппу, цианогруппу, галоген, нитрогруппу или необязательно замещенные оксигруппу, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, аминогруппу, серу, сульфинил, сульфонил; причем необязательно замещенные заместители включают один или несколько необязательных заместителей, например, 1-6 заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, оксогруппу, цианогруппу, галоген, нитрогруппугруппу, оксигруппу, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, аминогруппу, серу, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил.

Необязательные заместители, например, 1-6 заместителей группы R₁₀, включают один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, оксогруппу, цианогруппу, галоген, нитрогруппу или необязательно замещенные оксигруппу, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, карбонил, аминогруппу, серу, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил.

Причем необязательно замещенные заместители включают один или несколько необязательных заместителей, например, 1-6 заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, оксогруппу, цианогруппу, галоген, нитрогруппу, или необязательно замещенные оксигруппу, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, карбонил, аминогруппу, серу, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил.

Причем необязательно замещенные заместители включают один или несколько необязательных заместителей, например, 1-6 заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, оксогруппу, цианогруппу, галоген, нитрогруппу, или оксигруппу, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, карбонил, аминогруппу, серу, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил.

Необязательные заместители, например, 1-6 заместителей групп R₂ и R₇, включают один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, оксогруппу, цианогруппу, галоген, нитрогруппу или необязательно замещенные оксигруппу, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, карбонил, аминогруппу, серу, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил.

Причем необязательно замещенные заместители включают один или несколько необязательных заместителей, например, 1-6 заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, оксогруппу, цианогруппу, галоген, нитрогруппу, или оксигруппу, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, карбонил, аминогруппу, серу, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил.

Необязательные заместители, например, 1-6 заместителей групп R₃ и R₄, включают один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, оксогруппу, цианогруппу, галоген, нитрогруппу или необязательно замещенные оксигруппу, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, карбонил, аминогруппу, серу, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил.

Причем необязательно замещенные заместители включают один или несколько необязательных заместителей, например, 1-6 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, оксогруппу, цианогруппу, галоген, нитрогруппу, оксигруппу, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, карбонил, аминогруппу, серу, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил.

Необязательные заместители, например, 1-6 заместителей групп R₅ и R₆, включают один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, оксогруппу, цианогруппу, гидрокси, необязательно замещенные оксигруппу, низш. алкил, низш. алкенил, низш. алкинил, карбонил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, имино, оксим.

Причем необязательно замещенные заместители включают один или несколько необязательных заместителей, например, 1-6 заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, оксогруппу, гидрокси, цианогруппу, галоген, нитрогруппу, или необязательно замещенные оксигруппу, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, карбонил, аминогруппу, серу, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил.

Причем необязательно замещенные заместители включают один или несколько необязательных заместителей, например, 1-6 заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, оксогруппу, цианогруппу, галоген, нитрогруппу, или оксигруппу, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, карбонил, аминогруппу, серу, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил.

В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения предлагается также соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир,

в котором

R'₁ означает-X'-R'₁₀,

где X' означает связующее звено, которое независимо выбрано из необязательно замещенных -N-C-N-, -N-C-, -N-S-, -N-S-N-, -C-N-, -S-N-, -С≡С-, -С=С-, -N-C-S-, -С-,

где группы R₂, R₅, R₆ и R₇ определены выше.

R'₁₀ предпочтительно означает один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген или необязательно замещенные карбонил, аминогруппу, гетероциклоалкил и арил.

Если R'₁ означает -N-C-N-R'₁₀, то атом углерода предпочтительно замещен группами оксо, =N-C≡N или =C-NO₂.

Если R'₁ означает -N-C-N-R'₁₀, то R'₁₀ предпочтительно означает водород.

Если R'₁ означает -N-C-N-R'₁₀, то R'₁₀ предпочтительно необязательно замещен водородом.

Примеры R'₁, если X' означает -N-C-N, включают мочевину или N-цианогуанидин.

Если R'₁ означает -N-C-R'₁₀ или -C-N-R'₁₀, то атом углерода предпочтительно замещен оксогруппой.

Если R'₁ означает -N-C-R'₁₀ или -C-N-R'₁₀, то R'₁₀ означает необязательно замещенные метил, пиперидинил, имидазолидинил, пирролидинил, морфолино.

Если R'₁ означает -N-C-R'₁₀ или -C-N-R'₁₀, то R'₁₀ замещен следующими группами: водород, метил, бензил, ацетил, оксо, диметиламино, изопропил, гидрокси, этиловый эфир муравьиной кислоты.

Примеры R'₁, если X' означает -N-C- или -C-N-, включают ацетамид, N-метилацетамид, N-(1-метилпиперидин-4-ил)ацетамид, N-(1-бензилпиперидин-4-ил)ацетамид, этиловый эфир 4-формиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты.

Если R'₁ означает -N-S-R'₁₀ или то атом или атомы S предпочтительно замещены двумя оксогруппами.

Если R'₁ означает -N-S-R'₁₀ или то R'₁₀ предпочтительно означает необязательно замещенные метил, имидазолил, тиазолил.

Если R'₁ означает -N-S-R'₁₀ или то R'₁₀ предпочтительно необязательно замещен группами водород, метил, ацетамидил.

Примеры группы R'₁, если X' означает -N-S-R'₁₀ или включают N-метансульфонилметансульфонамид.

Если R'₁ означает -N-S-N-R'₁₀, то атом S предпочтительно замещен двумя оксогруппами, а атом N независимо необязательно замещен метильной группой.

Если R'₁ означает -N-S-N-R'₁₀, то R'₁₀ предпочтительно означает водород или необязательно замещенный метил.

Если R'₁ означает -N-S-N-R'₁₀, то R'₁₀ предпочтительно необязательно замещен водородом.

Примеры R'₁, если X' означает -N-S-N-, включают амид аминосульфоновой кислоты и диметиламид сульфоновой кислоты.

Если R'₁ означает -C≡C-R'₁₀, то R'₁₀ предпочтительно означает необязательно замещенные метил, изопропил или пиперидинил.

Если R'₁ означает -C≡C-R'₁₀, то R'₁₀ предпочтительно необязательно замещен водородом или аминогруппой.

Примеры группы R'₁, если X' означает -С≡С-, включают 1-метил-4-этинилпиперидин-4-ол, 4-этинилпиперидин-4-ол, 3,3-диметилбут-1-инил, 3-диметиламинопроп-1-инил, 3-гидрокси-3-метилбут-1-инил, трет-бутиловый эфир 4-гидрокси-4-этинилпиперидин-1-карбоновой кислоты.

Если R'₁ означает -C=C-R'₁₀, то R'₁₀ предпочтительно означает необязательно замещенный пиперидинил.

Если R'₁ означает -C=C-R'₁₀, то R'₁₀ предпочтительно необязательно замещен группами гидрокси, метил.

Примеры R'₁, если X' означает -С=С-, включают 4-гидрокси-(1-метилпиперидин-4-ил)винил.

Если R'₁ означает -N-C-S-R'₁₀, то атом углерода предпочтительно замещен группой =N-C≡N или .

Если R'₁ означает -N-C-S-R'₁₀, то R'₁₀ предпочтительно означает необязательно замещенный метил.

Если R'₁ означает -N-C-S-R'₁₀, то R'₁₀ предпочтительно необязательно замещен водородом.

Примеры R'₁, если X' означает -N-C-S-, включают метилтио-N'-цианотиомочевину или метилтио-N'-(морфолин-4-илметиленамин)тиомочевину.

Если R'₁ означает -C-R'₁₀, то атом углерода предпочтительно замещен оксогруппой.

Если R'₁ означает -C-R'₁₀, то R'₁₀ означает 3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-он, гидрокси, необязательно замещенные пирролидинил, морфолино, пиперазинил, метиловый эфир муравьиной кислоты, [1,2,4]триазол, имидазолидинил, тетразолил, -N(СН₃)-ОСН₃ или метокси.

Если R'₁ означает -C-R'₁₀, то R'₁₀ необязательно замещен группами водород, оксо, метил, ацетил, изопропил, метокси, гидрокси, метиловый эфир муравьиной кислоты, диметиламино или этанон.

Примеры R'₁, если X' означает -С-, включают [1,2,4]триазол-1-илметил, пирролидин-2-онметил, морфолин-4-илметил, метиловый эфир уксусной кислоты.

Необязательные заместители, например, 1-6 заместителей группы R₁₀, включают один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород или необязательно замещенные оксигруппу, (низш.)алкил, карбонил, аминогруппу.

причем необязательно замещенные заместители включают один или несколько раз необязательных заместителей, например, 1-6 заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород или необязательно замещенный (низш.)алкил.

Причем указанные заместители определены выше или предпочтительно означают:

(низш.)алкил, означающий метил, этил, изопропил, трет-бутил;

(низш.)алкенил, означающий этенил;

(низш.)алкинил, означающий этинил, проп-1-инил, бут-1-инил;

гетероциклический арил, означающий триазолил;

гетероциклоалкил, означающий пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил.

В другом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения предлагается также соединение формулы IIa или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир,

в котором

R"₁ означает-NR"₁₁R"₁₂,

где -NR"₁₁R"₁₂ в общем случае означает имидазолидинил-2,4-дион, необязательно замещенный одной или двумя (низш.)алкильными группами.

В еще одном предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения предлагается также соединение формулы III или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир,

где R'₁ определен выше.

R'₂ и R'₇ означают водород, цианогруппу, галоген, бутадиенил, метокси, этокси, 2-метоксиэтокси, морфолино, трифторметокси, 2-метилпропокси, 2-пропокси.

R'₅ и R'₆ независимо выбраны из группы, включающей водород и (низш.)алкил, ацетил;

причем указанные заместители определены выше или предпочтительно означают (низш.)алкил, означающий метил.

Настоящее изобретение прежде всего включает соединения, выбранные из группы, включающей:

N-(5-хлор-2-[(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]фенил)-N'-цианогунидин,

N-(5-хлор-2-[(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]фенил)ацетамид,

N-(5-хлор-2-[(Е)-3-[(S)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]фенил)ацетамид,

(5-хлор-2-[(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]фенил)мочевину,

(5-хлор-2-[(Е)-3-[(S)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]фенил)мочевину,

N-(5-хлор-2-[(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]фенил)-N,N-диметилсульфамид,

N-(5-хлор-2-[(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]фенил)метансульфонамид,

(5-хлор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил} фенил)амид 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты,

(5-хлор-2-[(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]фенил)амид 1-метил-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты,

N-[5-(5-хлор-2-[(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]фенилсульфамоил)тиазол-2-ил]ацетамид,

(5-хлор-2-[(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]фенил)амид 2-оксоимидазолидин-1-карбоновой кислоты,

N-(4-хлор-2-[(Е)-3-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]фенил)метилтио-N'-цианотиомочевина,

N-(4-хлор-2-[(Е)-3-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]фенил)сульфонилмочевина,

(5-хлор-2-[(Е)-3-[(2R,5S)-4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]фенил)мочевина,

N-(5-хлор-2-[(Е)-3-[(2R,5S)-4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]фенил)ацетамид,

N-(5-хлор-2-[(Е)-3-[(2S,5R)-4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]фенил)ацетамид,

(5-хлор-2-[(Е)-3-[(2S,5R)-4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]фенил)мочевина,

N-(5-хлор-2-[(Е)-3-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]фенил)ацетамид,

(5-хлор-2-[(Е)-3-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]фенил)мочевина,

(Е)-3-[4-хлор-2-(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-илэтинил)фенил]-1-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропенон,

(Е)-3-[4-хлор-2-(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-илэтинил)фенил]-1-[(S)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропенон,

(Е)-3-[4-хлор-2-[(Е)-2-(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)винил]фенил]-1-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропенон,

(Е)-3-[4-хлор-2-[(Е)-2-(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)винил]фенил]-1-[(S)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропенон,

трет-бутиловый эфир 4-(5-хлор-2-[(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]фенилэтинил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты,

(Е)-3-[4-хлор-2-(4-гидроксипиперидин-4-илэтинил)фенил]-1-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропенон,

(Е)-3-[2-(3-амино-3-метилбут-1-инил-4-хлорфенил]-1-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропенон,

(Е)-3-[4-хлор-2-(3-диметиламинопроп-1-инил)фенил]-1-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропенон,

(Е)-3-[4-хлор-2-(3-гидрокси-3-метилбут-1-инил)фенил]-1-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропенон,

N-(3-[(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]нафтален-2-ил)ацетамид,

(3-[(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]нафтален-2-ил)мочевина,

N-(3-[(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]нафтален-2-ил)-N'-цианогуанидин,

N-(4-хлор-2-[(Е)-3-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]фенил)-N'-цианогуанидин,

N-(4-хлор-2-[(Е)-3-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]фенил)ацетамид,

N-(6-[(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]хинолин-7-ил)ацетамид,

(6-[(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]хинолин-7-ил)мочевина,

N-(7-[(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]хинолин-6-ил)ацетамид,

2-диметиламино-N-(7-[(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]хинолин-6-ил)ацетамид,

N-(7-[(E)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]хинолин-6-ил)метансульфонамид,

N-(5-хлор-2-[(Е)-3-[(2R,5S)-4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]фенил)цианогуанидин,

N-(5-хлор-2-[(Е)-3-[(2R,5S)-4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]фенил)-2-метилацетамид,

N-(5-хлор-2-[(Е)-3-[(2R,5S)-4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]фенил)метансульфонамид,

N-(5-хлор-2-[(Е)-3-[(2R,5S)-4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]-4-метоксифенил)ацетамид,

N-(5-хлор-2-[(Е)-3-[(2R,5S)-4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]-4-метоксифенил)метансульфонамид,

N-(5-хлор-2-[(Е)-3-(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил)-4-(2-метоксиэтокси)фенил]ацетамид,

N-(5-хлор-2-[(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил]-4-морфолин-4-илфенил)ацетамид,

N-(5-хлор-2-{(Е)-3-[(R)-2-этил-4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}фенил)ацетамид,

(5-хлор-2-{(Е)-3-[(R)-2-этил-4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}фенил)мочевина,

N-(5-хлор-4-этокси-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}фенил)ацетамид,

(5-хлор-4-этокси-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}фенил)мочевина,

N-(5-хлор-4-этокси-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}фенил)метансульфонамид,

(5-хлор-4-этокси-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}фенил)амид 5-оксопирролидин-2-карбоновой кислоты,

N-(5-хлор-2-{(Е)-3-[(S)-4-(4-фторбензил)-2-гидроксиметилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-4-метоксифенил)ацетамид,

N-(5-хлор-2-{(Е)-3-[(S)-4-(4-фторбензил)-2-гидроксиметилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-4-метоксифенил)метансульфонамид,

(5-хлор-2-{(Е)-3-[(S)-4-(4-фторбензил)-2-гидроксиметилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-4-метоксифенил)мочевина,

(5-хлор-2-{(Е)-3-[(S)-4-(4-фторбензил)-2-гидроксиметилпиперазин-1-ил]-3-пропенил}-4-метоксифенил)амид 5-оксопирролидин-2-карбоновой кислоты,

N-(5-хлор-2-{(Е)-3-[(S)-4-(4-фторбензил)-2-гидроксиметилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}фенил)ацетамид,

N-(2-{(Е)-3-[(R)-2-аминометил-4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-5-хлорфенил)ацетамид,

N-(5-хлор-2-{(Е)-3-[(S)-4-(4-фторбензил)-2-((S)-1-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}фенил)ацетамид,

N-(2-{(Е)-3-[(S)-2-ацетил-4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-5-хлорфенил)ацетамид,

N-{5-хлор-2-[(Е)-3-((S)-4-(4-фторбензил)-2-{1-[гидроксиимино]этил}пиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}ацетамид,

N-(2-{(Е)-3-[(2S,5S)-2-бензилоксиметил-4-(4-фторбензил)-5-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-5-хлорфенил)ацетамид,

(5-хлор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-4-метоксифенил)амид (S)-1-ацетилпирролидин-2-карбоновой кислоты,

(5-хлор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-4-метоксифенил)амид (S)-1-изопропилпирролидин-2-карбоновой кислоты,

(5-хлор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-4-метоксифенил)амид (R)-1-изопропилпирролидин-2-карбоновой кислоты,

(5-хлор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-4-метоксифенил)амид (2S,4R)-1-ацетил-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты,

(Е)-3-(4-хлор-2-морфолин-4-илметилфенил)-1-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропенон,

1-(5-хлор-2-{(Е)-3-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}бензил)пирролидин-2-он,

(Е)-3-(4-хлор-2-[1,2,4]триазол-1-илметилфенил)-1-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил] пропенон,

(Е)-3-[4-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]-1-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропенон,

(Е)-3-[2-(4-ацетилпиперазин-1-илметил)-4-хлорфенил]-1-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропенон,

(Е)-3-[4-хлор-2-(4-изопропилпиперазин-1-илметил)фенил]-1-[(R)-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропенон,

1-(5-хлор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}бензил)-3-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-2-он,

3-(5-хлор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}бензил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион,

3-(5-хлор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил} бензил)-1-метилимидазолидин-2,4-дион,

(Е)-3-[4-хлор-2-(5-метилтетразол-1-илметил)фенил]-1-[(R)-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропенон,

5-хлор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-N-метокси-N-метилбензамид,

метиловый эфир 5-хлор-2-{(Е)-3-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}бензойной кислоты,

метиловый эфир 5-хлор-2-{(Е)-3-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}фенил)уксусной кислоты,

5-хлор-2-{(Е)-3-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}бензойная кислота,

5-хлор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}бензойная кислота,

(Е)-3-[4-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-1-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропенон,

5-хлор-2-{(Е)-3-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-N-изопропилбензамид,

5-хлор-2-{(Е)-3-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид,

N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-5-хлор-2-{(Е)-3-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}бензамид,

этиловый эфир 4-(5-хлор-2-{(Е)-3-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}бензоиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты,

метиловый эфир (2S,4R)-1-(5-хлор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты,

(Е)-3-[4-хлор-2-((R)-3-диметиламинопирролидин-1-карбонил)фенил]-1-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропенон,

(Е)-3-[4-хлор-2-((S)-3-диметиламинопирролидин-1-карбонил)фенил]-1-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропенон,

(Е)-3-[2-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)-4-хлорфенил]-1-[(R)-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропенон,

N-(5-хлор-2-{(Е)-3-[4-(4-хлорбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}фенил)ацетамид,

N-(5-хлор-2-{(Е)-3-[4-(3-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}фенил)ацетамид,

N-(5-хлор-2-{(E)-3-[4-(2,4-дифторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}фенил)ацетамид,

N-(5-хлор-2-{(E)-3-[4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}фенил)ацетамид,

N-(5-хлор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-4-метоксифенил)ацетамид,

N-(5-хлор-4-фтор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}фенил)ацетамид,

(5-хлор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-4-метоксифенил)мочевина,

N-(5-хлор-4-фтор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}фенил)метансульфонамид,

(5-хлор-4-фтор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}фенил)мочевина,

N-(5-хлор-4-циано-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}фенил)ацетамид,

N-(5-хлор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-4-трифторметоксифенил)ацетамид,

(5-хлор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-4-трифторметоксифенил)мочевина,

N-(5-хлор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-4-изобутоксифенил)ацетамид,

N-(5-хлор-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-4-изопропоксифенил)ацетамид,

3-(5-хлор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-4-метоксифенил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион,

3-(5-хлор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-4-метоксифенил)имидазолидин-2,4-дион,

3-(5-хлор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-4-метоксифенил)-1,3-диазаспиро[4.4]нонан-2,4-дион,

3-(5-хлор-4-фтор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}фенил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион,

3-(5-хлор-4-фтор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}фенил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион,

(5-хлор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-4-метоксифенил)амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

(5-хлор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-4-метоксифенил)амид пирролидин-1-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 5-хлор-2-{(Е)-3-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-оксопропенил}-4-метоксибензойной кислоты,

(Е)-3-[2-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)-4-хлор-5-метоксифенил]-1-[(R)-4-(4-фторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил]пропенон,

или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.

Соединения формул I, II и III и соединения, перечисленные выше, и далее по тексту упоминаются под названием «агенты по настоящему изобретению».

Фармацевтически приемлемые соли кислотных агентов по настоящему изобретению включают соли, образованные в присутствии оснований, а именно катионные соли, такие как соли щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний, а также соли аммония, такие как соли аммония, триметиламмония, диэтиламмония и трис(гидроксиметил)метиламмония.

Аналогичным образом, кислотно-аддитивные соли, такие как соли неорганических кислот, органических карбоновых и органических сульфоновых кислот, например, хлористоводородной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, содержат в структуре основные группы, такие как пиридил, пиперазинил и пиперидинил.

Агенты по настоящему изобретению могут также существовать в форме оптических изомеров, например, как описано ниже в примерах. Таким образом, настоящее изобретение включает как индивидуальные изомеры, так и их смеси, например, рацемические смеси и диастереоизомерные смеси, если не указано иное. Настоящее изобретение включает соединения формулы I в форме очищенных изомеров, например, содержащей по крайней мере 90%, или предпочтительно по крайней мере 95% индивидуального изомера.

Если агенты по настоящему изобретению существуют в форме изомеров, как описано выше, индивидуальные изомеры можно получить известными способами, например, с использованием оптически активных исходных соединений или выделением из полученных смесей, например, с использованием стандартных хроматографических методов.

Агенты по настоящему изобретению, которые включают свободные гидроксильные группы, могут также существовать в форме фармацевтически приемлемых, расщепляющихся в физиологических условиях сложных эфиров, которые включены в объем настоящего изобретения. Такими фармацевтическими приемлемыми сложными эфирами предпочтительно являются пролекарства на основе сложных эфиров, которые превращаются в условиях сольволиза или расщепляются в физиологических условиях в соответствующие агенты по настоящему изобретению, которые включают свободные гидроксильные группы. Пригодными фармацевтически приемлемыми пролекарствами на основе сложных эфиров являются производные карбоновой кислоты, моноэфира карбоновой кислоты или карбаминовой кислоты, преимущественно сложные эфиры, полученные из необязательно замещенных (низш.)алкановых кислот или алкилкарбоновых кислот.

Агенты по настоящему изобретению получают способами, описанными ниже.

Способ А

Соединение формулы 1 получают конденсацией соединения формулы 4

с соединением формулы 5

где заместители определены выше.

Например, синтез проводят в присутствии пригодного катализатора, например, ацетата палладия в инертном растворителе, таком как диглим, и предпочтительно при повышенной температуре, например, при 140°С.

Соединение формулы 2 получают конденсацией соединения формулы 3

с соединением формулы 5,

например, в присутствии пригодного катализатора, например, ацетата палладия в инертном растворителе, таком как диглим и предпочтительно при повышенной температуре, например, при 140°С.

Соединение формулы 5 получают при взаимодействии соединения формулы 6

с соединением формулы 7

например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан. Соединение форм

Производные 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-фенилпропенона и их применение, фармацевтическая композиция и способ ингибирования рецепторов хемокина (ccr-1)

Патент 2347782