Макроциклические соединения, лекарственное средство на их основе и их применение

Макроциклические соединения, лекарственное средство на их основе и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к 12-членному циклическому макролидному соединению, которое может быть использовано в качестве лекарственного средства, его получению и его применению.

Предпосылки создания изобретения

Соединения, обладающие цитотоксичностью, уже были использованы в качестве противоопухолевых средств, и уже было проведено много исследований методом скрининга с использованием цитотоксичности в качестве показателя. Результаты показали, что большинство уже существующих противоопухолевых средств оказывает влияние на раковые клетки и одновременно на нормальные ткани, в которых активна пролиферация клетки, например на костный мозг, кишечный эпителий и тому подобное. Таким образом, улучшение QOL пациентов еще в достаточной мере не обеспечено.

Кроме того, хотя можно надеяться, что лечение противоопухолевыми средствами будет довольно эффективным при лейкозе, не всегда можно сказать, что оно будет эффективным для сулидной злокачественной опухоли. Поэтому существовала большая потребность в создании противоопухолевых средств, эффективных по отношению к сулидной опухоли и в высокой степени безопасных.

Уже проводились исследования методом скрининга ферментационных продуктов микроорганизмов с использованием цитотоксичности in vitro в качестве показателя в надежде, что их можно также использовать как противоопухолевые средства. Было найдено много соединений, обладающих цитотоксичностью, но большинство из них проявляет цитотоксическую активность только in vitro, малая часть из них проявляет противоопухолевую активность in vivo и среди них совсем мало тех соединений, которые эффективны в отношении сулидной злокачественной опухоли.

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является получение соединений, проявляющих противоопухолевую активность не только in vitro, но и in vivo и обладающих противоопухолевой активностью по отношению к сулидной злокачественной опухоли, из ферментационных продуктов микроорганизма или их производных.

Считается, что онкогенез нормальной клетки вызывают мутация гена в клетке и экспрессия анормального гена. Поэтому авторами настоящего изобретения были проведены интенсивные исследования на основе заключения, что рост опухолевой клетки можно подавить, изменяя экспрессию гена опухолевой клетки, то есть рост опухолевой клетки можно регулировать, изменяя экспрессию онкогена или гена-супрессора опухоли или изменяя экспрессию гена, участвующего в клеточном цикле. Авторы изобретения посчитали, что соединение, изменяющее экспрессию гена, в частности соединение, угнетающее продукцию VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста) в гипоксических условиях, могло бы подавлять вызываемый опухолью ангиогенез и обладать противоопухолевой активностью по отношению к сулидной злокачественной опухоли. Потом они провели скрининг ферментационных продуктов микроорганизма и их производных, использовав в качестве показателя продукцию VEGF клеткой U251 в условиях гипоксической стимуляции. В результате были найдены новые физиологически активные соединения, 12-членные циклические макролидные соединения, под названием 11107 и их аналоги, которые подавляют продукцию VEGF в гипоксических условиях in vitro и, кроме того, подавляют рост сулидных опухолевых клеток in vivo.

Было также обнаружено, что 11107D среди аналогов 11107 устойчиво даже в водном растворе и что соединения, полученные путем химических модификаций 11107D (далее их называют как производные 11107D), наследуют от 11107D свойство стабильности в водном растворе и ингибируют рост сулидных опухолевых клеток в экспериментах in vivo во много большей степени. На основе указанных находок и было создано настоящее изобретение.

В качестве родственного 12-членного циклического макролидного соединения, наиболее структурно подобного соединениям по настоящему изобретению, известно 12-членное циклическое макролидное соединение FD-895 (JP-A 4-352783), представленное формулой (XIV):

В публикации раскрыто, что FD-895 обладает ингибирующей рост клетки активностью in vitro против клетки Р388 мышиного лейкоза, клетки L-1210 мышиного лейкоза и клетки HL-60 человеческого лейкоза в среде RPM-1640 (колонка 6, таблица 2). Однако уже сообщалось, что FD-895 не проявляет противоопухолевой активности в эксперименте in vivo с использованием клетки Р388 мышиного лейкоза (Seki-Asano M. et al., J. Antibiotics, 47, 1395-1401, 1994).

Кроме того, FD-895 неустойчиво в водном растворе, как описано позже, и, как ожидается, непригодно для смешивания с инфузионным раствором при введении. Таким образом, нельзя сказать, что FD-895 обладает достаточными для противоопухолевого средства свойствами.

Поэтому в соответствии с настоящим изобретением предложены:

(1) соединение, представленное формулой (I):

(в формуле R³, R⁶, R⁷ и R²¹ являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой

1) гидроксильную группу или оксогруппу, образованную вместе с атомом углерода, к которому присоединен каждый из R³, R⁶, R⁷ и R²¹, при условии, что R⁶ ограничен до гидроксильной группы,

2) необязательно замещенную С_1-22 алкоксигруппу,

3) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-22 алкоксигруппу,

4) необязательно замещенную С_7-22 аралкилоксигруппу,

5) необязательно замещенную 5-14-членную гетероаралкилоксигруппу,

6) RCO-O- (где R представляет собой

а) атом водорода,

b) необязательно замещенную С_1-22 алкильную группу,

с) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-22 алкильную группу,

d) необязательно замещенную С_6-14 арильную группу,

е) необязательно замещенную 5-14-членную гетероарильную группу,

f) необязательно замещенную С_7-22 аралкильную группу,

g) необязательно замещенную 5-14-членную гетероаралкильную группу,

h) необязательно замещенную С_1-22 алкоксигруппу,

i) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-22 алкоксигруппу,

j) необязательно замещенную С_6-14 арилоксигруппу или

k) необязательно замещенную 5-14-членную гетероарилоксигруппу),

7) R^S1R^S2R^S3SiO- (где R^S1, R^S2 и R^S3 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой

а) С_1-6 алкильную группу или

b) С_6-14 арильную группу),

8) атом галогена,

9) R^N1R^N2N-R^М- (где R^М представляет собой

а) одинарную связь,

b) -СО-О-,

с) -SO₂-O-,

d) -CS-O- или

е) -СО-NR^N3- (где R^N3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С_1-6 алкильную группу), при условии, что каждая крайняя левая связь в b)-e) присоединена к атому азота; и

R^N1 и R^N2 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой

а) атом водорода,

b) необязательно замещенную С_1-22 алкильную группу,

с) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-22 алкильную группу,

d) необязательно замещенную алифатическую С_2-22 ацильную группу,

е) необязательно замещенную ароматическую С_7-15 ацильную группу,

f) необязательно замещенную С_6-14 арильную группу,

g) необязательно замещенную 5-14-членную гетероарильную группу,

h) необязательно замещенную С_7-22 аралкильную группу,

i) необязательно замещенную С_1-22 алкилсульфонильную группу,

j) необязательно замещенную С_6-14 арилсульфонильную группу,

k) необязательно замещенную 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, образованную R^N1 и R^N2 вместе с атомом азота, к которому присоединены R^N1 и R^N2, причем неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместители,

l) необязательно замещенную 5-14-членную гетероаралкильную группу,

m) необязательно замещенную С_3-14 циклоалкильную группу или

n) необязательно замещенную 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу),

10) R^N4SO₂-O- (где R^N4 представляет собой

а) необязательно замещенную С_1-22 алкильную группу,

b) необязательно замещенную С_6-14 арильную группу,

с) необязательно замещенную С_1-22 алкоксигруппу,

d) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-22 алкоксигруппу,

е) необязательно замещенную С_6-14 арилоксигруппу,

f) необязательно замещенную 5-14-членную гетероарилоксигруппу,

g) необязательно замещенную С_7-22 аралкилоксигруппу или

h) необязательно замещенную 5-14-членную гетероаралкилоксигруппу),

11) (R^N5О)₂РО-О- (где R^N5 представляет собой

а) необязательно замещенную С_1-22 алкильную группу,

b) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-22 алкильную группу,

с) необязательно замещенную С_6-14 арильную группу,

d) необязательно замещенную 5-14-членную гетероарильную группу,

е) необязательно замещенную С_7-22 аралкильную группу или

f) необязательно замещенную 5-14-членную гетероаралкильную группу),

12) (R^N1R^N2N)₂РО-О- (где R^N1 и R^N2 имеют такие же значения, как определенные выше) или

13) (R^N1R^N2N)(R^N5О)РО-О- (где R^N1, R^N2 и R^N5 имеют такие же значения, как определенные выше), при условии, что исключено соединение, в котором R³, R⁶, R⁷ и R²¹ все представляют собой гидроксильные группы, и соединение, в котором R³, R⁶ и R²¹ все представляют собой гидроксильные группы и R⁷ представляет собой ацетоксигруппу), его фармакологически приемлемая соль или их гидрат;

(2) соединение по пункту (1), представленное формулой (I-а):

(в формуле R^3а, R^6а, R^7а и R^21а являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой

1) гидроксильную группу или оксогруппу, образованную вместе с атомом углерода, к которому присоединен каждый из R^3а, R^6а, R^7а и R^21а, при условии, что R^6а ограничен до гидроксильной группы,

2) необязательно замещенную С_1-22 алкоксигруппу,

3) R^аCO-O- (где R^а представляет собой

а) атом водорода,

b) необязательно замещенную С_1-22 алкильную группу,

с) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-22 алкильную группу,

d) необязательно замещенную С_6-14 арильную группу,

е) необязательно замещенную 5-14-членную гетероарильную группу,

f) необязательно замещенную С_7-22 аралкильную группу,

g) необязательно замещенную 5-14-членную гетероаралкильную группу,

h) необязательно замещенную С_1-22 алкоксигруппу,

i) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-22 алкоксигруппу,

j) необязательно замещенную С_6-14 арилоксигруппу или

k) необязательно замещенную 5-14-членную гетероарилоксигруппу),

4) R^aS1R^aS2R^aS3SiO- (где R^aS1, R^aS2 и R^aS3 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой

а) С_1-6 алкильную группу или

b) С_6-14 арильную группу),

5) атом галогена или

6) R^aN1R^aN2N-R^aM- (где R^aM представляет собой

а) одинарную связь,

b) -СО-О-,

с) -SO₂-O-,

d) -CS-O- или

е) -СО-NR^aN3- (где R^aN3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С_1-6 алкильную группу), при условии, что каждая крайняя левая связь в b)-e) присоединена к атому азота; и

R^aN1 и R^aN2 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой

а) атом водорода,

b) необязательно замещенную С_1-22 алкильную группу,

с) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-22 алкильную группу,

d) необязательно замещенную алифатическую С_2-22 ацильную группу,

е) необязательно замещенную ароматическую С_7-15 ацильную группу,

f) необязательно замещенную С_6-14 арильную группу,

g) необязательно замещенную 5-14-членную гетероарильную группу,

h) необязательно замещенную С_7-22 аралкильную группу,

i) необязательно замещенную С_1-22 алкилсульфонильную группу,

j) необязательно замещенную С_6-14 арилсульфонильную группу,

k) необязательно замещенную 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, образованную R^aN1 и R^aN2 вместе с атомом азота, к которому присоединены R^aN1 и R^aN2, причем неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместители,

l) необязательно замещенную 5-14-членную гетероаралкильную группу,

m) необязательно замещенную С_3-14 циклоалкильную группу или

n) необязательно замещенную 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу)), его фармакологически приемлемая соль или их гидрат;

(3) соединение по пункту (1), представленное формулой (I-b):

(в формуле R^3b, R^6b, R^7b и R^21b являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой

1) гидроксильную группу или оксогруппу, образованную вместе с атомом углерода, к которому присоединен каждый из R^3b, R^6b, R^7b и R^21b, при условии, что R^6b ограничен до гидроксильной группы,

2) необязательно замещенную С_1-22 алкоксигруппу,

3) R^bCO-O- (где R^b представляет собой

а) атом водорода,

b) необязательно замещенную С_1-22 алкильную группу,

с) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-22 алкильную группу,

d) необязательно замещенную С_6-14 арильную группу,

е) необязательно замещенную 5-14-членную гетероарильную группу,

f) необязательно замещенную С_7-22 аралкильную группу,

g) необязательно замещенную 5-14-членную гетероаралкильную группу,

h) необязательно замещенную С_1-22 алкоксигруппу,

i) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-22 алкоксигруппу,

j) необязательно замещенную С_6-14 арилоксигруппу или

k) необязательно замещенную 5-14-членную гетероарилоксигруппу),

4) R^bS1R^bS2R^bS3SiO- (где R^bS1, R^bS2 и R^bS3 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой

а) С_1-6 алкильную группу или

b) С_6-14 арильную группу) или

5) R^bN1R^bN2N-R^bM- (где R^bM представляет собой

а) -СО-О- или

b) -CS-O-, при условии, что каждая крайняя левая связь в a) и b) присоединена к атому азота; и

R^bN1 и R^bN2 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой

а) атом водорода,

b) необязательно замещенную С_1-22 алкильную группу,

с) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-22 алкильную группу,

d) необязательно замещенную алифатическую С_2-22 ацильную группу,

е) необязательно замещенную ароматическую С_7-15 ацильную группу,

f) необязательно замещенную С_6-14 арильную группу,

g) необязательно замещенную 5-14-членную гетероарильную группу,

h) необязательно замещенную С_7-22 аралкильную группу,

i) необязательно замещенную С_1-22 алкилсульфонильную группу,

j) необязательно замещенную С_6-14 арилсульфонильную группу,

k) необязательно замещенную 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, образованную R^bN1 и R^bN2 вместе с атомом азота, к которому присоединены R^bN1 и R^bN2, причем неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместители,

l) необязательно замещенную 5-14-членную гетероаралкильную группу,

m) необязательно замещенную С_3-14 циклоалкильную группу или

n) необязательно замещенную 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу)), его фармакологически приемлемая соль или их гидрат;

(4) соединение по пункту (1), представленное формулой (I-c):

(в формуле R^3c, R^6c, R^7c и R^21c являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой

1) гидроксильную группу или оксогруппу, образованную вместе с атомом углерода, к которому присоединен каждый из R^3c, R^6c, R^7c и R^21c, при условии, что R^6c ограничен до гидроксильной группы,

2) необязательно замещенную С_1-22 алкоксигруппу,

3) R^cCO-O- (где R^c представляет собой

a) необязательно замещенную С_1-22 алкильную группу,

b) необязательно замещенную С_6-14 арильную группу,

c) необязательно замещенную С_7-22 аралкильную группу или

d) необязательно замещенную С_6-14 арилоксигруппу),

4) R^сS1R^сS2R^сS3SiO- (где R^сS1, R^сS2 и R^сS3 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой

а) С_1-6 алкильную группу или

b) С_6-14 арильную группу) или

5) R^сN1R^сN2N-R^cM- (где R^сМ представляет собой

а) -СО-О- или

b) -CS-O-, при условии, что каждая крайняя левая связь в a) и b) присоединена к атому азота; и

R^сN1 и R^сN2 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой

а) атом водорода,

b) необязательно замещенную С_1-22 алкильную группу,

с) необязательно замещенную 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, образованную R^сN1 и R^сN2 вместе с атомом азота, к которому присоединены R^сN1 и R^сN2, причем неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместители,

d) необязательно замещенную 5-14-членную гетероаралкильную группу,

e) необязательно замещенную С_3-14 циклоалкильную группу или

f) необязательно замещенную 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, причем неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместители)), его фармакологически приемлемая соль или их гидрат;

(5) соединение по пункту (1), представленное формулой (I-d):

(в формуле R^3d представляет собой

1) гидроксильную группу или оксогруппу, образованную вместе с атомом углерода, к которому присоединен R^3d,

2) необязательно замещенную С_1-22 алкоксигруппу,

3) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-22 алкоксигруппу,

4) необязательно замещенную С_7-22 аралкилоксигруппу,

5) R^dCO-O- (где R^d представляет собой

а) атом водорода,

b) необязательно замещенную С_1-22 алкильную группу,

с) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-22 алкильную группу,

d) необязательно замещенную С_6-14 арильную группу,

е) необязательно замещенную 5-14-членную гетероарильную группу,

f) необязательно замещенную С_7-22 аралкильную группу,

g) необязательно замещенную 5-14-членную гетероаралкильную группу,

h) необязательно замещенную С_1-22 алкоксигруппу,

i) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-22 алкоксигруппу,

j) необязательно замещенную С_6-14 арилоксигруппу или

k) необязательно замещенную 5-14-членную гетероарилоксигруппу) или

6) R^dN1R^dN2N-CO-О- (где R^dN1 и R^dN2 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой

а) атом водорода,

b) необязательно замещенную С_1-22 алкильную группу,

с) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-22 алкильную группу,

d) необязательно замещенную С_6-14 арильную группу,

е) необязательно замещенную 5-14-членную гетероарильную группу,

f) необязательно замещенную С_7-22 аралкильную группу,

g) необязательно замещенную 5-14-членную гетероаралкильную группу,

h) необязательно замещенную С_3-14 циклоалкильную группу,

i) необязательно замещенную 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу или

j) необязательно замещенную 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, образованную R^dN1 и R^dN2 вместе с атомом азота, к которому присоединены R^dN1 и R^dN2, причем неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместители),

и

R^6d, R^7d и R^21d являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой

1) гидроксильную группу или оксогруппу, образованную вместе с атомом углерода, к которому присоединен каждый из R^6d, R^7d и R^21d, при условии, что R^6d ограничен до гидроксильной группы,

2) необязательно замещенную С_1-22 алкоксигруппу,

3) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-22 алкоксигруппу,

4) необязательно замещенную С_7-22 аралкилоксигруппу,

5) R^dCO-O- (где R^d имеет такое же значение, как определенное выше),

6) R^dN1R^dN2N-CO-О- (где R^dN1 и R^dN2 имеют такие же значения, как определенные выше),

7) R^dN1R^dN2N-SO₂-О- (где R^dN1 и R^dN2 имеют такие же значения, как определенные выше),

8) R^dN1R^dN2N-CS-О- (где R^dN1 и R^dN2 имеют такие же значения, как определенные выше),

9) R^dN3-SO₂-О- (где R^dN3 представляет собой

a) необязательно замещенную С_1-22 алкильную группу,

b) необязательно замещенную С_1-22 алкоксигруппу,

с) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-22 алкоксигруппу,

d) необязательно замещенную С_6-14 арильную группу,

е) необязательно замещенную С_6-14 арилоксигруппу,

f) необязательно замещенную 5-14-членную гетероарилоксигруппу,

g) необязательно замещенную С_7-22 аралкилоксигруппу или

h) необязательно замещенную 5-14-членную гетероаралкилоксигруппу,

10) (R^dN5О)₂РО- (где R^dN5 представляет собой

а) необязательно замещенную С_1-22 алкильную группу,

b) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-22 алкильную группу,

с) необязательно замещенную С_6-14 арильную группу,

d) необязательно замещенную 5-14-членную гетероарильную группу,

е) необязательно замещенную С_7-22 аралкильную группу или

f) необязательно замещенную 5-14-членную гетероаралкильную группу),

11) (R^dN1R^dN2N)₂РО- (где R^dN1 и R^dN2 имеют такие же значения, как определенные выше) или

12) (R^dN1R^dN2N)(R^dN5О)РО- (где R^dN1, R^dN2 и R^dN5 имеют такие же значения, как определенные выше), при условии, что исключены соединение, в котором R^3d, R^6d, R^7d и R^21d все представляют собой гидроксильные группы, и соединение, в котором R^3d, R^6d и R^21d все представляют собой гидроксильные группы и R^7d представляет собой ацетоксигруппу), его фармакологически приемлемая соль или их гидрат;

(6) соединение по пункту (1), где R⁶ и/или R⁷ представляют(ет) собой R^N1R^N2N-R^M- (где R^M представляет собой

а) -СО-О- или

b) -CS-O-; и

R^N1 и R^N2 имеют такие же значения, как определенные выше, при условии, что каждая крайняя левая связь в a) и b) присоединена к атому азота), его фармакологически приемлемая соль или их гидрат;

(7) соединение по пункту (1), его фармакологически приемлемая соль или их гидрат, где R²¹ представляет собой оксогруппу, образованную вместе с атомом углерода, к которому присоединен R²¹;

(8) соединение по пункту (5), представленное формулой (I-е):

(в формуле R^3е и R^21е являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой

1) гидроксильную группу или оксогруппу, образованную вместе с атомом углерода, к которому присоединен каждый из R^3е и R^21е,

2) необязательно замещенную С_1-6 алкоксигруппу,

3) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-10 алкоксигруппу,

4) необязательно замещенную С_7-10 аралкилоксигруппу,

5) необязательно замещенную алифатическую С_2-6 ацилоксигруппу или

6) R^eN1R^eN2N-CO-O- (где R^eN1 и R^eN2 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой

А) атом водорода или

В) необязательно замещенную С_1-6 алкильную группу); и

R^6е и R^7е являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой

1) гидроксильную группу или оксогруппу, образованную вместе с атомом углерода, к которому присоединен каждый из R^6е и R^7е, при условии, что R^6е ограничен до гидроксильной группы,

2) необязательно замещенную С_1-6 алкоксигруппу,

3) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-10 алкоксигруппу,

4) необязательно замещенную С_7-10 аралкилоксигруппу,

5) необязательно замещенную алифатическую С_2-6 ацилоксигруппу или

6) R^eC(=Y^е)-O- (где Y^е представляет собой атом кислорода или атом серы и R^e представляет собой

а) атом водорода,

b) необязательно замещенную С_1-6 алкильную группу,

с) необязательно замещенную С_7-10 аралкильную группу,

d) необязательно замещенную 5-14-членную гетероаралкильную группу,

е) группу формулы (III):

(в формуле

А) n представляет собой целое число от 0 до 4;

Х_е представляет собой

i) -CHR^eN4-,

ii) -NR^eN5-,

iii) -O-,

iv) -S-,

v) -SO- или

vi) -SO₂-;

R^еN1 представляет собой

i) атом водорода или

ii) С_1-6 алкильную группу;

R^еN2 представляет собой

i) атом водорода или

ii) С_1-6 алкильную группу;

R^еN3 и R^eN4 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой

i) атом водорода,

ii) необязательно замещенную С_1-6 алкильную группу,

iii) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-10 алкильную группу,

iv) необязательно замещенную С_6-14 арильную группу,

v) необязательно замещенную 5-14-членную гетероарильную группу,

vi) необязательно замещенную С_7-10 аралкильную группу,

vii) необязательно замещенную С_3-8 циклоалкильную группу,

viii) необязательно замещенную С_4-9 циклоалкилалкильную группу,

ix) необязательно замещенную 5-14-членную гетероаралкильную группу,

x) необязательно замещенную 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу,

xi) -NR^eN6R^eN7 (где R^eN6 и R^eN7 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С_1-6 алкильную группу) или

xii) необязательно замещенную 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, образованную R^eN3 и R^eN4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены R^eN3 и R^eN4, причем неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместители; и

R^еN5 представляет собой

i) атом водорода,

ii) необязательно замещенную С_1-6 алкильную группу,

iii) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-10 алкильную группу,

iv) необязательно замещенную С_6-14 арильную группу,

v) необязательно замещенную 5-14-членную гетероарильную группу,

vi) необязательно замещенную С_7-10 аралкильную группу,

vii) необязательно замещенную С_3-8 циклоалкильную группу,

viii) необязательно замещенную С_4-9 циклоалкилалкильную группу,

ix) необязательно замещенную 5-14-членную гетероаралкильную группу,

x) необязательно замещенную 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу или

xi) необязательно замещенную 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, образованную R^eN3 и R^eN4 вместе с атомом азота, к которому присоединены R^eN3 и R^eN4, причем неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместители,

В) Х_е, n, R^eN3, R^eN4 и R^eN5 представляют каждый группу, определенную выше, и R^eN1 и R^eN2 вместе образуют необязательно замещенную 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу,

С) Х_е, n, R^eN2, R^eN4 и R^eN5 представляют каждый группу, определенную выше, а R^eN1 и R^eN3 вместе образуют необязательно замещенную 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, или

D) Х_е, n, R^eN1, R^eN4 и R^eN5 представляют каждый группу, определенную выше, и R^eN2 и R^eN3 вместе образуют необязательно замещенную 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу) или

f) группу формулы (IV):

(в формуле R^еN8 и R^eN9 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой

i) атом водорода,

ii) необязательно замещенную С_1-6 алкильную группу,

iii) необязательно замещенную С_6-14 арильную группу,

iv) необязательно замещенную 5-14-членную гетероарильную группу,

v) необязательно замещенную С_7-10 аралкильную группу или

vi) необязательно замещенную 5-14-членную гетероаралкильную группу))), его фармакологически приемлемая соль или их гидрат;

(9) соединение по пункту (5), где R^6d и/или R^7d представляют(ет) собой R^d1C(=Y^d1)-O- (где Y^d1 представляет собой атом кислорода или атом серы и R^d1 представляет собой

1) атом водорода,

2) необязательно замещенную С_1-6 алкильную группу,

3) необязательно замещенную С_7-10 аралкильную группу или

4) необязательно замещенную 5-14-членную гетероаралкильную группу), его фармакологически приемлемая соль или их гидрат;

(10) соединение по пункту (5), где R^6d и/или R^7d представляют(ет) собой R^d2C(=Y^d2)-O- (где Y^d2 представляет собой атом кислорода или атом серы и R^d2 представляет собой группу формулы (III'):

(в формуле n представляет собой целое число от 0 до 4, Х₁ представляет собой

1) -CHR^dN7-,

2) -NR^dN8-,

3) -O-,

4) -S-,

5) -SO- или

6) -SO₂-;

R^dN4 и R^dN5 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой

1) атом водорода или

2) С_1-6 алкильную группу;

R^dN6 и R^dN7 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой

1) атом водорода,

2) необязательно замещенную С_1-6 алкильную группу,

3) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-10 алкильную группу,

4) необязательно замещенную С_6-14 арильную группу,

5) необязательно замещенную 5-14-членную гетероарильную группу,

6) необязательно замещенную С_7-10 аралкильную группу,

7) необязательно замещенную С_3-8 циклоалкильную группу,

8) необязательно замещенную С_4-9 циклоалкилалкильную группу,

9) необязательно замещенную 5-14-членную гетероаралкильную группу,

10) необязательно замещенную 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу,

11) -NR^dN9R^dN10 (где R^dN9 и R^dN10 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С_1-6 алкильную группу) или

12) необязательно замещенную 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, образованную вместе R^dN6 и R^dN7, причем неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместители; и

R^dN8 представляет собой

1) атом водорода,

2) необязательно замещенную С_1-6 алкильную группу,

3) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-10 алкильную группу,

4) необязательно замещенную С_6-14 арильную группу,

5) необязательно замещенную 5-14-членную гетероарильную группу,

6) необязательно замещенную С_7-10 аралкильную группу,

7) необязательно замещенную С_3-8 циклоалкильную группу,

8) необязательно замещенную С_4-9 циклоалкилалкильную группу,

9) необязательно замещенную 5-14-членную гетероаралкильную группу,

10) необязательно замещенную 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу,

11) необязательно замещенную 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, образованную R^dN4, R^dN5 или R^dN6 вместе с атомом азота, к которому присоединен каждый из R^dN4, R^dN5 и R^dN6, причем неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместители, или

12) необязательно замещенную 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, образованную двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из R^dN4, R^dN5 и R^dN6, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, причем неароматическая гетероциклическая группа может иметь заместители)), его фармакологически приемлемая соль или их гидрат;

(11) соединение по пункту (10), его фармакологически приемлемая соль или их гидрат, где Х₁ представляет собой -NR^dN8- (где NR^dN8 имеет такие же значения, как определенные выше);

(12) соединение по пункту (5), представленное формулой (I-f):

(в формуле R^7f представляет собой R^fC(=Y^f)-O- (где Y^f представляет собой атом кислорода или атом серы и R^f представляет собой группу формулы (V):

(где n представляет собой целое число от 0 до 4,

R^fN1 представляет собой

1) атом водорода,

2) метильную группу или

3) этильную группу и

R^fN2 представляет собой

1) атом водорода,

2) метиламиногруппу,

3) диметиламиногруппу,

4) этиламиногруппу,

5) диэтиламиногруппу,

6) этилметиламиногруппу,

7) пиридинильную группу,

8) пирролидин-1-ильную группу,

9) пиперидин-1-ильную группу,

10) морфолин-4-ильную группу или

11) 4-метилпиперазин-1-ильную группу))), его фармакологически приемлемая соль или их гидрат;

(13) соединение по пункту (5), где R^6d и/или R^7d представляют(ет) собой R^d3CO-O- (где R^d3 представляет собой группу формулы (VI):

(где n₁ и n₂ являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой целое число от 0 до 4,

Х₂ представляет собой

1) -CHR^dN13-,

2) -NR^dN14-,

3) -O-,

4) -S-,

5) -SO- или

6) -SO₂-;

R^dN11 представляет собой

1) атом водорода или

2) необязательно замещенную С_1-6 алкильную группу;

R^dN12 представляет собой

1) атом водорода,

2) необязательно замещенную С_1-6 алкильную группу,

3) необязательно замещенную С_6-14 арильную группу или

4) необязательно замещенную С_7-10 аралкильную группу;

R^dN13 представляет собой

1) атом водорода,

2) необязательно замещенную С_1-6 алкильную группу,

3) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-10 алкильную группу,

4) необязательно замещенную С_6-14 арильную группу,

5) необязательно замещенную 5-14-членную гетероарильную группу,

6) необязательно замещенную С_7-10 аралкильную группу,

7) необязательно замещенную С_3-8 циклоалкильную группу,

8) необязательно замещенную С_4-9 циклоалкилалкильную группу,

9) необязательно замещенную 5-14-членную гетероаралкильную группу,

10) -NR^dN15R^dN16 (где R^dN15 и R^dN16 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый из них представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С_1-6 алкильную группу) или

11) необязательно замещенную 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу; и

R^dN14 представляет собой

1) атом водорода,

2) необязательно замещенную С_1-6 алкильную группу,

3) необязательно замещенную ненасыщенную С_2-10 алкильную группу,

4) необязательно замещенную С_6-14 арильную группу,

5) необязательно замещенную 5-14-членную гетероарильную группу,

6) необязательно замещенную С_7-10 аралкильную группу,

7) необязательно замещенную С_3-8 циклоалкильную группу,

8) необязательно замещенную С_4-9 циклоалкилалкильную группу,

9) необязательно замещенную 5-14-членную гетероаралкильную группу или

10) необязательно замещенную 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу)), его фармакологически приемлемая соль или их гидрат;

(14) соединение по пункту (5), представленное формулой (I-g):

(в формуле R^7g представляет собой R^gCO-O- (где R^g представляет собой группу формулы (VII):

(где n₃ равно 1 или 2,

R^dN17 представляет собой

1) атом водорода,

2) метильную группу или

3) этильную группу и

R^dN18 представляет собой

1) атом водорода,

2) метильную группу или

3) этильную группу))), его фармакологически приемлемая соль или их гидрат;

(15) соединение по пункту (5), где R^6d и/или R^7d представляют(ет) собой R^d4CO-O- (где R^d4 представляет собой группу формулы (VIII):